Cholesterolstoffwechsel Teil 1_Struktur und Funktion von Cholesterol_24.pdf

Vorlesung Biochemie Wintersemester 2024/25 Cholesterin-Stoffwechsel: Biochemie und Pathobiochemie Prof. Dr. Wolfgang Schliebs Powerpoint-Kurs Biochemie Bochum, 2024 Urheberrechtlicher Hinweis: In dieser Powerpoint-Datei sind Abbildungen und Texte enthalten, die nur für die Zwecke des hochschulin...

Vorlesung Biochemie Wintersemester 2024/25 Cholesterin-Stoffwechsel: Biochemie und Pathobiochemie Prof. Dr. Wolfgang Schliebs Powerpoint-Kurs Biochemie Bochum, 2024 Urheberrechtlicher Hinweis: In dieser Powerpoint-Datei sind Abbildungen und Texte enthalten, die nur für die Zwecke des hochschulinternen Unterrichts freigegeben sind. Eine Weiterleitung dieser Datei an Stellen außerhalb der Ruhr-Universität Bochum ist deshalb nicht gestattet.  Cholesterin-Stoffwechsel: Biochemie und Pathobiochemie Teil 1: Struktur und Funktion von Cholesterol (inkl. Steroidhormone) Teil 2: Resorption und Biosynthese von Cholesterol Teil 3: Speicherung und Transportwege des Cholesterols (Lipoproteine) Teil 4: Pathobiochemie des Cholesterolstoffwechsels (Gallensäuren, Arteriosklerose) Teil 1: Struktur und Funktion von Cholesterol (inkl. Steroidhormone) Der Name Cholesterin leitet sich aus dem Griechischen ab: Chole = Galle und stereos=fest Seinen Namen verdankt das Molekül seiner Entdeckung im 18. Jahrhundert als Bestandteil von Gallensteinen. Dieses Lipid kommt ausschliesslich in tierischen Geweben vor. Kein einzelnes Molekül hat die medizinische Biochemie so gefesselt wie Cholesterin. Insgesamt wurden 13 Nobelpreise in Medizin und Chemie vergeben, die sich mit der Erforschung dieses Moleküls und dem damit verbundenen Stoffwechsel beschäftigten. Seine umstrittene Bedeutung in der Medizin erlangt das Lipid vor allem als Risikofaktor für die Arteriosklerose und den damit verbundenen Herz- Kreislauferkrankungen. Herzinfarkt und Schlaganfall zählen zu den häufigsten krankheitsbedingten Todesursachen in der westlichen Welt. Aus diesem Grund wird sich der letzte Teil dieser vierteiligen Vorlesung mit der Pathobiochemie des Cholesterinstoffwechsels auseinandersetzen. Was ist Cholesterin eigentlich im chemischen Sinne? Die einfachste Formel ist die Summe aller Atome, hier: C27 H45 OH Was sagt uns die Summenformel? Die Lipide, die wir bisher kennengelernt haben waren gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffketten mit einem Carboxylende, d.h. Säurefunktion. Die Summenformel einer gesättigten Fettsäure mit 27 C-Atomen ist: C26 H51 COOH Was unterscheidet das Lipid Cholesterin von einer gesättigten Fettsäure mit gleicher Anzahl von C-Atomen? Schon aus dem Vergleich der Summenformeln erahnen Sie die wesentlichen strukturelle Unterschiede: 1. Die ringförmige Anordnung der C-Atome (C-Atome sind cyclisch angeordnet, deshalb werden weniger H-Atome zur Sättigung gebraucht) 2. das Fehlen einer Carboxylgruppe 3. der Besitz einer Hydroxylgruppe Aufgrund der OH-Gruppe gehört Cholesterin zu den einwertigen Alkoholen, Deshalb benutzt man auch das Synonym Cholesterol (das Synonym Cholesterol finden Sie vorwiegend in der angelsächsischen Literatur und wird von uns bevorzugt in der Vorlesung verwendet) Die Struktur von Cholesterol 19 Die Struktur von Cholesterol und Steroidhormonen Mineralo- und Glucocorticoide, Androgene Gestagene Östrogene 19 Gallensäuren Die zentrale Komponente von Cholesterol, aber auch von allen Steroiden, inkl. der Steroidhormone und der Gallensäuren, ist das Sterangerüst: Das Sterangerüst besteht aus Kohlenwasserstoffen, die drei 6er-Ringe (A, B und C) und einen 5er-Ring (D) bilden. Das vollständige Cholesterol enthält als Substituenten am Sterangerüst: 2 zusätzliche Methylgruppen (C18 und C19) 1 aliphatische verzweigte Seitenkette (C20 – C27) eine Hydroxylgruppe am C-Atom 3 18 19 Häufig vergessen, aber sehr wichtig für die strukturellen Eigenschaften ist noch die Doppelbindung zwischen C5 und C6 Sie finden in den Lehrbüchern verschiedene Darstellungen der Struktur. Dies liegt vor allem an der Flexibilität der Seitenkette. Das Sterangerüst ist starr, kann aber unterschiedliche Konfigurationen annehmen, z.B. können die Ringe A und B cis- oder trans- verknüpft sein (d.h. die H-Atome an den Stereozentren C5 und C10 liegen auf der gleichen oder gegenüberliegenden Seiten) trans cis Niemand wird von Ihnen in einer mündlichen Prüfung abverlangen, dass Sie die komplexe Struktur des Cholesterols aufzeichnen können, aber relevant für Sie ist, dass Sie die Struktur von Cholesterin und von seinen wichtigen Derivaten, den Steroidhormonen und den Gallensäuren unterscheiden können. Damit kommen wir zu den vielfältigen Funktionen von Cholesterol in unserem Körper:  Wozu brauchen wir Cholesterol ? Cholesterol ist 1) ein wichtiger Baustein von biologischen Membranen 2) ein Vorläufermolekül von Gallensäuren, die bei der Lipidresorption im Duodenum eine wichtige Rolle spielen (siehe Vorlesung von Prof. Erdmann) 3) Synthesevorstufe aller Steroidhormone (Glucocorticoide, Mineralocorticoide, Gestagene, Androgene und Östrogene) 4) aus Cholesterol kann Cholecalciferol (Vitamin D) entstehen Cholesterol als Baustein biologischer Membranen: Cholesterol ist ein amphipathisches (syn. amphiphiles) Molekül: Die Hydroxylgruppe ist hydrophil, während Steran und Seitenkette hydrophob sind. Cholesterol ist ein wichtiger Bestandteil biologischer Membranen (bis zu 40 % der Membranlipide in Erythrozyten). Das Lipid orientiert sich mit der kleinen hydrophilen Hydroxylgruppe nach aussen (zwischen Kopfgruppen der Phospholipide) und mit dem grossen hydrophoben Kohlenwasserstoffanteil in die hydrophobe Schicht des Bilayers in hydrohoben Wechselwirkungen mit den Acylresten der Phospholipide. Hydrophil Phospholipid Hydrophob Acylreste Phosphat Hydrophil Cholesterin als Baustein biologischer Membranen: Cholesterol hat eine wichtige regulatorische Funktion für die ungehinderte laterale Diffusion von Membranbestandteilen („Fluidität“). Lateraldiffusion Der Cholesterolgehalt beinflusst nicht nur die Struktur und Elastizität von Membranen, sondern auch deren biologische Funktionen in Zellkommunikation und Stoffaufnahme. Anmerkung: Der Grad der zweidimensionalen Fluidität wird ausser durch Cholesterol und Anzahl der Doppelbindungen in Acylresten der Phospholipide auch durch Temperatur und Länge von Fettsäureresten beeinflusst. Cholesterol und seine Derivate Steroidhormone gehen aus Cholesterol hervor und werden vor allem in der Nebennierenrinde (NNR), den Hoden sowie den Ovarien synthetisiert. Gallensäuren entstehen in der Leber und Vit D in den Hautschichten (UV- abhängig). Mineralo- und Glucocorticoide, Androgene Gestagene Östrogene 19 Gallensäuren Ein wesentliches Unterscheidungs-Strukturmerkmal der Cholesterol-Derivate ist die Anzahl der C-Atome. Gallensäuren besitzen 24 C-Atome. Die NNR-Hormone der Gruppe der Mineralocorticoide (z.B. Aldosteron) und Glucocorticoide (z.B. Cortisol) 21 C-Atome. Das gilt auch für Gestagene. Androgenen fehlt die Seitenkette, d.h. sie besitzen 19 C-Atome und Östrogenen fehlt zusätzlich die C19- Methylgruppe. Die Biosynthese der Steroidhormone: Beginnt immer mit einer Verkürzung der aliphatischen Seitenkette des Cholesterols (C27 > C21). Verantwortlich ist das Enzym 20, 22-Desmolase, das an der Inneren Mitochondrienmembran lokalisiert ist. Es entsteht Pregnenolon, als gemeinsames Ausgangsprodukt für die Synthese aller Steroidhormone: Pregnenolon Ausgehend von dieser Verbindung, die in der NNR in der Zona glomerulosa gebildet wird, entstehen durch Enzyme, hauptsächlich Hydroxylasen (Einführung von OH-Gruppen), Isomerasen und Dehydrogenasen die ganze funktionelle Vielfalt der Steroidhormone. Die spezifischen Enzyme sind in der NNR in verschiedenen Zonen lokalisiert (Zona glomerulosa, Z.fasciculata und Z.reticularis).  Syntheseorte in der NNR: Zona glomerulosa Progesteron (Gestagen) und Aldosteron (Mineralcorticoid) Zona fasciculata Cortisol (Glucocorticoid) Zona reticularis Testosteron (Androgen) Modifizierte Abbildung aus Rassow et al., Biochemie, 4. Aufl, Duale Reihe, Thieme  Der „kleine“ biochemische Unterschied von Mann und Frau: Testosteron kann durch das Enzym Aromatase in Östradiol umgewandelt werden: Abbildung verändert aus Carmen Avendaño, J. Carlos Menéndez, in Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs (Second Edition), 2015 Die Steroid-Aromatase katalysiert die Entfernung der C19 Methylgruppe, die zur Entstehung der konjugierten Doppelbindungen im A Ring führt. Das aromatische Ringsystem ist das charakteristische Erkennungsmerkmal der Östrogene. Die komplexe Reaktionsabfolge des P450 Enzyms am endoplasmatischem Retikulum beinhaltet Hydroxylierungen (O2 abhängig), Dehydrierungen und eine Deformylierung.  Adrenogenitales Syndrom (AGS) Eine andere medizinisch-bedeutsame Konsequenz aus der Abhängigkeit gemeinsamer Vorstufen bei der Synthese von Cortico- und Sexualsteroiden in der NNR ergibt sich bei einem genetischem Defekt eines einzelnen Enzyms, der 21 alpha Hydroxylase (siehe das Übersichtsschema zuvor 3 ) Demnach führt ein Defekt der 21 alpha-Hydroxylase zu 1. verringerter Produktion von Cortisol bzw. Aldosteron 2. Überproduktion von Androgenen Aus 1. folgt eine Hypertrophierung aller Zonen des NNR, wodurch die Androgenproduktion noch einmal gesteigert wird. Aus 2. folgt Hirsutismus (Vermännlichung) und Störungen des Knochenwachstums Cholesterol und seine Derivate Neben den Steroidhormonen, sind Gallensäuren und Vit D weitere medizinisch-relevante Derivate des Cholesterols. Da Gallensäuren die Ausscheidungsform des Cholesterins darstellen, wird deren Struktur und Biosynthese gegen Ende dieses Vorlesungsabschnittes (Teil 4) besprochen. Auch Vit D wird an anderer Stelle in der „Vitamin-Vorlesung“ im 4.ten Semester detailliert behandelt. Trotzdem möchte ich Ihnen die Struktur und deren Verbindung zum Cholesterol hier kurz vorstellen. Eigentlich entsteht Cholecalciferol aus einem unmittelbaren Vorläufermetaboliten des fertigen Cholesterols. Das 7-Dehydrocholesterin kann in den äusseren Hautschichten durch Bestrahlung mit UV-Licht in Cholecalciferol umgewandelt werden. Bei der Photolyse wird der B-Ring gespalten. Die biologisch aktive Form 1,25-Dihydroxycholecalciferol entsteht durch Hydroxylierungen in der Leber und Niere. Biosynthese von VitD3 im menschlichen Körper Bedeutung der Synthese: Vit D ist das einzige Vitamin, das wir selbst produzieren können. Eine Hypovitaminose kann sich einstellen, wenn zu wenig Vit D mit der Nahrung zugeführt wird und gleichzeitig ein =Vitamin D3 Mangel an Sonnenlicht, z.B. im Winter oder bei Arbeiten in geschlossenen Räumen, eintritt. Das Krankheitsbild der Rachitis, das mit Störungen des Calcium-Phosphat Stoffwechsels und Knochenerkrankungen einhergeht, trat während der Industrialisierung in England besonders häufig auf und ist daher auch als „Englische Krankheit“ bekannt. Es wurde vermutet, dass die verbreitete Mangelernährung der damaligen Zeit durch die fortschreitende Industrialisierung (UV-Absorption durch Smog) getriggert wurde.