Farmacología del Sistema Respiratorio (FARM121) 2024 PDF

Facultad de Medicina Escuela de Química y Farmacia Unidad de Farmacología FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO Farmacología General (FARM121) 2024  Sistema Respiratorio: Funciones Cumple funciones esenciales para la vida: Interc...

Facultad de Medicina Escuela de Química y Farmacia Unidad de Farmacología FARMACOTERAPIA DEL SISTEMA RESPIRATORIO Farmacología General (FARM121) 2024  Sistema Respiratorio: Funciones Cumple funciones esenciales para la vida: Intercambio gaseoso. Regulación del pH corporal. Vocalización. Barrera protectora (contra patógenos e irritantes inhalados).  Regulación de las vías respiratorias El estado de dilatación de la vía respiratoria es regulado por el Sistema Nervioso Autónomo (SNA) Parasimpático: Simpático: Ganglios Adrenalina Pared de bronquios Noradrenalina y bronquiolos La estimulación La estimulación parasimpática produce simpática produce broncoconstricción y Acetilcolina (ACH) Noradrenalina (NA) broncodilatación y aumento en la secreción disminución en la Contracción muscular Relajación Muscular bronquial ↑ Secreción glandular Vasoconstricción secreción bronquial M. liso respiratorio ↓ Secreción glandular M. liso vascular Glándulas bronquiales Regulación de las vías respiratorias  Ventajas de la administración de fármacos por vía inhalatoria Modalidad terapéutica óptima Aerocámaras  Fármaco actúa directamente en el lugar deseado. Aumentan la eficiencia.  Efecto terapéutico inmediato. Recomendados especialmente en  Menor cantidad de medicamento en comparación a pediatría y geriatría, pero se deben otras vías. utilizar en todos los pacientes con  Menor incidencia efectos secundarios. dispositivos MDI.  Asma Bronquial La mayoría de las definiciones hasta ahora propuestas incluyen tres aspectos considerados como los más característicos de la enfermedad: Enfermedad inflamatoria de las vías aéreas a la que se asocia intensa hiperreactividad bronquial frente a estímulos diversos. Actuando conjuntamente, ambos fenómenos ocasionan la obstrucción bronquial, cuya intensidad varía de manera espontánea o por la acción terapéutica. Factores genéticos y ambientales Obstrucción bronquial reversible Hiperreactividad Inflamación Asma Bronquial: Fisiopatología FASE TEMPRANA Exposición al alérgeno o estímulo gatilla degranulación de mastocitos Resultado: Broncoespasmo (inmediato), reclutamiento de células inflamatorias FASE TARDÍA Infiltración de células inflamatorias Resultado: Inflamación Hiperreactividad bronquial Broncoespasmo  Asma Bronquial: Tratamientos El manejo adecuado del asma bronquial requiere: El uso de fármacos que ayuden a aliviar el estado de broncoconstricción predominante (broncodilatadores). El uso de fármacos que ayuden a controlar la respuesta inflamatoria subyacente (antiinflamatorios).  Fármacos broncodilatadores Producen relajación inmediata de la musculatura lisa bronquial: alivio inmediato de los síntomas. Previenen el desarrollo de la broncoconstricción: broncoprotección.  Agonistas β2-adrenérgicos Broncodilatadores más eficaces y más usados en el manejo de enfermedades respiratorias obstructivas: Asma y EPOC. Mecanismo de acción: agonistas de receptores beta-2 adrenérgicos (receptores acoplados a proteína G estimulatoria – Gs). Administrados por vía inhalatoria. Clasificación: según su duración de acción: Acción corta (SABA), acción larga (LABA) y acción ultra larga (ULABA)  Agonistas β2 de acción corta (SABA) Short-acting beta-2 agonist (SABA) Inicio de acción rápido, corta duración Útiles para prevenir broncoconstricción ante exposición a desencadenantes (frío, ejercicio, polvo, etc) Utilización a demanda (según necesidad o S.O.S) Salbutamol, fenoterol Utilización de SABA en monoterapia ha sido cuestionada debido a aspectos de seguridad (puede ocultar cuadro inflamatorio subyacente)  Agonistas β2 de acción larga (LABA) LABA: long-acting β2 agonists/ ULABA: ultralong-acting β2 agonists Inicio de acción más lento, pero larga duración (> 12 horas). Uso a intervalos regulares. Avance en el manejo de asma y EPOC. Formoterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol En el manejo del asma bronquial, el uso de agonistas β2 siempre debe ir acompañado de corticoides inhalatorios (ICS) para prevenir la tolerancia.  Agonistas β2-adrenérgicos: RAMs RAMs asociadas a su efecto adrenérgico; dependen de la vía de administración y de la dosis usada: Temblor fino de extremidades. Taquicardia* y palpitaciones. Intranquilidad y nerviosismo. Hipokalemia. Desarrollo de tolerancia. * Asociada a 3 factores: (A) Como respuesta a vasodilatación causada por estimulación β2, (B) por acción sobre receptores β2 auriculares y (C) por efecto sobre receptores β1 cardíacos. INTERACCIONES: Beta-bloqueadores pueden afectar la eficacia de los agonistas beta-2 adrenérgicos. Precaución con fármacos simpaticomiméticos. Precaución en pacientes diabéticos.  Antagonistas Muscarínicos (anticolinérgicos)  Efecto broncodilatador se debe a bloqueo competitivo de receptores muscarínicos en células de la musculatura lisa bronquial.  Antagonistas M3 muscarínicos  antagonizan la broncoconstricción de origen vagal.  Uso por vía inhalatoria: alta eficacia con pocas RAMs.  Indicaciones: EPOC (fármacos de 1ra línea) y asma (en casos de ineficacia o intolerancia a agonistas β2; también asociados a LABAs).  Se clasifican según su duración de acción: corta (SAMA) o larga (LAMA). RAMs (escasas): Locales: Sequedad bucal – sabor amargo. Sistémicas: retención urinaria, visión borrosa, taquicardia, dolor de cabeza. Antagonistas Muscarínicos (anticolinérgicos) SAMA (short-acting muscarinic antagonist): Bromuro de Ipratropio Bloqueo no selectivo de receptores muscarínicos. t1/2 eliminación: 3,5 h; tmax: 1-2 h. Duración total efecto: 6 horas. Menos eficaz como broncodilatador que β2-adrenérgicos, pero útil como coadyuvante/alternativa. LAMA (long-acting muscarinic antagonist): Tiotropio Selectividad por receptores M1 y M3 y lenta disociación de éstos. Mayor duración del efecto: 24 hrs. Mejora VEF1, disminuye disnea y reduce uso de medicamentos de rescate, Nuevas alternativas de acción ultra-larga: glicopirronio, umeclidinio, aclidinio.  Derivados de Xantinas: Teofilina  Las xantinas son alcaloides naturales, presentes en plantas y alimentos como el té, el café o el cacao: teofilina, teobromina, cafeína.  Mecanismo de acción Complejo: inhiben la degradación de AMPc (por bloqueo de la enzima PDE). También son antagonistas de receptores de adenosina.  Uso por vía oral: puede plantear una ventaja si hay poca adherencia o dificultad en el uso de la vía inhalatoria.  Indicaciones: Asma bronquial (uso muy restringido). En la actualidad su uso se encuentra muy limitado debido a múltiples interacciones farmacológicas, rango terapéutico estrecho y perfil de toxicidad desfavorable.  Fármacos moduladores de la respuesta inflamatoria Juegan un papel esencial disminuyendo la hiperreactividad bronquial, el remodelado de la vía respiratoria y la respuesta inflamatoria. Los más utilizados son los corticoides inhalatorios (ICS). Como tratamiento complementario se encuentran los fármacos antileucotrienos. Corticoides inhalatorios (ICS) presentan una amplia gama de efectos antiinflamatorios, con mínimas RAMs sistémicas Corticoesteroides inhalatorios: Mecanismo de acción Disminuyen:  Síntesis de citoquinas.  Síntesis de receptores de citoquinas.  Síntesis de Óxido Nítrico Sintasa y de enzimas involucradas en la formación de mediadores lipídicos. Aumentan:  Sensibilidad y niveles de receptores β2  por lo tanto mejoran la acción de beta-agonistas.  Síntesis de proteínas antiinflamatorias.  Corticoesteroides inhalatorios: Generalidades y RAMs Inicio de acción lento. Efecto máximo aparece tras algunas semanas de tratamiento → Importante educar al paciente sobre la importancia de ICS en la terapia (paciente piensa que “no sirve” pues no nota mejoría inmediata). Paso limitado a la circulación sistémica (escasas RAMs). Beclometasona Budesonida Fluticasona Mometasona Triamcinolona Antileucotrienos Leucotrienos Mediadores inflamatorios importantes en la patogénesis del asma. Liberados desde diferentes células, incluyendo: eosinófilos, neutrófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos y mastocitos. Participan en:  Broncoconstricción  Hiperreactividad bronquial  Infiltración inflamatoria  Hipersecreción bronquial Antileucotrienos Fármacos antileucotrienos: Antagonistas de receptores de leucotrienos: Montelukast uso vía oral).  Antileucotrienos Eficaz como tratamiento profiláctico (prevención exacerbaciones). Efecto aditivo a ICS en pacientes con respuesta parcial. Otros usos: asma inducida por aspirina, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica. RAMS (escasas) Más frecuentes: Alteraciones GI, cefaleas, mareos, nerviosismo, insomnio, pesadillas, agresividad (niños) Menos frecuentes: Reacciones de hipersensibilidad, artralgias, mialgias, infecciones respiratorias, disfunción hepática; ej: alteraciones coagulación. En casos aislados se encontró eosinofilia y vasculitis sistémica (Síndrome de Churg-Strauss).  Terapia escalonada del asma Actualmente la guía GINA recomienda el uso de ICS + LABA como terapia controladora y aliviadora, variando las dosis de ICS según la gravedad de la patología. FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS  ¿Qué es la histamina? Amina biógena, mediador indispensable en la respuesta inflamatoria, alérgica y en la secreción de ácido gástrico. Almacenada en mastocitos de tejido conjuntivo y células basófilas de la sangre. Liberada como parte de procesos fisiológicos (ej: secreción de jugo gástrico). Liberación en procesos patológicos: → reacciones inflamatorias → reacciones de hipersensibilidad inmediata → agentes físicos y químicos  Histamina: Roles fisiológicos Mediador de la inflamación. Se encuentra en concentraciones elevadas en tejidos expuestos al medio externo: pulmones, piel, aparato digestivo. En el sistema periférico (mastocitos, basófilos) constituye un sistema que responde a múltiples estímulos endógenos y exógenos. Regulación de la secreción ácida gástrica (células ECL). NT en el sistema nervioso (neuronas histaminérgicas), regula ciclo sueño vigilia, la memoria y aprendizaje  Histamina y reacciones de hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad ocurren cuando existe una respuesta inmunitaria exacerbada ante un estímulo que no es dañino (por ejemplo: el polen, los ácaros o el pelo de animales). La histamina participa en las reacciones de hipersensibilidad tipo I.  Reacciones de hipersensibilidad tipo I EXPOSICIÓN INICIAL: Cuando ocurre la primera exposición al alérgeno, se genera una respuesta inmune alterada, mediada por linfocitos Th2. Esto lleva a la producción de anticuerpos tipo IgE (que reconocen específicamente al alérgeno). Las IgE se unen a fragmentos Fc ubicados en la membrana de los mastocitos, y funcionarán como receptores ante nuevas exposiciones al alérgeno. Este proceso se conoce como sensibilización  Reacciones de hipersensibilidad tipo I EXPOSICIONES SUBSECUENTES: Cada vez que la persona esté expuesta al alérgeno, este se unirá a la IgE unida en los mastocitos. Esto gatillará la degranulación de los mastocitos. La degranulación de los mastocitos consiste en la liberación inmediata de los gránulos contenidos en su interior, los cuales son ricos en moléculas inflamatorias, incluida la histamina.  Acciones de la histamina Aparato cardiovascular: Vasodilatación: Efecto vascular más importante Aumento permeabilidad vascular Salida de proteínas plasmáticas desde vasos y mayor flujo de linfa  EDEMA Terminaciones nerviosas sensitivas Estimulación intensa de terminaciones sensoriales – Picazón – Dolor  Receptores de histamina Las acciones de histamina se deben a su unión a receptores específicos. La respuesta inflamatoria se debe a la activación de receptores H1 de histamina (Gq). Todos los receptores de histamina pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. Receptor H-1 (Gq) Receptor H-2 (Gs) Receptor H-3 (Gi) Receptor H4 (Gi) Función de ↑ Prurito, Dolor, Vasodilatación, Incrementa secreción Histamina en este Permeabilidad Vascular. acida (HCl) de las células Receptor Broncoconstricción (poco parietales. relevante en la clínica). Antagonistas de Clorfenamina, Loratadina, Famotidina, Ranitidina. No existen de Uso No existen de uso Clínico. Desloratadina, Cetirizina, Clínico. Uso Clínico. Levocetirizina hidroxizina.  Antihistamínicos H1 Mecanismo de acción: Bloquean el receptor H1 de histamina, agonistas inversos. Antihistamínicos H1 son utilizados en amplia variedad de condiciones clínicas. Distintas vías de administración. Solos o en combinación con otros fármacos (ej: antigripales). Ejercen otras acciones farmacológicas distintas a acción anti-H1, con evidente aplicación terapéutica.  Antihistamínicos H1: Clasificación Primera generación Segunda generación Producen sedación y Comparten un abanico de somnolencia: factor limitante acciones antihistamínicas, pero para su utilización continuada. tienen escasa acción depresora Efectos anticolinérgicos: central, por la menor capacidad sequedad bucal, retención de atravesar BHE y ausencia de urinaria. efectos anticolinérgicos. Tiempo de vida más prolongado. Antihistamínicos H1: Clasificación Clase 1ª Generación 2a Generación Etanolaminas Difenhidramina Dimenhidrinato Doxilamina Alquilaminas Clorfenamina Dexclorfenamina Piperazinas Hidroxizina Cetirizina Levocetirizina Piperidinas Ciproheptadina Bilastina Ketotifeno Ebastina Fexofenadina* Loratadina Desloratadina* Rupatadina Olopatadina Otros Azelastina * Metabolitos activos Epinastina  Antihistamínicos H1: Usos clínicos Procesos de carácter no alérgico Procesos alérgicos (1ra generación) Rinitis y conjuntivitis alérgicas. Cinetosis: dimenhidrinato Urticaria aguda y crónica. Vértigo: dimenhidrinato Dermatitis atópica y de contacto. Vómitos e hipnóticos: Doxilamina, Angioedema. difenhidramina, hidroxizina. Reacciones anafilácticas (menos Estimulantes del apetito: graves). Ciproheptadina Parte de formulaciones antigripales y antitusivas: Clorfenamina Prurito generalizado: Hidroxizina  Antihistamínicos H1: RAMs Parte importante de las RAMs asociadas a los antihistamínicos H1 se debe a su baja selectividad por receptores. Los anti-H1 de 1ra generación producen mayor cantidad de RAMs en el SNC, debido a su paso a través de la BHE.  Antihistamínicos H1: RAMs SNC: somnolencia, sedación, cansancio, debilidad, ataxia, hiporreflexia, conducta delirante (ancianos); insomnio, cefalea, nerviosismo, temblores y parestesias; síntoma de excitación (niños). Sistema digestivo: náuseas, molestias epigástricas, vómitos, estreñimiento o diarrea. Acción anticolinérgica: sequedad bucal, de nariz y garganta, retención urinaria, visión borrosa (precaución en ancianos). Sistema Cardiovascular: taquicardia, hipertensión o hipotensión (por bloqueo α- adrenérgico), alteración intervalo QT. En forma infrecuente: leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica. Aplicación tópica: reacciones de hipersensibilidad y fotosensibilidad dérmica.