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CAPITULO 42 CANCER DE MAMA INTRODUCCION o bien la inhibición de genes supresores, son algunos de los ha llazgos que permitiero...

CAPITULO 42 CANCER DE MAMA INTRODUCCION o bien la inhibición de genes supresores, son algunos de los ha llazgos que permitieron comprender mejor los mecanismos de Es el cancer más común en la mujer en los Estados Unidos tumorogénesis. Tal fue el desarrollo del conocimiento molecular y constituye la segunda causa de muerte por cáncer femenino y genético del cáncer de mama, que permitió desarrollar estudios la principal causa de muerte por cáncer en mujeres entre 40 que determinan las características genéticas de cada cáncer, pu- y 59 años. diendo de esta manera calcular el riesgo de recurrencia así como En aproximadamente la mitad de los casos se pueden en- la respuesta frente a determinados tratamientos quimioterápicos. contrar factores de riesgo tales como la menarca temprana, la Estos adelantos en los campos de la ingenieria genética, se vieron menopausia tardía y el antecedente de enfermedades prolifera- reflejados también en el desarrollo de terapéuticas más dirigidas tivas de la mama. a blancos moleculares cada vez más específicos. Si uno analiza la repercusión de estos conocimientos en los distintos ámbitos de las ciencias médicas y de la ingenieria, se podría decir que existe una tendencia hacia el denominado “tailored treatment” es decir tratamientos cada vez más individualizados. Sin embargo, a me: 6n del cáncer de mama. Avances en campo emer- es como la biología molecular y la q ca han dida que se lograron avances en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama, también se dirigió la atención al desarrollo de mprender muchos de los intrincados mecanismos involu- crado: énesis cancer. Hoy sí estrategias de prevención, como la identificación de marcadores tidad nosológ el resultad de riesgo de desarrollo de cáncer de mama ciones moleculares, que derivan en última ins Los factores de riesgo con mayor peso son la predisposición lular descontrolado, per genética y el desarrollo de cambios proliferativos, documentados mediante biopsia, que pueden interactuar al momento de ejercer n estructural. su efecto como factores de riesgo. Estas anormalidades a nivel molecular y genético resultan de una variedad de factores externos, así como de condiciones heredita- INCIDENCIA rias. Sin duda la exposición a factores carcinogénicos ambientales © El ca mama es el tumor maligno más fre son un mecanismo obvio; también lo son la desregulación de me s mujeres de todo el mundo, a excepción de los cánceres de canismos fisiológicos. La expresión de receptores hormonales para piel no r omas. Considerando los dos sexos, es el segun- estrógeno y progesterona, la activación o inhibición de cascadas do en frecuencia despu áncer de pulmón. de señalización moleculares y la activación de protooncogenes  936 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA Más de la mitad de los casos se diagnostican en los países marcado. A pesar de una menor tasa de incidencia que en las desarrollados: 370 000 casos al año en Europa (27,4%) y 230 000 mujeres blancas, las mujeres negras tienen una mayor tasa de en Norteamérica (31,3%). La prevalencia más baja la tienen países mortalidad por cáncer de mama, atribuible a estadios más como Japón, Tailandia, Nigeria e India. Se estima que aproxi- avanzados al momento del diagnóstico. La disminución de la madamente 232 620 nuevos casos de cáncer de mama fueron mortalidad por cáncer de mama es mayor en pacientes me- diagnosticados en el año 2011 y alrededor de 40 000 pacientes nores de 50 años, asi como en mujeres con tumores positivos murieron de esa enfermedad o por complicaciones inherentes para receptores de estrógeno y progesterona. a ella. La probabilidad de una mujer de desarrollar cáncer de mama en toda su vida es de uno en seis para cáncer in situ y de uno en ocho para cáncer invasor. A principios de la década de los 80, el número de nuevos casos FACTORES DE RIESGO diagnosticados aumentaba un 3,7% por encima de la incidencia © Los avances tecnológicos en el campo de las ciencias biomé- basal. Como se mencionó anteriormente, este fenómeno se dicas han hecho comprender que el cáncer de mama, al igual atribuye principalmente a la utilización de la mamografía como que otras muchas neoplasias, no depende de un único factor herramienta de tamizaje (screening). Esto se ve reflejado también como desencadenante de su desarrollo, sino más bien de una en el aumento del número de carcinomas in situy estadios 1 y no suma de eventos que de manera casi simbiótica interactúan así en los casos de estadios más avanzados, donde claramente la para facilitar el crecimiento celular descontrolado. Muchos incidencia permaneció estable e incluso se redujo, dependiendo son los factores que se han identificado como de riesgo. del estadio. Si bien es cierto que hoy el cáncer de mama ocupa el primer lugar en la lista de cánceres ginecológicos más frecuentes, de acuerdo con el informe anual del National Cancer Institute (NCI) del año 2011, la incidencia del cáncer de mama se redujo Patología mamaria benigna desde 1999 a 2007 un 1,8% anualmente. Sin duda, un factor en la disminución de la incidencia de cán- Las lesiones proliferativas, especialmente aquellas que pre- cer de mama se produjo como consecuencia de los resultados sentan atipia citolégica (hiperplasia lobulillar atípica, hiperplasia obtenidos del Women's Health Initiative (WHI). De acuerdo con ductal atípica), son las entidades precursoras del cáncer de mama los datos comunicados por el WHI, el riesgo relativo de cáncer in situ e invasoras de mayor importancia. de mama aumentó con la terapia hormonal de reeemplazo, por lo cual como consecuencia de esto se redujo significativamente Edad su empleo en las pacientes posmenopáusicas. Los datos arrojados La edad constituye uno de los factores de riesgo más signifi- por el programa Surveillance Epidemiology and End Results cativos. La incidencia de cáncer de mama aumenta claramente (SEER) sugieren que la incidencia del cáncer de mama que ex- hasta los 45-50 años, a partir entonces la curva de aumento se presa receptores hormonales para estrógeno y progesterona se torna menos empinada y llega a una meseta (plateau) a los 75- incrementó en el período comprendido entre 1980 y 2008, mien- 80 años, donde se observa un leve descenso. Los cambios en la tras que disminuyó la incidencia de aquellos cánceres de mama curva de incidencia muy probablemente se asocian a los cambios que no los expresan. Esto en parte se debe a que el tratamiento hormonales que acontecen en ese período (menopausia). hormonal de reemplazo incrementa el riesgo preferentemente de aquellos tumores positivos para receptores hormonales para estrógeno y progesterona. Asimismo, otros datos obtenidos Sexo también por el SEER identificaron una proporción dos veces El cáncer de mama es 100 veces más frecuente en la mujer mayor de carcinoma lobulillar en el período comprendido entre que en el hombre. 1987 y 2007, frente a los carcinomas invasores de estirpe ductal. La mayor tasa de incidencia de cáncer de mama se observa en Estados Unidos de Norteamérica, Nueva Zelanda y en el Nivel socioeconómico norte de Europa. Sin embargo también se observó un aumento Se observó que mujeres provenientes de los estratos socioeco- progresivo en otras partes, como Asia y África. Estas diferencias nómicos más altos tienen mayor riesgo de cáncer de mama. en distribución poblacional tienen su origen en el impacto social Desde ya que este no constituye un factor de riesgo indepen- de la industrialización, como el cambio en el hábito dietario, la diente, sino que la influencia del nivel educacional, ocupacional y edad de inicio de la menarca y la menopausia y el cambio en los económico en los niveles más elevados repercute sobre el patrón patrones de reproducción, como el menor número de embarazos, reproductivo en lo que respecta al número de embarazos, edad así como la mayor incidencia de paridad tardía. de primera concepción, edad de la menarca y utilización del screening mamográfico. Claramente, la tasa de mortalidad por cáncer de mama ha ido disminuyendo desde 1975, hecho que es atribuible al incre- mento del screening mamográfico, así como a la implemen- Índice de masa corporal tación de terapéuticas adyuvantes más eficaces. Sin embar- Con respecto al índice de masa corporal (IMC) como factor de go, existen subgrupos en los que este descenso no fue tan riesgo sucede un fenómeno muy interesante, debido a que ejerce booksmedicos.org  CAPÍTULO42 | CANCER DE MAMA 937 influencias opuestas sobre la mujer premenopáusica y la posme- una edad temprana se asocia con un mayor riesgo de cáncer nopáusica. De acuerdo con observaciones realizadas en varios de mama, observándose que, por cada dos años de atraso en el estudios, un IMC mayor de 29 kg/m”, así como el aumento de inicio de la menarca, hubo un 10% en la reducción de cáncer peso en la mujer posmenopáusica se asocia con un mayor riesgo de mama. Incluso en un estudio realizado por Hamilton y de cáncer de mama. Esto se explicaría por los mayores niveles de cols. en gemelos monocigotas con enfermedad concordante, estrógeno circulantes, debido a la mayor conversión periférica. se observó que aquel con inicio de ciclos menstruales más En contraposición, varios estudios de cohorte prospectivos han tempranos, la probabilidad de ser diagnosticado un cáncer de evidenciado una relación inversamente proporcional entre la mama era cinco veces mayor. obesidad y el cáncer de mama en la mujer premenopáusica. Sin La menarca temprana, la menopausia tardía y las irregula- bien se desconocen los mecanismos biológicos subyacentes, una ridades en los ciclos menstruales impactan en la exposición a manera de explicarlo sería mediante la asociación fisiológica los estrógenos endógenos a lo largo de la vida reproductiva de entre un IMC alto y la irregularidad en los ciclos menstruales; la mujer. A tal punto, que una de las potenciales explicaciones la amenorrea observada por ejemplo enla poliquistosis ovárica, de la asociación inversa entre la obesidad y el cáncer de mama que a su vez refleja bajos niveles de estrógeno y progesterona, es el número de ciclos anovulatorios. Si bien existen estudios explicaría el menor riesgo de desarrollo de cáncer de mama. epidemiológicos que sugieren una relación entre la disminución del riesgo de cáncer de mama y la infertilidad, debido a estados de anovulación crónica, existen inconsistencias entre ellos. Factores dietarios A excepción del consumo de alcohol, que puede ser de- terminado con relativa exactitud mediante el implemento de Paridad cuestionarios y, por ende, es el factor dietario con mayor evi- Las mujeres nulíparas tienen un mayor riesgo comparadas con dencia, existen impedimentos metodológicos para determinar aquellas que ya tuvieron partos, con un riesgo relativo de 1,2 a fehacientemente la ingesta nutricional y su relación con el cáncer 1,7. Si la multiparidad confiere mayor protección es motivo de de mama. A pesar del interés en la ingesta de grasa como factor de discusión. La mayoría de los estudios concluyen que, a mayor riesgo, los resultados observados muestran inconsistencias y, número de embarazos llegados a término, el riesgo es menor. El para aquellos estudios que demostraron una asociación positiva, riesgo de una mujer nulípara es similar al de una mujer con un el efecto ha sido como mucho moderado. primer embarazo llevado a término a los 30 años. El efecto pro- tector del embarazo que llega a término se explica de la siguiente manera: la glándula mamaria recién completa su desarrollo Fitoestrógenos con la lactancia. Esta última fase de diferenciación celular, que Los fitoestrógenos son sustancias que provienen de ciertas se inicia durante el embarazo y continúa durante el puerperio, plantas, principalmente las isoflavonas (presentes en altas con- es la que tiene un efecto protector sobre la mama en lo que centraciones en la soja y otras legumbres) y cuya particularidad respecta al desarrollo de cáncer. Incluso un primer embarazo es su semejanza estructural química con el 17-beta-estradiol. Las a mayor edad significaría un mayor riesgo que en una mujer isoflavonas poseen una acción estrogénica débil en comparación nulípara, debido a que una estimulación proliferativa sobre una con el estradiol. El alto consumo de soja y derivados de ella y la célula que ya inició su diferenciación y se encuentra en una fase baja incidencia de cáncer de mama en los países asiáticos llevó más avanzada del desarrollo celular es más propensa a errores a la hipótesis de que el consumo de las isoflavonas produciría de transcripción y replicación genética, que pueden conducir una disminución del riesgo de cáncer de mama, mediante el a la activación de oncogenes o bien a la inactivación de genes despazamiento de estradiol, cumpliendo una función similar a supresores. Es importante mencionar que el verdadero efecto un antiestrógeno. Sin embargo, existe cierta preocupación con protector del embarazo se produce en aquella que llega a término, respecto a una asociación inversamente proporcional entre el ya que sería fácil extrapolar dicho efecto en la situación del aborto consumo de alimentos ricos en isoflavonas y el riesgo de cáncer (espontáneo o inducido), dado que también se produciría una de mama. Varios estudios in vitro así como in vivo demostraron interrupción en el proceso de maduración celular. En mar- que algunos fitoestrógenos tienen propiedades estrogénicas zo de 2003 el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados débiles. Sobre esa base, surge la hipótesis de que, en la paciente Unidos (NCI), evaluó la eventual relación entre los eventos menopáusica, el uso de fitoestrógenos incrementaría el riesgo de reproductivos tempranos y el cáncer de mama, concluyendo cáncer de mama en vez de disminuirlo. A modo de resumen se que el aborto inducido no se asocia con un incremento en el puede inferir que los datos científicos respecto de la asociación riesgo de cáncer de mama. de consumo de productos derivados de la soja y el riesgo de cáncer de mama no son concluyentes. Lactancia En múltiples estudios de cohorte se demostró que la lactancia Edad de inicio de la menarca y menopausia tiene un efecto protector, cuya magnitud depende tanto de la Los factores reproductivos que mayor impacto tienen sobre duración de esta como del efecto asociado a la paridad; puede ser el riesgo de cáncer de mama son: edad de la menarca, del primer mayor para aquellas pacientes premenopáusicas y aquellas con parto y de inicio de la menopausia. El inicio de la menarca a antecedentes de familiar de primer grado con cáncer de mama. booksmedicos.org  938 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA Los mecanismos postulados que explicarían el efecto protector bajos de radiación, como en el caso de estudios imagenológicos serían el retraso en la reanudación de los ciclos menstruales (mamografía, radiografía de tórax, tomografía computarizada). durante el período de lactancia, así como el incremento en los Se estima que para pacientes sin ninguna predisposición here- niveles de prolactina endógena, responsable de la disminución ditaria, el impacto de cáncer de mama asociado a radiaciones de la producción de estrógeno. ionizantes provenientes de estudios imagenológicos es muy baja y, según algunos autores, inexistente. Densidad mamaria Historia familiar La extensión de tejido mamario denso dentro de la propia glándula es muy variable. Y si bien es una característica pre- Sin duda la historia familiar representa un singular factor de dominantemente hereditaria, existen situaciones en las que la riesgo; sin embargo, el antecedente de cáncer de mama en un densidad de la mama puede verse modificada, como es el caso familiar de primer grado corresponde únicamente al 15-20% de la terapia hormonal de reemplazo; independientemente de de mujeres con diagnóstico de cáncer de mama. El riesgo de que la mama densa dificulta la detección de ciertas lesiones enla cáncer asociado al antecedente de un familiar de primero o mamografía, es un factor que se asocia con un mayor riesgo de segundo grado materno o paterno es modulado por la edad de cáncer. Son varios los estudios epidemiológicos que mostraron diagnóstico de cáncer de mama, tanto de la paciente como del un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de cuatro a cinco familiar. De acuerdo con los resultados obtenidos en un estudio veces en pacientes con mamas mamográficamente densas, com- realizado por el Collaborative Group on Hormonal Factors paradas con pacientes de similar rango etario, con mamografías in Breast Cancer en 50 000 mujeres con cáncer de mama y con densidad normal. 100 000 casos control, se observó que el riesgo de cáncer de Poco se sabe acerca del motivo de la asociación de mamas con mama para una mujer con un familiar de primer grado se mayor densidad mamográfica y mayor incidencia de cáncer en incrementaba 1,8 veces. Con dos familiares de primer grado, estas pacientes. Existen datos que sugieren que es un factor in- el riesgo aumentaba a 2,93. El riesgo era 2,9 veces mayor en dependiente de los efectos mediados por los niveles de estrógeno pacientes con familiares con cáncer de mama diagnosticado a endógeno. Asimismo, la densidad mamaria no se correlaciona una edad menor de 30 años y únicamente 1,5 veces si el familiar con niveles elevados de hormonas sexuales en sangre. Es por de primer grado era mayor de 60 años. eso que se hipotetiza que otros factores de crecimiento, como el factor insulínico tipo 1, son los que deben estar implicados en la asociación de densidad mamaria y cáncer, pero la evidencia Mutaciones genéticas como factor de riesgo al respecto aún no es concluyente. de cáncer de mama Los arriba mencionados factores de riesgo son, sin duda, Factores hormonales exógenos determinantes en mayor o menor medida para el desarrollo de cáncer de mama, que cuentan muchos de ellos, con evidencia La relación causal entre la terapia hormonal exógena y el científica suficiente para ser considerados como tales. Sin embar- cáncer de mama se sustenta en varios estudios. La utilización go, es importante remarcar que la mayoría constituyen factores de este tipo de terapéutica por un período prolongado se asocia que, como en otros cánceres, pueden ser modificados mediante con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Asimismo, cambios en las conductas higiénico-dietarias o con la exposición la terapia hormonal exógena combinada con estrógeno y pro- de estrógenos exógenos. Asimismo, muchos de los hasta ahora gesterona, por un período menor de tres años en pacientes que descritos no constituyen factores independientes: el verdadero previamente fueron tratadas con estrógeno solamente, no mos- riesgo de desarrollar cáncer se ve realmente aumentado cuando tró un aparente incremento del riesgo de cáncer de mama, pero actúan entre sí. sí una evaluación mamográfica más dificultosa. Existe evidencia Se sabe que el cáncer de mama es una enfermadad extremada- que sugiere que un inicio temprano de la terapia hormonal de mente heterogénea, causada por la suma de interacciones entre reemplazo presenta un mayor riesgo de cáncer de mama que factores del medioambiente y factores hereditarios. Su acción si se inicia cinco años después de comenzada la menopausia. a lo largo de la vida es la que en última instancia conduce a la acumulación de cambios genéticos y epigenéticos. Si bien existe evidencia epidemiológica suficiente que sustenta la existencia de Exposición a radiación ionizante factores como la edad, la obesidad, la exposición a estrógenos y La exposición a la radiación ionizante a nivel torácico en edad la densidad mamográfica, el antecedente de cáncer en la familia temprana, así como a la radioterapia en el linfoma de Hodgkin, continúa siendo el factor de riesgo con mayor peso. Las formas las víctimas de accidentes en plantas nucleares o sobrevivientes familiares comprenden aproximadamente el 20% de la totalidad de bombas atómicas se asocian con un incremento del riesgo de de los cánceres de mama y se caracterizan por poseer una pato- cáncer de mama. Si bien la edad de mayor riesgo corresponde génesis muy distinta de los así llamados esporádicos y en donde a la etapa prepuberal (10-14 años), este también es importante la susceptibilidad genética desempeña un papel determinante. en pacientes de hasta 45 años. En mujeres mayores de 45 años Gracias a los singulares avances tecnológicos que acontecieron no parecería existir un aumento del riesgo. Por otra parte, las en los últimos treinta años se han podido comprender mejor evidencias no son claras respecto de la exposición a niveles los intrincados mecanismos implicados en la carcinogénesis, booksmedicos.org  CAPÍTULO42 | CANCER DE MAMA 939 asi como el impacto que tienen las alteraciones genéticas en de este tipo de tumor es la sobreexpresión de ciertos oncogenes el diagnóstico, tratamiento y prevención del cáncer de mama. como el C-myc y marcadores inmunohistoquímicos, el fenotipo Uno de los eventos de inflexión en el estudio molecular de la epitelial basal, así como también la pérdida de la expresión del célula cancerígena es el desarrollo de tecnologías como la de HER2. microarray y otros métodos de amplificación y expresión ge- Los tumores de mama con mutación del BRCA2 presentan nética a gran escala, adoptadas inicialmente para el desarrollo mayor pleomorfismo en la expresión de receptores hormonales de una caracterización biológica y actualmente para definir de estrógeno y progesterona, así como también características distintas terapéuticas. moleculares similares a las encontradas en el cáncer de mama Sin lugar a dudas, el poder comprender la biología molecular esporádico. y la expresión genética del cáncer de mama nos permite mejorar estrategias de prevención, detección y tratamiento. Así ocurrió con el descubrimiento de la función de los receptores hormo- Características del cáncer de mama hereditario nales de estrógeno y progesterona, que llevó al desarrollo de la Si bien es relativamente frecuente encontrar un antecedente terapia antiestrogénica. Similar hecho sucedió con la amplifica- familiar de cáncer de mama y/u ovario en pacientes portadoras ción del oncogén HER2y la mayor sensibilidad de tumores que de estas neoplasias, menos del 10% del total de cánceres de mama expresan HER2 a tratamientos con el anticuerpo monoclonal y menos del 15% de los cánceres de ovario se asocian con una humanizado anti-HER2, trastuzumab. mutación genética en la línea germinal (cáncer hereditario). La mayoria de los cánceres de mama y ovario hereditarios se a Si bien es cierto que, a la fecha, muchos de los genes implica- dos en el cáncer de mama familiar no aún han sido identifica- asocian con la mutación de dos genes de supresión: los genes de susceptibilidad BRCA1 y BRCA2. Con menor frecuencia el dos, aproximadamente la mitad de los cánceres familiares son cáncer de mama se debe a otros síndromes hereditarios como producidos por mutaciones en las líneas germinales de los el de Li Fraumeni (SLF) y el de Cowden (que se asocian con supresores de tumores, implicados en la corrección de erro- mutaciones en los genes TP53 y PTEN, respectivamente), el res de lectura del ADN y ARN, preservando de esta manera la síndrome de Lynch (conocido también como cáncer colorrectal genómica, Entre estos genes se incluyen el BRCAT y el BRCA2, hereditario no polipoideo), el síndrome de Peutz-Jeghers y el los genes supresores de tumores que se asocian a síndromes síndrome de ataxia-telangiectasia. Sin embargo, estos últimos familiares como el p53, PTEN y el ATM. presentan otras características que comparten entre sí, además del riesgo aumentado de cáncer de mama y ovario, entre las cuales se incluyen: Los genes BRCA1 y BRCA2 se encuentran localizados en los cromosomas 17q12-21 y 13q12-13, respectivamente, y son con- * Asociación con mutaciones de la línea germinal, que común- siderados genes supresores de tumores denominados clásicos, mente muestran una herencia de tipo autosómica dominante porque la copia deficiente de uno de los alelos ya es suficiente (la descendencia tiene una probabilidad del 50% de heredar la como evento predisponente, pero se requiere la pérdida del mutación) y, como no se encuentran asociados a cromosomas alelo wild-type para el desarrollo de cáncer de mama. Hasta el sexuales, existe un patrón hereditario tanto materno como momento existen identificadas más de 1000 mutaciones distintas paterno. delos genes BRCA1 y BRCA2, la mayoría de los cuales se traduce Edad de inicio temprano. en la síntesis de proteínas truncadas, que por su parte conducen Mayor incidencia de otros cánceres. a una inestabilidad genómica. Mayor susceptibilidad de múltiples cánceres, así como enfer- El cáncer de mama familiar tiene características fenotípicas medad bilateral. distintivas comparadas con el cáncer de mama esporádico. Los Mutaciones con una alta penetrancia. estudios de hibridización genómica y análisis de microarray así como estudios de inmunohistoquímica y Fluorescent In Situ Las manifestaciones de estas mutaciones dentro de un núcleo Hybridiza (FISH) muestran características inmunofenotípicas y familiar (edad de inicio, tamaño tumoral, número de tumores genéticas diferentes entre ambos tipos de cáncer. Tan importante primarios) también son variables. es el impacto de las características genéticas y biomoleculares Sin duda, la causa más común de cáncer de mama y ovario sobre el pronóstico, que pacientes con cáncer de mama BRCA1 hereditarios, se atribuye a la mutación germinal de los genes mutado se diferencian de aquellas con mutación en el BRCA2 en BRCA1 y BRCA2, las características patológicas y biomoleculares. Aquellos tumo- Las pacientes portadoras de mutaciones en los genes de su- res asociados a mutación en el BRCA1 suelen ser tumores más presión BRCA1 y BRCA2 tienen un marcado incremento en la agresivos, como, por ejemplo, diagnóstico a edad más temprana, susceptibilidad, con un riesgo de padecer cáncer de mama en alto grado tumoral, receptores de estrógeno y progesterona toda su vida, del 50 al 85%. Esta amplitud en el rango de por- negativos y un alto índice de proliferación tumoral. De acuerdo centaje se atribuye principalmente a las variaciones individuales con el perfil de expresión genética, los tumores que expresan de cada población estudiada con respecto a la penetrancia ge- mutación del BRCA1 se definen fenotípicamente como tumores nética, así como otros modificadores de riesgo, como el estado de tipo basal (basal-like) o triple negativos (véase “Clasificación hormonal, la paridad y otros factores asociados (véase “Factores molecular del cáncer de mama”). Otra característica importante de riesgo”). Según estudios realizados por el Breast Cancer booksmedicos.org  940 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA Linkage Consortium, en familias seleccionadas con múltiples BRCA2. Un aumento similar se observa en cáncer de trompa y casos de cáncer de mama y ovario, el riesgo de cáncer de mama carcinoma peritoneal. El riesgo acumulativo a los 70 años de cán- en aquellas portadoras de mutación de BRCA1 o BRCA2 fue cer de ovario se estima en 40-50% y 10-25%, respectivamente. La del 85%. Un metanálisis realizado por Chen y cols., que incluyó mutación del BRCA1 también se asocia a edades más tempranas un total de diez estudios, concluyó que el riesgo acumulativo de de cáncer de ovario. En un estudio realizado por Meijers-Heijboer cáncer de mama a la edad de 70 años fue del 57% para aquellas y cols., la edad promedio de diagnóstico de cáncer de ovario, en pacientes portadoras de mutación del BRCA1 y del 49% para pacientes portadoras de mutación de BRCA1 y BCRA, fue de portadoras de mutación del BRCA2. Sin embargo, la mayoría 52 y 62 años, respectivamente. de los expertos en genética cita un rango más amplio de riesgo de cáncer de mama para portadoras de mutación de los genes BRCA1 y BRCA2 (55-85% y 50-85%, respectivamente). Modificadores de riesgo hormonales Los factores reproductores, así como la utilización de an- ticonceptivos orales, fueron analizados a fin de determinar El riesgo de cáncer de mama es mayor en aquellas portadoras su influencia en el riesgo de cáncer de mama en pacientes de mutación del BRCA1 vs. BRCA2 y la edad promedio de diag- portadores de mutaciones de los genes BCRAI y BCRA2. La ndstico es más temprana para el BRCAT que para el BRCA? (43 menarca antes de los 12 años como una paridad baja o nula vs. 47 años). se asocia a un incremento en el riesgo de cáncer de mama. En pacientes con mutación del BRCA2, la primiparidad a edades mayores de los 20 años se asoció a un mayor riesgo de cáncer de Cáncer de mama en el hombre mama, mientras que la primiparidad en pacientes con mutación del BRCA1 a los 30 años o más se asoció con una reducción Para aquellos hombres portadores de mutaciones en los del riesgo de cáncer de mama (comparado con la primiparidad genes BRCAI, el incremento del riesgo de cáncer de mama no a los 20 años o menos). Contrariamente, el riesgo de cáncer de está definido, no así para portadores de mutación del BRCA2, ovario es mayor en pacientes portadoras de mutación del BRCA1 donde el riesgo no supera el 10%. Es importante tener presente con una mayor paridad. que el riesgo de cáncer de mama para aquellos no portadores La evidencia sugiere que la utilización de anticonceptivos de mutación es de aproximadamente el 0,1%. modernos, por un período de tiempo corto en pacientes porta- doras de mutaciones del BRCA1 y BRCA2, disminuye el riesgo de cáncer de ovario; sin embargo, no está claro si incrementa el Carcinoma ductal in situ riesgo de cáncer de mama, especialmente en ciertos subgrupos Si bien la bibliografia no es del todo concluyente, la mayo- de pacientes. ría de los estudios sugiere que la prevalencia del CDIS entre aquellas pacientes portadoras de mutaciones del BRCA1 y BRCA2 es equivalente a pacientes de alto riesgo no portadoras Síndrome de Li-Fraumeni de mutaciones. Es un síndrome autosómico dominante que se manifiesta por el desarrollo de determinados cánceres durante la infancia, con el concomitante riesgo que ello implica en el desarrollo de Cáncer de mama secundario múltiples cánceres primarios durante la vida adulta. De ellos Las pacientes portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 los más característicos son el sarcoma de partes blandas, el y BRCA2 tienen, a su vez, un riesgo elevado de cáncer de mama osteosarcoma, leucemias, tumores del sistema nervioso central, secundario. La tasa de recurrencia de cáncer contralateral a los tumores suprarrenales y de mama. La mayoría de los casos de 5 y 10 años en pacientes con cáncer de mama asociado a mu- SLF son producto de la mutación del gen de la proteina tumoral tación de los genes BRCA1 y BRCA2 es del 11-20% y 25-27%, 53 (7P53). El cáncer de mama es uno de los más frecuentes en respectivamente. Sin embargo, este riesgo varía de acuerdo el SLE y es el que con mayor frecuencia se diagnostica antes de con la mutación que prevalezca (65% para BRCA1 y 50% para los 45 años. La mastectomía profiláctica puede ser en estos casos BRCA2). Por otro lado, el riesgo de cáncer contralateral también apropiada como reducción de riesgo. El asesoramiento genético, se ve afectado por la edad al diagnóstico del cáncer primario. como la detección en la mutación del TP53, debe considerarse Respecto del riesgo de recurrencia homolateral, la evidencia no en aquellas pacientes que cumplen con criterios para SLF, tienen es tan concluyente. Sí parece haber un mayor impacto en aquellas antecedentes familiares de mutación del TP53 conocida o tienen pacientes con seguimientos muy prologandos. La mayoría de los diagnóstico de cáncer de mama a edad temprana (< 30 años), tumores homolaterales constituyen segundos tumores primarios sin detección de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. y no recurrencias locales. Síndrome de Cowden Cáncer de ovario También conocido como síndrome de hamartoma múltiple, Aligual que en el cáncer de mama, el riesgo de cáncer de ovario tiene una herencia autosómica dominante, es producido por es mayor en pacientes portadores de mutación de BRCA1 que la mutación del gen supresor PTEN y se caracteriza por la booksmedicos.org  CAPÍTULO42 | CÁNCER DE MAMA 941 presencia de multiples lesiones hamartomatosas, asi como un Por medio de diferentes estudios de expresión genética se riesgo aumentado de cáncer de mama, uterino y tiroideo no han logrado identificar subtipos de cáncer de mama con ca- medular. Los hamartomas (tumores benignos que resultan del racterísticas muy diferentes entre sí. Se pueden dividir de la sobrecrecimiento de tejido normal) pueden estar presentes en siguiente manera: la piel, la mucosa oral, las mamas y el intestino. La mayoría de - Tres subtipos que no expresan receptores hormonales para los individuos afectados desarrollan estas lesiones caracte- estrógeno y progesterona (el basal-like, HER2 positivo y el rísticas cutáneas a los 20 años. La enfermedad de Lhermitte- de tipo normal [normal-like]). Duclos del adulto (gangliogliocitoma displásico del cerebelo) - Dos subtipos que sí expresan receptores hormonales para es un hallazgo patognomónico en el síndrome de Cowden, al estrógeno y progesterona (luminal A y luminal B) (fig. 42-2). igual que la macrocefalia. El cáncer de mama se desarrolla en - Existe un sexto subtipo denomidado claudin-low (bajo en el 25-50% de pacientes portadoras de la mutación, muchas de claudinas). ellas diagnosticadas en la premenopausia y la mayoría sin evi- El grupo de genes que diferencia estos subtipos se encuentra dencia de historia familiar de cáncer de mama. Existe una alta constituido por distintos grupos o clusters relacionados con la incidencia de lesiones multifocales como también bilaterales expresión de receptores de estrógeno (el grupo luminal), genes tanto benignas como malignas. de expresión del HER2, genes de proliferación y un grupo de genes denominado grupo basal o basal-cluster. CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER Subtipo luminal DE MAMA Se denominan luminales debido a la similitud que existe en los El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, con di- patrones de expresión entre este tipo de tumores y el epitelial de versidad de características fenotípicas, compuesta por diver- la mama normal. Son típicamente positivos para citoqueratinas sos subtipos biológicos con un comportamiento distintivo 8 y 18. Son los subtipos más comunes y abarcan la mayoría de y una respuesta terapéutica variada. Si se analiza la historia los cánceres de mama estrógeno-positivos. de la evolución de las características fenotípicas del cáncer de mama, se podría afirmar que el evento que dio origen a dicha evolución fue la observación de que la simple remoción Se caracterizan por la expresión de receptores de estrógeno y de los ovarios resultaba terapéutica para algunas pacientes progesterona, así como otros genes asociados a la activación con cáncer de mama, pero para otras no. La caracterización, de receptores de estrógeno, Sin embargo, tienen importantes también llamada profiling del cáncer de mama, se jerarquizó diferencias tanto moleculares como pronósticas. en los últimos diez años, como consecuencia de los avances de la expresión genética, permitiendo la identificación de un perfil molecular para cada tumor. Tumores Luminal A Conforman el 40% del total de los cánceres de mama. Se aso- La clasificación por medio de la expresión genética, utilizando cian con un alto nivel de expresión de genes relacionados con el receptor de estrógeno, tienen una baja expresión del grupo la tecnología del microarray, para lo cual fueron fijadas sondas de genes relacionados con el HER2 y de genes relacionados a la de ADN (ADNc) u oligonucleótidos, permite la medición de proliferación celular. la expresión de literalmente miles de genes en una célula cancerígena. Los arrays de expresión genética miden el nivel de expresión Tumores Luminal B de un grupo determinado de genes de manera semicuantita- Son menos frecuentes que los anteriores: conforman aproxi- tiva, mediante la determinación del nivel de ARN mensajero madamente el 20% del total de los cánceres de mama. Presentan (ARNm), que luego es comparado con el ARNm del mismo una menor, pero no ausente, expresión de genes relacionados gen de la muestra de referencia. Luego que la muestra tumoral con el receptor de estrógeno, una expresión variable del cluster es procesada, el ARNm o ADNc es marcado con una sonda del HER2 y una alta expresión del grupo de genes de prolifera- fluorescente y añadido a un array (chip de ADN) donde, por ción. Este subtipo de tumores tiene un peor pronóstico que los medio de un proceso de hibridización, se une a la sonda de genes tumores Luminal A. específicos del array. Por convención se determinó una grilla de arrays de dos colores; el tumor es rotulado en rojo y la muestra de referencia Subtipo HER2 positivo en verde (fig. 42-1 SW). Corresponden aproximadamente al 15% de los cánceres de El nivel de expresión de cada gen se ve reflejado en la inten- mama y se definen por presentar una alta expresión del grupo sidad de la relación rojo-verde. Por medio de computadoras de genes para HER2, así como del grupo de genes asociados a se identifican patrones de expresión de miles de genes y una la proliferación celular y una baja expresión del cluster luminal. vez identificado el perfil molecular tumoral, un número mucho Es por estas características que dichos tumores no expresan más reducido de genes pueden ser utilizados para clasificar receptores hormonales y son francamente positivos para HER2. un tumor. Presentaban un pobre pronóstico previo a la era de la terapia booksmedicos.org  942 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA Intrínseca: conjunto de genes en 78 muestras de tumores individuales Normal normal Subtipo luminal B Subtipo luminal A FIG. 42-2. Subtipos moleculares de cáncer de mama. anti-HER2, pero mejoran actualmente con el tratamiento diri- Subtipo bajo en claudinas gido contra el HER2. Se encuentra agrupado dentro de los tumores triple nega- tivos no de tipo basal, que es poco frecuente y se definen por Subtipo basal-like la expresión de un grupo de genes de transición epidérmica- Denominados de esta manera por su similitud en la expresión mesenquimática con características muy similares a las stem con las células basales del epitelio, corresponden aproximada- cells. La característica principal es la baja a nula expresión de mente al 15-20% de los tumores de mama. Se caracterizan por genes de adhesión epitelial célula a célula (claudina 3, 4 y 7 y la presentar una baja expresión tanto de los clusters para el receptor E-cadherina). A diferencia de los tumores de tipo basal, estos de estrógeno, como los del HER2. Por esta razón, estos tumores, tumores tienen un crecimiento más lento. en estudios de inmunohistoquímica, no expresan receptores de estrógeno ni progesterona y son además HER2 negativos. Estas Subtipo normal-like características llevaron a llamarlos tumores triple negativos. Fue uno de los primeros subtipos identificados por los arrays Sin embargo, no deben ser considerados sinónimos, ya que si de expresión genética. Es tipificado por un patrón de expresión bien la mayoría de los tumores de tipo basal son triple negativos genética similar al observado en el tejido mamario normal y aún y la mayoría de los tumores triple negativos son de tipo basal, se cuestiona si representa un subtipo separado o si simplemente existe una discrepancia de hasta un 30% entre ambos métodos forma parte de un artefacto de técnica. de clasificación. Los tumores de tipo basal son tumores con una alta expresión del grupo de genes asociados a la proliferación celular, en su mayoría de alto grado, y se evidencia en muchos casos una CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE MAMA extensa inestabilidad genética, incluso en los estadios iniciales. El sistema de estadificación TNM (tamaño tumoral, compromiso Presentan también una alta expresión del receptor del factor ganglionar y presencia de metástasis a distancia) es un sistema de crecimineto epidérmico, así como un cluster único de genes intemacionalmente aceptado, utilizado para la estadificación denominado cluster basal, que incluye a las citocinas epiteliales de la gran mayoría de los cánceres y que tiene como propósito 5, 14 y 17. Una característica es la frecuente asociación de este establecer estándares de tratamiento y determinar pronóstico. subtipo de tumores y la mutación concomitante del BRCAZ. Aproximadamente el 80% de los cánceres de mama en pacientes Se encuentra basado en el análisis retrospectivo de la su- con el gen BRCA1 mutado son del tipo basal-like. Afortuna- pervivencia de diversas cohortes de pacientes que representan damente, algunos estudios sugieren que este tipo de tumor es todos los estadios de la enfermedad, reflejando los métodos de sensible a los esquemas de tratamiento quimioterápico más evaluación clínica y los distintos tratamientos aplicados a una modernos; sin embargo, la imposibilidad de instaurar trata- población en particular. Es importante mencionar que, si bien mientos dirigidos constituye un real impedimento para lograr no puede predecirse mediante este sistema el pronóstico ni la mejores resultados. evolución clínica para una paciente individual, sí permite dirigir booksmedicos.ora  CAPÍTULO42 | CÁNCER 943 posibles tratamientos en función del beneficio en la sobrevida Compromiso de los ganglios regionales global, sobrevida libre de enfermedad y calidad de vida de la Los criterios de clasificación del compromiso de los ganglios paciente, así como estimar un pronóstico. regionales varían de acuerdo con si son evaluados clínica o Cada una de las características del tumor (tamaño, compromi- patológicamente. Se designan cN o pN, respectivamente, para so ganglionar y presencia o no de metástasis) puede ser evaluada hacer esa distinción. mediante la exploración clínica o bien el estudio anatomopatoló- Entre los ganglios regionales linfáticos se incluyen: ganglios gico. Aun cuando no cabe duda de que el último es más exacto a axilares, ganglios intramamarios homolaterales, nódulos de la fin de determinar el estadio, la estadificación clínica en muchos cadena mamaria interna y supraclaviculares. Los ganglios in- casos es de ayuda para determinar recomendaciones terapéuti- tramamarios se encuentran localizados dentro del parénquima cas iniciales. La clasificación clínica puede verse ulteriormente mamario y son clasificados como ganglios axilares, los supracla- alterada por el estudio anatomopatológico. viculares como ganglios regionales. El compromiso ganglionar de cualquier otra localización se considera metástasis a distancia. Clasificación TNM actual La clasificación actual del sistema TNM corresponde a la Clasificación clínica de los ganglios regionales séptima edición. La clasificación clínica surge a partir de la exéresis de los ganglios de la axila con o sin estudio previo del ganglio centi- nela. En aquellas situaciones en las cuales la clasificación axilar Clasificación del tumor primario se realiza únicamente a partir del estudio del ganglio centinela, Las definiciones que aplican para la clasificación tumoral son sin linfadenectomía posterior, se debe emplear el sufijo “sn” para las mismas, independientemente de si fueron evaluadas en forma su designación. clínica o patológica. Se definen como clínicamente detectables aquellos ganglios que pueden ser detectados mediante estudios imagenológicos * Tx no se puede determinar tumor primario. (a excepción de la linfocetellografía), o bien mediante el examen * TO: SIN evidencia de tumor primario. clínico, asociados a características sospechosas de malignidad * Tis: carcinoma in situ. o sugestivas de macrometástasis, mediante punción con aguja Tis (DCIS): carcinoma in situ ductal. fina y estudio citológico concomitante. En caso de confirma- Tis (LCIS): carcinoma in situ lobulillar. ción citológica mediante punción con aguja fina de un nódulo Tis (Paget): enfermedad de Paget no asociada a carcinoma clínicamente sospechoso sin biopsia escisional confirmatoria, invasor y/o in situ (DCIS y/o LCIS) en el tejido mamario sub- se agrega el sufijo “f” (p. ej., cN2b[f]). yacente. El carcinoma de mama asociado a la enfermedad de La biopsia escisional de un ganglio axilar o la ectomía del gan- Paget se categoriza de acuerdo con el tamaño y las caracterís- glio centinela en ausencia de pT se clasifica como un N clínico ticas tumorales del tumor subyacente, si bien la presencia de la (p. ej., CN1). En aquellos casos en que existe una confirmación enfermedad de Paget debe ser informada. del compromiso ganglionar se especificará si esta se obtuvo * TL Tumor igual o menor de 20 mm en su diámetro mayor. mediante examen clínico, punción con aguja fina, core biopsy Tlmi: Tumor menor igual o menor de Imm en su diámetro o biopsia del ganglio centinela. La clasificación patológica pN mayor. únicamente se utiliza en caso de exéresis o biopsia de ganglio Tla: Tumor > 1 mm pero < 5 mm en su diámetro mayor. centinela, en concomitancia con un T patológico. T1b: Tumor > 5 mm pero < 10 mm en su diámetro mayor. Se define como clínicamente no detectable la imposibilidad de Tic: Tumor > 10 mm pero < 20 mm en su diámetro mayor. identificar el compromiso ganglionar, ya sea mediante estudio * T2 Tumor > 20 mm pero < 50 mm en su diámetro mayor. imagenológico o examen clínico. e T3 Tumor > 50 mm en su diámetro mayor. NX: compromiso ganglionar no detectable. * T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa hacía CNO: sin compromiso ganglionar regional. la pared torácica y/o piel (ulceración o nódulos cutáneos [la CN1: metástasis en ganglios axilares nivel I y II homolaterales, invasión de la dermis únicamente no se considera T4)). clínicamente móviles. T4a: extensión a la pared torácica, SIN incluir únicamente la CN2: metástasis en ganglios axilares niveles I y IT homolate- adherencia/invasión del músculo pectoral mayor. rales, clínicamente fijos; o ganglios clínicamente detectables T4b: presencia de ulceración y/o nódulos satélites homolate- localizados en la cadena mamaria interna homolateral en au- rales y/o edema (piel de naranja) de la piel. sencia de compromiso ganglionar axilar clínicamente detectable. T4c: ambos (T4a y T4b) eN2a: métastasis en ganglios axilares niveles I y II homola- T4d: carcinoma inflamatorio. Entidad limitada a aquellos terales fijos entre sí (conglomerado ganglionar) o a estructuras casos que presentan cambios típicos de la piel que involucran a vecinas. más de un tercio de la piel de la mama. Si bien la confirmación cN2b: metástasis únicamente en ganglios clínicamente detec- histológica de carcinoma invasor que involucra a los linfáticos tables, localizados en la cadena mamaria interna homolateral, en de la dermis soporta el diagnóstico, no se requiere, así como ausencia de compromiso ganglionar axilar homolateral. tampoco es suficiente la invasión linfática de la dermis, sin los cN3: metástasis en ganglios infraclaviculares (nivel 111) con o hallazgos clínicos típicos, para el diagnóstico de carcinoma sin compromiso de ganglios del nivel I y II axilares, o compro- inflamatorio de la mama. miso clínico ganglionar de la cadena mamaria interna homola- booksmedicos.org  944 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA teral con niveles I y II comprometidos o metástasis en ganglios ganglios axilares y micrometástasis o macrometástasis detectada supraclaviculares homolaterales con o sin compromiso axilar o mediante biopsia de ganglio centinela pero no clínicamente evi- de la cadena mamaria interna. denciable de ganglios de la cadena mamaria interna o metástasis cN3a: metástasis en ganglios infraclaviculares homolaterales. en ganglios linfáticos supraclaviculares homolaterales. cN3b: metástasis en la cadena mamaria interna homolateral y pN3a: metástasis en 10 o más ganglios axilares, con al menos ganglios axilares. una mayor de 2,0 mm o metástasis en ganglios infraclaviculares cN3c: metastasis en ganglios supraclaviculares homolaterales. (nivel 111). pN3b: metástasis clínicamente detectadas en cadena mamaria interna homolateral en presencia de uno o más ganglios axilares Clasificación patológica de los ganglios regionales positivos o en más de tres ganglios axilares concomitantes con Se define como células tumorales aisladas (ITC) la presencia micrometástasis o macrometástasis en cadena mamaria interna de pequeños “clusters” o ramilletes celulares no mayores de detectadas mediante biopsia de ganglio centinela pero no evi- 0,2 mm, o menores de 200 células por campo en un corte his- denciables clínicamente. tológico. Las ITC pueden ser detectadas mediante el estudio pN3c: metástasis en ganglios supraclaviculares homolaterales. histológico convencional o bien por medio del estudio inmu- nohistoquímico (IHC). pNX: compromiso ganglionar no detectable. Metástasis a distancia PNO:sin compromiso ganglionar regional. MO: sin evidencia clínica ni radiológica de metástasis a pNO: sin metástasis ganglionar regional detectable distancia. histológicamente, MO (i+): sin evidencia clínica ni radiológica de metástasis PNO(i-): sin metástasis ganglionar regional detectable histo- a distancia, pero con células tumorales circulantes en sangre lógicamente o por estudio inmunohistoquímico. periférica o médula ósea u otro tejido ganglionar no regional PNO(i+): presencia de células malignas en ganglio o ganglios no mayor de 0,2 mm detectadas mediante estudios molecula- linfáticos no mayor de 0,2 mm, detectados mediante estudio res o microscópicos, en una paciente sin signosintomatología por hematoxilina y eosina (HyE) o inmunohistoquímica inclu- asociada a metástasis. yendo ITC. MI: metástasis a distancia determinada mediante evaluación pNO(mol-): sin metástasis ganglionar regional detectables clínica y radiológica y/o confirmación histológica mayor de histológicamente. Hallazgos moleculares negativos (RT-PCR -). 0,2 mm. PNO(mol+): hallazgos moleculares positivos (RT-PCR +) sin evidencia de metástasis ganglionar histológica o por estudio inmunohistoquímico (IHC). CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA OMS PNI1: presencia de micrometástasis o metástasis en uno a tres ganglios axilares y/o metástasis en la cadena mamaria interna DE LOS TUMORES MAMARIOS confirmada mediante biopsia del ganglio centinela, pero no Los carcinomas de mama presentan una diversidad de tipos clínicamente detectables. histológicos, de los cuales algunos son frecuentes y otros raros. pNImi: micrometástasis (definida como metástasis > 0,2 mm La mayor parte se originan en los conductos y con menor y/o más de 200 células, pero < 2,0 mm). frecuencia en los lobulillos. Luego de una etapa intraductal pNla: metástasis en uno a tres ganglios axilares, de los cuales invaden el estroma y se convierten en carcinomas infiltrantes. en al menos uno debe ser mayor de 2,0 mm. Hay además una serie de tipos histológicos de carcinoma infil- PNI1b: micrometástasis o metástasis en ganglios de la cadena trantes, probablemente de origen ductal y de observación menos mamaria interna confirmada mediante biopsia del ganglio cen- común, que se separan de los anteriores por sus características tinela, pero no clínicamente detectable. especiales (cuadro 42-1). pNlc: metástasis en uno a tres ganglios axilares y microme- tástasis o macrometástasis en ganglio de la cadena mamaria interna confirmadas mediante biopsia de ganglio centinela pero no detectables clínicamente. GRADACIÓN HISTOLÓGICA DEL CARCINOMA pN2:metástasis en cuatro a nueve ganglios axilares o ganglios INVASOR - SCORE HISTOLÓGICO dela cadena mamaria interna clínicamente positivos en ausencia de metástasis en ganglios axilares homolaterales. DE NOTTINGHAM (DE ELSTON Y ELLIS) pN2a: metástasis en 4 a 9 ganglios axilares, con al menos una Todos los carcinomas invasores deben ser graduados y el score mayor de 2,0 mm. (puntuación) está basado en tres parámetros: formación glan- PN2b: metástasis únicamente en ganglios de la cadena mama- dular/tubular, pleomorfismo nuclear y recuento mitótico; se ria interna homolateral clínicamente detectables y en ausencia efectúa un score numérico de 1 a 3 para cada uno de estos de metástasis ganglionares axilares clínicamente evidentes. parámetros individualmente. pN3: metástasis en diez o más ganglios axilares o en ganglios infraclaviculares (nivel II axilar) o ganglios enla cadena mamaria interna homolateral clínicamente detectable en presencia de uno La formación de túbulos y glándulas tiene en cuenta las que o más ganglios axilares positivos (niveles I y II) o en más de tres exhiben luz central con puntos de corte entre 75 y 10%. booksmedicos.org  CAPÍTULO 42 | CANCER DE MAMA 945 CUADRO 42-1. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA OMS DE LOS TUMORES MAMARIOS Tumores epiteliales - Cicatriz radiada/lesión esclerosante compleja - Carcinoma ductal infiltrante sin otra especificacion - Adenomas: - Carcinoma de tipo mixto (ductolobulillar) - Adenoma tubular - Carcinoma pleomórfico - Adenoma lactacional - Carcinoma con células gigantes tipo osteoclástico - Adenoma apocrina - Carcinoma con caracteres coriocarcinomatosos - Adenoma pleomórfico - Carcinoma con caracteres melanóticos - Adenoma ductal - Carcinoma lobulillar invasor Lesiones mioepiteliales - Carcinoma tubular - Carcinoma cribiforme invasor - Mioepiteliosis - Carcinoma medular - Adenosis adenomioepitelial - Adenomioepitelioma - Carcinoma mucinoso y otros tumores con abundante mucina - Carcinoma mucinoso - Mioepitelioma maligno - Cistoadenocarcinoma y carcinoma mucinoso de celulas columnares Tumores mesenquimáticos - Carcinoma con células en anillo de sello - Hemangioma - Angiomatosis Tumores neuroendocrinos - Carcinoma neuroendocrino sólido - Hemangiopericitoma - Tumor carcinoide atípico - Hiperplasia epitelial seudoangiomatosa - Carcinoma de células pequeñas - Miofibroblastoma - Fibromatosis agresiva - Carcinoma neuroendocrino de células grandes - Carcinoma papilar invasor - Tumor miofibroblástico inflamatorio - Lipoma - Carcinoma micropapilar invasor - Angiolipoma - Carcinoma apocrino - Carcinomas metaplásicos: - Tumor de células granulares - Carcinomas epiteliales metaplásicos puros - Neurofibroma - Carcinoma escamoso - Schwannoma - Adenocarcinoma con metaplasia de celulas fusiformes - Angiosarcoma - Carcinoma adenoescamoso - Liposarcoma - Carcinoma mucoepidermoide - Rabdomiosarcoma - Carcinoma metaplásico mixto epitelial/mesenquimético - Osteosarcoma - Carcinoma rico en lípidos - Leiomioma - Carcinoma secretor - Leiomiosarcoma - Carcinoma oncocítico Tumores fibroepiteliales - Carcinoma adenoide quístico - Fibroadenoma - Carcinoma de células acinares - Tumor Phyllodes: - Carcinoma de células claras rico en glucógeno - Benigno - Carcinoma sebáceo - Borderline - Carcinoma inflamatorio - Maligno Neoplasia lobulillar - Sarcoma estromal periductal de bajo grado - Hamartoma mamario - Carcinoma lobulillarin situ Tumores del pezón Lesiones proliferativas intraductales - Hiperplasia ductal usual - Adenoma del pezón - Atipia epitelial plana - Adenoma siringomatoso - Hiperplasia ductal atípica - Enfermedad de Paget del pezón - Carcinoma ductal in situ Linfomas malignos - Carcinoma microinvasor - Linfoma B de células grandes difuso Neoplasias papilares intraductales - Linfoma de Burkitt - Papiloma central - Linfoma 8 de la zona marginal extranodal tipo MALT - Papiloma periférico - Linfoma folicular - Papiloma atípico Tumores metastásicos - Carcinoma papilar intraductal - Carcinoma papilar intraquístico Tumores de mama masculinos - Ginecomastia Proliferaciones epiteliales benignas - Carcinoma - Adenosis y variantes: - Invasor - Adenosis esclerosante - In situ - Adenosis apocrina - Adenosis microglandular - Adenosis de conducto cerrado - Adenosis adenomioepitelial booksmedicos.org  946 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA El pleomorfismo nuclear toma en consideración tamaño y for- Alrededor del 70-80% de los casos expresan positividad mas nucleares y presencia de nucléolos. La evaluación de figuras para receptores de estrógeno y entre 15-30% son HER2/neu mitóticas debe realizarse cuidadosamente, ignorando núcleos positivos. picnóticos e hipercromáticos que puedan considerar apoptó- ticos; además requiere estandarización del método, teniendo en cuenta el diámetro del campo del microscopio utilizado en Carcinoma de tipo mixto los casos de heterogeneidad tumoral, y deben contabilizarse los Corresponde a los tumores que presentan menos de un 50% de sectores de mayor frecuencia de mitosis. carcinoma ductal infiltrante SOE y el restante, una forma especial Los tres valores se suman y dan puntuaciones que van de 3 a de carcinoma mamario, como por ejemplo un carcinoma de tipo 9 a las cuales se les asigna un grado: mixto que combine carcinoma ductal y lobulillar infiltrante. * Grado 1: bien diferenciados, 3 a 5 puntos. * Grado 2: moderadamente diferenciados, 6-7 puntos. Carcinoma pleomórfico * Grado 3: pobremente diferenciados, 8-9 puntos. Es una variante de carcinoma ductal infiltrante SOE, rara, de alto grado, constituido por células tumorales gigantes, biza- rras y pleomórficas, o un adenocarcinoma con diferenciación TIPOS HISTOLÓGICOS escamosa. Estos tumores son de alto grado histológico (G3), Los carcinomas mamarios presentan una diversidad de tipos generalmente negativos para receptores hormonales. Las células histológicos: los más frecuentes derivan de la unidad terminal pleomórficas gigantes son positivas para marcadores epiteliales ductolobulillar y existen variantes raras, llamados especiales. como CKAEI AE3 y EMA. Carcinoma ductal invasor, sin otra especificación Carcinoma con células gigantes osteoclasticas (SOE) Es un tipo de carcinoma caracterizado por la presencia de células gigantes en el estroma, asociadas a células inflamatorias CN Comprende el grupo más grande de los cánceres mamarios linfohistiocitarias; el componente carcinomatoso epitelial está (75-85%), es un grupo heterogéneo de tumores que no co- formado por carcinomas ductales SOE bien y moderadamente responden a un tipo en particular, es decir que no puede ser diferenciados u otro tipo histológico especial. Las células gigantes clasificado en ninguna variante especial. Muchos nombres del estroma son “tipo osteoclásticas” y son positivas con CD68 han sido usados para describir esta forma, entre ellos carci- y negativas para marcadores epiteliales. noma escirro, carcinoma simple y carcinoma de células esfe- roidales. Actualmente se usa el nombre de carcinoma ductal infiltrante, adicionando la frase “sin otra especificación" (SOE) o Carcinoma lobulillar infiltrante tipo no especial Es una forma especial de carcinoma, asociado frecuente- mente a carcinoma lobulillar in situ, constituido por células neoplásicas individuales no cohesivas, dispuestas en patrón Estos tumores, al igual que los demás subtipos, son infrecuen- lineal simple o dispersas en un estroma fibroso. Representa tes antes de los 40 años; los casos de cáncer familiar asociados el 5 al 15% de los carcinomas mamarios, se presenta como con mutaciones del BCRA1 son carcinomas ductales SOE, con masas palpables y mayor multicentricidad, con una incidencia rasgos medulares (alto índice mitótico, márgenes pujantes e contralateral de 8a 19%. infiltrado inflamatorio asociado); los asociados a mutaciones del BCRA2 son frecuentemente carcinomas ductales SOE de alto grado, márgenes tumorales pujantes y conteo mitótico inferior Macroscópicamente es un tumor irregular, de bordes poco al de los cánceres esporádicos. definidos, difuso e infiltrativo. Microscópicamente se distinguen Las características macroscópicas no son específicas y el ta- varios subtipos histológicos: clásico, tubulolobular, sólido y maño varía desde milímetros hasta más de 10 cm; pueden tener alveolar. El patrón clásico se caracteriza por la proliferación de contornos espiculados o nodulares, de bordes poco definidos, células de núcleos ovales pequeños, con falta de cohesión, con indurados a la palpación y blanquecino-grisáceos al corte. apariencia individual dispersa en un estroma fibrótico adoptando Las células neoplásicas se disponen formando trabéculas, un patrón “en fila india o regueros de disposición periductal, cordones y a veces patrón predominantemente sólido. Cito- concéntrico “targetoide” lógicamente son de apariencia variable con núcleos regulares, Usualmente corresponden a un grado histológico 2 y en un uniformes o pleomórficos y citoplasmas abundantes, eosinófilos. 66% están asociados a carcinomas lobulillares in situ y en menor En un 80% de los casos está asociado a un carcinoma ductal in proporción a carcinomas ductales in situ. situ (CDIS) y, en otros, este componente de carcinoma ductal El carcinoma lobulillar pleomórfico corresponde a una varian- in situ asociado puede ser extensivo, el componente estromal te distintiva que exhibe marcada atipia y pleomorfismo nuclear, es variable y puede ser muy celular o escaso tejido conectivo a diferencia de la forma clásica; citológicamente puede presentar con hialinización. diferenciación apocrina o histiocitoide. booksmedicos.org  CAPÍTULO42 | CANCER DE MAMA 947 El análisis de la E-cadherina negativa en estos tumores Carcinoma mucinoso, gelatinoso o coloide es importante en el diagnóstico diferencial con otros tipos histológicos. Usualmente son positivos para receptores hor- Está constituido por una proliferación de células pequeñas monales y negativos para el HER2/neu (salvo las variantes y uniformes sobre lagos de mucus extracelular; existen formas pleomórficas). hipercelulares e hipocelulares. Constituye el 2% de los carcino- mas mamarios y afecta más frecuentemente a mujeres posme- nopáusicas, entre 59 y 71 años. Usualmente son positivos para Carcinoma tubular receptores hormonales y negativos para el HER2/neu. Es de pronóstico favorable y se caracteriza por estructuras tu- bulares revestidas por una capa de células epiteliales. Las formas Cistoadenocarcinoma mucinoso y carcinoma puras constituyen menos del 2% de los carcinomas invasores. Están asociados frecuentemente a carcinomas ductales in situ, mucinoso de células columnares neoplasias lobulares y atipia epitelial plana. Macroscópicamente Está integrado por células columnares de núcleos uniformes, son lesiones de bordes moderadamente definidos, de color blan- con abundante mucina intracitoplasmática, adoptando patrón cogrisáceo al corte. Las células neoplásicas forman estructuras quístico o sólido. Muy pocos casos de estas variantes han sido tubuladas de bordes angulosos, revestidas por una sola capa de informados. células epiteliales cúbicas o cilíndricas sin atipia significativa, rodeadas por estroma fibroso hialinizado. Son positivos para receptores hormonales y negativos para HER2/neu. Carcinoma de células en anillo de sello Existen dos tipos, uno de ellos relacionado con el carcino- Carcinoma cribiforme ma lobulillar infiltrante con núcleos excéntricos y citoplasma vacuolado que adoptan un patrón clásico y targetoide. La otra Esta forma especial de carcinoma infiltrante adopta un pa- forma es de patrón difuso, similar a los carcinomas gástricos, trón de crecimiento cribiforme. Es poco frecuente; se observa con abundante mucina intracitoplasmática que adopta un cre- entre 0,8 a 3,5%. Las formas puras (> 90%) están constituidas cimiento en grupos, cordones, y a células aisladas que pueden por células tumorales conformando estructuras cribiformes, asociarse a un carcinoma intraductal, variante en anillo de sello. de distribución irregular y bordes angulados. Usualmente son positivos para receptores hormonales y negativos para el HER2/neu. Tumores neuroendocrinos Forman un grupo de tumores de características similares a los neuroendocrinos localizados en pulmón y tracto gastrointesti- Carcinoma medular nal; expresan marcadores neuroendocrinos en más del 50% de Representa alrededor del 7% de los carcinomas infiltrantes las células tumorales. Representan el 2 al 5% de los carcinomas y tienen estrictos criterios diagnósticos. Es un carcinoma cir- mamarios y se manifiestan más frecuentemente entre la 6" y 7° cunscrito, formado por áreas sólidas de células pleómorficas con década de la vida. abundantes mitosis, sin estructuras glandulares, escaso estroma Se identifican tres subtipos: carcinoma sólido neuroendo- y prominente infiltrado linfoplasmocitario. Macroscópicamente crino, carcinoma de células pequeñas “oat cell” y carcinoma de es redondeado, bien definido, de consistencia blanda, con focos grandes células neuroendocrinas. Se presentan como nódulos de necrosis y hemorragia. palpables circunscritos, de tamaño variable entre 1,3 y 5 cm. Las Debe presentar los cinco criterios morfológicos: células se disponen conformando nidos, trabéculas y grupos acinares, dependiendo de la variante; pueden ser pequeñas patrón de crecimiento sincitial (> 75%) con citoplasma eosinófilo granular, o grandes con núcleos ausencia de estructuras glandulares vesiculosos. Son positivos para los marcadores neuroendo- infiltrado linfoplasmocitario moderado y marcado crinos cromogranina, sinaptofisina, enolasa y CD56, también pleomarfismo nuclear marcado positivos para CK7. Son usualmente positivos para receptores circunscripción histológica completa hormonales y negativos para HER2/neu. Es importante el diagnóstico diferencial para descartar una lesión metastásica Usualmente son tumores triple negativos. primitiva pulmonar. Carcinomas mucinosos Carcinoma papilar invasor Son tumores caracterizados por producción de mucina Este tumor constituye el 2% de los carcinomas mamarios, más extracelular e intracelular. Incluyen carcinoma mucinoso (co- frecuente en mujeres posmenopáusicas. Macroscópicamente son loide o gelatinoso), cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma bien circunscritos. Con frecuencia se asocian con carcinomas mucinoso de células columnares y carcinoma de células en intraductales papilares. Son usualmente positivos para recepto- anillo de sello. res hormonales y negativos para HER2/neu. booksmedicos.org  948 PARTE XIII | PATOLOGÍA MAMARIA Carcinoma micropapilar infiltrante Carcinoma adenoidequistico Está compuesto por pequeños grupos de células tumorales Morfológicamente es idéntico a los presentes en las glándulas rodeados por espacios claros estromales, que semejan canales salivales. Representan el 0,05 al 1% de los carcinomas mama- vasculares dilatados. Las formas puras constituyen solo el 2% de rios; son lesiones circunscritas. Histológicamente, las células los carcinomas mamarios. Se presentan como masas sólidas, de neoplásicas adoptan un patrón sólido, trabecular, cribiforme; la crecimiento expansivo. Las células conforman nidos sólidos y mayoría de ellas son de aspecto basaloide, de núcleos pequeños pequeños túbulos entre espacios claros, con moderado pleomor- e hipercromáticos, revistiendo seudoquistes que contienen ma- fismo nuclear y baja actividad mitótica; usualmente constituyen terial eosinófilo azul alcián positivos y PAS negativos y células un componente mixto, con transición abrupta con carcinomas epiteliales con abundante citoplasma eosinófilo en la periferia. ductales SOE. Son usualmente receptores hormonales y HER2/neu negati- Son en general positivos para receptores hormonales y posi- vos. Expresan Ckit, laminina y colágeno 4. tivos en un 45% para HER2/neu. Carcinoma de células acinares Carcinoma apocrino Es de similares caracteres que su contraparte en la glándula Este tipo tumoral requiere que en un 90% el tumor muestre parótida, un tipo histológico raro en glándula mamaria. Las caracteres citológicos e inmunohistoquímicos con evidencia de células neoplásicas dispuestas en patrón sólido, microquístico diferenciación apocrina. No presenta características macroscó- y microglandular presentan citoplasma abundante finamente picas ni imagenológicas particulares. Histológicamente, el 90% granular, con baja atipia nuclear. de las células neoplásicas deben mostrar morfología apocrina con citoplasma abundante, eosinófilo, granular y núcleos grandes con nucléolos prominentes. Puede estar asociado a otros tipos Carcinoma de células claras especiales de carcinomas mamarios. Usualmente es negativo Este tipo de carcinoma está constituido por células de citoplas- para receptores hormonales; positivo en un 45% aproximada- ma claro en más de un 90%, que contiene abundante glucógeno. mente para HER2/neu; además es positivo para receptores de Correspode al 1-3% de los carcinomas mamarios. Son general- andrógenos y para GCDFP15 (marcador apocrino). mente circunscritos o algunos casos, de bordes infiltrativos. Las células son poligonales, de contornos citoplasmáticos definidos, y más frecuentemente adoptan patrón sólido. Los receptores Carcinomas metaplásicos hormonales y el HER2/neu son similares al carcinoma ductal Reúnen un grupo heterogéneo de neoplasias, caracterizadas infiltrante SOE. por una mezcla de adenocarcinoma con áreas dominantes fu- socelulares, escamosas y/o diferenciación mesenquimática (con componentes específicos metaplásicos condroide, óseo y otras Carcinoma rico en lípidos variantes de carcinosarcoma). Además pueden darse formas Este carcinoma está constituido por células de citoplasma claro puras fusocelulares o escamosas. en más de un 90%, que contiene lípidos neutros. Morfológica- Macroscópicamente son masas blancogrisáceas, que pueden mente, son células de citoplasma claro abundante. tener áreas quísticas y de necrosis. Histológicamente son pla- yas infiltrantes de carcinoma escamoso o fusocelular y, en los casos mixtos, componentes heterólogos osteocartilaginosos SITUACIONES ESPECIALES EN CÁNCER expresan focalmente marcadores epiteliales (citoqueratinas) y son usualmente receptores negativos. El diagnóstico diferencial DE MAMA es importante con tumores metastásicos, fibromatosis y tumor Existen situaciones particulares del cáncer de mama que Phyllodes. Son en general de mal pronóstico. representan controversias en la consulta bibliográfica interna- cional, ya sea por su propia definición o bien por los disímiles criterios terapéuticos. Se analizarán a continuación algunas de Carcinoma secretor esas variantes. Esun tipo de carcinoma de bajo grado, de patrón arquitectural microcístico, tubular y sólido; las células tienen citoplasma va- cuolado claro con abundante material intracelular y extracelular Carcinoma in situ. Neoplasia lobulillar secretor “símil leche”, que son PAS y alcián positivos. Se lo conoce Las lesiones de riesgo se categorizan en tres grupos: lesiones como carcinoma juvenil, porque frecuentemente se presenta en no proliferativas, lesiones proliferativas sin atipia y lesiones pacientes menores de 20 años. proliferativas con atipia. Se incluyen la hiperplasia ductal atípica Son positivas con CEA y S100; los receptores de estrógeno (HDA), la atipia epitelial plana (AEP) y el carcinoma lobulillar in son usualmente negativos y hay casos informados positivos situ (CLIS). Estas lesiones son consideradas de alto riesgo porque para HER2/neu. se asocian a un incremento en el riesgo de desarrollar cancer booksmedicos.org  CAPÍTULO42 | CÁNCER DE MAMA 949 de mama, no así lesiones premalignas, ya que el cáncer puede de resección a fin de obtener un margen negativo. No existe desarrollarse en cualquier sitio de la mama y no necesariamente bibilografía que avale el tratamiento radiante en pacientes con en el lugar de la at Es por ello que, ante la presencia de estas CLIS pleomórfico. lesiones de alto riesgo, el foco debe estar puesto en el estricto La incertidumbre con respecto al significado biológico del CLIS seguimiento y las estrategias de reducción del riesgo y no nece- llevó a controversias acerca del manejo óptimo de dicha lesión. sariamente en el tratamiento de la lesión local. Antes de considerar alternativas terapéuticas es importante descartar la presencia de una lesión invasora (ductal o lobulillar). El término neoplasia lobulillar hace referencia a un espectro La resección amplia con un diagnóstico histológico previo de CLIS clásico con márgenes sanos (p. ej., biopsia radioquirúrgica, de cambios proliferativos dentro del lóbulo de la mama, que tumorectomía, cuadrantectomía) no es neces: ya que la ma- incluyen la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) y el CLIS. yoría de las veces se trata de una lesión multicéntrica y no repre- senta una lesión precursora. Si, por el contrario, el diagnóstico se obtuvo a partir de una punción, se recomienda la resección Histología amplia del área de biopsia, a fin de establecer un diagnóstico El carcinoma lobulillar in situ es una lesión no invasiva de los histológico definitivo. Las guías del National Comprehensive lóbulos y conductos terminales de la mama. La mayoría de las Cancer Network (NCCN) sugieren la resección de todos aquellos veces representa un hallazgo incidental diagnosticado sobre el casos de CLIS diagnosticados por punción. material de biopsia que fue realizada por otro motivo. No esuna Frente a la ausencia de lesión invasora, las siguientes son las lesión que pueda identificarse clínica ni imagenológicamente alternativas terapéuticas. y no se considera una lesión precursora del cáncer invasor. La importancia del CLIS clásico radica en que es un indicador de Alternativas terapéuticas riesgo de cáncer de mama lobulillar o ductal invasor bilateral, a diferencia del CLIS pleomórfico, que se considera una real Control lesión precursora. El estricto control de aquella paciente con CLIS, as