PDF - Les principes d'oncologie

Elsa Maria Rahme et Michele Tabbal 11/02/2025 Certificat d’oncologie CM1...

Elsa Maria Rahme et Michele Tabbal 11/02/2025 Certificat d’oncologie CM1 Pr. Joseph Kattan Les principes d’oncologie Notes sous le slide – Lu - Non lu Michele Tabbal Agenda : I. Définition et les théories derrière la carcinogenèse : Les plus valables pour le moment sont (à noter que les théories changent avec le temps) : En gros : la carcinogenèse n’est jamais l’action d’une seule anomalie chromosomique, c’est la succession de plusieurs Théorie de multi-étapes = anomalies qui peuvent être : multi-step = multi-hit - Une répression d’un gène suppresseur - Ou une activation des oncogènes Théorie de l’échappement Cette théorie a une valeur très importante de nos jours. immunitaire Ces 2 théories font partie du cercle des caractéristiques de la carcinogenèse (vu à la p11) II. Caractéristiques de malignité comme le pouvoir de multiplication, migration, métastase, … III. Applications thérapeutiques (sans trop de détails puisqu’on les verra dans d’autres cours) I. Définition de cancer et les théories Le cancer résulte d’une prolifération monoclonale, où toutes les cellules proviennent d’une seule cellule mère, gardent les mêmes caractéristiques qu’elle en gros, mais avec des stades de maturation et de prolifération différents (certaines seront bien différenciés, d’autres moins, ou indifférenciés). Ces cellules continuent à se multiplier de manière incontrôlée et échappent aux mécanismes physiologiques de régulation et d’arrêt de la prolifération (comme l’arrêt de croissance en cas de contact avec les cellules voisines ou quand la cellule arrive à un âge quelconque). Cette anarchie est la conséquence de plusieurs anomalies chromosomique qu’on appelle les step ou les hit (« darbe » ou boxe) → c’est la théorie de multistep (step = hit) 1  A- Théorie de multi-step ou multi-hit : J’ai changé l’ordre des slides pour que ça soit plus clair. On peut diviser les hits en 2 : Hits congénitaux Hits acquis (par le style de vie, les toxines, …) Concerne Gènes suppresseurs Oncogènes Mécanisme Inactivation des protéines suppresseurs Activation d’oncoprotéines La suppression est récessive, il faut que L’activation est dominante, elle nécessite les 2 allèles soient supprimés 1 seul allèle seulement Explication On hérite un gène suppresseur non supplémentaire fonctionnel Il se trouve souvent au niveau des cellules germinales (donc partout dans le corps). Ces hits sont insuffisants, il faut qu’un autre hit s’ajoute durant la vie pour entrainer une prolifération monoclonale Dérégulation des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur au cours de la progression tumorale : Oncogènes activés par : - Mutation ponctuelle - Amplification génique - Translocations chromosomiques - Expression d’un oncogène viral ➔ « caractère dominant » : 1 évènement suffisant Gènes suppresseurs de tumeur inactivés par : - Double délétion génique - Mutation ponctuelle et délétion génique - Perte d’expression génique - Interaction avec un oncogène cellulaire activé - Interaction avec un oncogène viral activé ➔« caractère récessif » : 2 évènements nécessaires Exemples : (il y a beaucoup de répétitions dans les exemples mais j’ai tout laissé) – il faut uniquement connaitre le principe de multi-step 2  a) Le rétinoblastome : Notes sous le slide : Cancer Biology: Tumorigenesis Experimental models of tumorigenesis suggest that tumor development begins with initial genetic changes to the cell, such as the loss of pRb function or overexpression of c- myc. This initial cell change results in cell proliferation and increase in apoptosic cell death. A secondary genetic change, such as dysfunction of p53 or bcl-2 overexpression, then inhibits the cell death response, allowing for a significant increase in the number of cells. Subsequent genetic changes allow for further alterations in phenotypes, such as invasiveness or metastasis. Changement génétique initial : La cellule normale va avoir quelque chose de congénital, par exemple il va hérité un gène suppresseur non fonctionnel (inactivation de pRB) ou un oncogène (c-myc) va s’activer → arrêt de l’apoptose et augmentation de la prolifération Changement génétique secondaire : de p53 (gène suppresseur) ou bcl-2 (oncogène) Donc il y a plusieurs anomalies qui vont s’associer pour aboutir à une tumeur maligne. Cette tumeur maligne peut parfois être localisé, et dans d’autres cas entrainer des métastases → c’est basé sur la présence de hits supplémentaires. b) Cancer du côlon : Puisqu’on a un accès facile au côlon par la colonoscopie, on peut faire des biopsies à différents stades (au stade de l’adénome précoce, de la tumeur villeuse, de la tumeur bénigne, puis au stade de dysplasie, des adénomes malins, …). Ces biopsies répétées montrent une nouvelle mutation qui s’ajoute à chaque stade. Au niveau d’une cellule normale, une mutation au niveau 5q peut arriver → ça entraine une hyperprolifération. Ensuite, si une mutation du K-ras s’ajoute au niveau de l’adénome (k-ras est un oncogène) → ça le transforme en un adénome intermédiaire Mutation du 17p (gène suppresseur) → ça devient un carcinome Quand il y a des altérations supplémentaires → ça donne des métastases 3 Slides hidden du powerpoint (non abordé) : 1) Les évènements héréditaires : Dans les formes où il y a une prédisposition héréditaire : Il y a 1 allèle muté (mutation germinale), mais il n’est pas exprimé car c’est 1 seul allèle (récessive). Durant la vie, il faut un 2e accident (somatique) qui va nous faire perdre le 2e allèle ou le rendre muté → le cancer se manifeste Dans les formes sporadiques : il n’y a pas de mutation germinale, ce sont plutôt des mutations secondaires par activation d’oncogène (1 seul peut suffire). Je pense que dans le schéma, ils parlent des gènes suppresseurs et non pas des oncogènes, c’est pour cela qu’il a fallu 2 mutations pour que ça s’exprime (même dans les tumeurs sporadiques) 4 Exemples de tumeurs familiales : Lorsqu’on parle des tumeurs familiales, on trouve les gènes suppresseurs en tête de liste. A comprendre le principe uniquement (il y a déjà quelques syndromes fréquents qu’on connait comme le BRCA) Par exemple le rétinoblastome : c’est l’inactivation du gène RB du rétinoblastome qui entraine le syndrome. Si c’est inactivé sur 1 allèle, et durant la vie on a une 2e inactivation, le patient aura un sarcome. Dans la Li-Fraumeni, c’est le gène p53, localisé au niveau du chromosome 17, qui est le gène suppresseur (le p53 est responsable de l’apoptose). Ce gène devient testable en intracellulaire quand il est supprimé (si on peut le doser en intracellulaire, donc le gène ne fonctionne plus) On trouve dans les familles de Li-Fraumeni les cas de leucémies aigues surtout lymphoblastiques des enfants, et des sarcomes bizarres. Pour la polypose familiale, c’est le gène APC, si les 2 allèles sont inactivés, on trouve les tumeurs desmoïdes et les tumeurs du colon HMM = superficial spreading melanoma (d’après google human malignant melanoma) Pour les seins et les ovaires, on a les BRCA-1 et BRCA-2 qui sont aussi des gènes suppresseurs qui entraine des cancers sein, ovaire et prostate (pour BRCA1) Pour les HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer), ce sont les gènes de réparation de l’ADN qui sont altérés et qui entrainent des mismatch repair defects. Ce sont aussi des gènes suppresseurs → tumeurs du colon, de l’utérus et des ovaires. 5  2) Les évènements acquis : Les évènements acquis sont responsables d’autres mutations ou hit, ca se joue généralement sur l’activation d’oncogènes : Ils sont secondaires à la carcinogenèse environnementale : Life style Facteurs viraux Facteurs physiques Facteurs chimiques Souvent, ces anomalies acquises ne sont pas germinales, elles touchent les cellules somatiques, c’est dans la tumeur. a) Life Style : Tabagisme : c’est le plus important - Cause 50% des cancers - 90% des patients cancéreux sont tabagiques - Entraine des cancers au niveau de : o Poumons : le tabac cause la majorité des cancers pulmonaires o H&N (head and neck) o La vessie : très peu de gens connaissent la responsabilité du tabac dans ce cancer o Col de l’utérus - ⬆️ 25x de l’incidence des cancers pulmonaires. Même en anapath, les chiffres des cancers pulmonaires ont trop changé : Dans le passé : - Le plus fréquent était l’épidermoïde : o Type de cancers non à petites cellules NSCLC o En rapport avec le tabac (comme le cancer à petites cellules SCLC) o Localisé au niveau des hiles pulmonaires des 2 côtés (donc central) - Alors que l’adénocarcinome était moins fréquent : o Considéré comme un cancer non lié au tabac o Plus fréquent chez les femmes o Localisé au niveau périphérique, non centrale (donc leur diagnostic se fait par biopsies transcutanés au microscope, pas avec le fibroscope) Actuellement : il y a très peu d’épidermoïdes, et la majorité sont des adénocarcinomes : Donc il y a eu une augmentation d’adénocarcinomes et diminution d’épidermoïdes, alors que le tabac n’était pas en phase de réduction. Pourquoi ? A cause des filtres à cigarettes, qui n’existaient pas auparavant (« abel ken kello laff ») → c’est plus sophistiqué, il faut inspirer beaucoup plus → le tabac inspiré va beaucoup plus en périphérie 6 → donne des tumeurs périphériques (les adénocarcinomes), beaucoup plus que des tumeurs centraux (les épidermoïdes et les SCLC) Et aussi car il y a beaucoup plus de femmes qui fument actuellement. ➔les adénocarcinomes sont en lien avec le tabac (à cause du filtre) Question : Est-ce vrai que fumer 1 ou 2 cigare(s) par jour n’est pas mauvais ? Réponse : le cigare donne des cancers ORL (lèvres et bouche) beaucoup plus que le tabac, mais fumer 1 cigare par jour ou 2 fois par semaine n’est pas du tabagisme, on ne peut pas faire une étude pareille. Alcool : Cause des cancers au niveau H&N (head and neck), œsophage, foie (par la cirrhose) et vessie (ca a été prouvé) Nutrition : Régime riche en graisse (surtout animale) + pauvre en fibres augmente les risques Cause surtout des cancers au niveau du colon et du sein (plusieurs études ont montré que si notre nutrition est bonne, le risque de cancer du sein diminue) Activité physique : - Les exercices physiques réguliers diminuent les cancers du sein - L’excès de poids augmente le risque de cancer du sein Il est souvent difficile de tirer des conclusions définitives à 100% dans les études épidémiologiques (il peut y avoir des résultats négatifs). Lorsque des méta-analyses sont réalisées et montrent des résultats favorables, on retient ces conclusions. Par exemple, les méta-analyses ont montré que l’activité physique protège des cancers du sein. Cela s’applique aussi au cancer de l’endomètre et du colon →Hypothèse du mécanisme sous-jacent : activité physique réduit la masse graisseuse → diminue l’excès de poids → diminue la synthèse d’œstrogènes Donc c’est possible que ce soit par le biais des hormones, ce qui explique le sein et l’endomètre. Pour le colon, on suppose que l’activité physique active le transit intestinal → diminue les risques. 7  b) Les infections virales Un oncogène peut s’activer par une infection (c’est acquis). Il a lu ce qui est en bold uniquement VIRUS TYPE CANCERS ASSOCIÉS EBV DNA Burkitt, Nasopharynx, HD (Hodgkin disease, moins fréquent) HBV DNA Hepatocarcinome HPV DNA Col de l’utérus, HNSCC (voie aero-digestive, Head and neck squamous cell carcinoma) HTLV-I RNA ATCLL (acute T-cell leukemia lymphoma = type de leucémie, en rapport avec ce virus) Q&A : Leucémie et lymphome ensemble ? → c’est une variété qui existe en extrême Asie, des ganglions avec des lymphocytes matures de type T, en circulation aussi. Ca cause des hypercalcémies aussi. HTLV-II RNA Chronic T-cell lymphoproliferation (maladies lymphoproliférative) HIV-I RNA Kaposi, NHL (lymphome non-Hodgkinen), HD (hodgkin disease), Anus (tumeur épidermoïde anale) HIV n’est pas oncogène en soi, c’est par le biais de l’immunosuppression, il n’est pas lui oncogène en soi Q&A : Qui est le pathogène responsable qui entraine le cancer dans ce cas ? → ce sont des mutations supplémentaires, ça devient vulnérable et plus fragile aux autre virus c) Les facteurs physiques : - Soleil - Irradiation (ex : Hiroshima, Chernobyl … ) → Dans ces cas, l’organe le plus fréquemment touché est la thyroïde (ça cause aussi des leucémies) - Electromagnétisme ? Rien n’a encore été prouvé à ce sujet. On ne sait pas si c’est vrai ce que les gens disent à propos du haut voltage en électricité = tawator 3ale (mamnou3 ye23ado haddo, byaamlo mouzaharat, …) Depuis longtemps, on disait que se mettre devant le micro-onde est cancérigène aussi. D’après le prof, les gens inventent des théories devant toute nouvelle invention. d) Les facteurs chimiques : - Amines aromatiques, comme les colorants (il y a des listes de colorants identifiés carcinogènes) - Asbestos = amiante (prouvé à 100%) - Aflatoxine = toxine trouvé en Afrique, connu pour être responsable des hépatocarcinomes - Nitrates et d’autres produits chimiques de l’agricultures (insecticides, …) [plusieurs ont été interdits en raison de leurs effets néfastes] 8  e) Les facteurs iatrogènes : Même avec les produits thérapeutiques anti-cancéreux, il peut y avoir des altérations au niveau de l’ADN (des cassures incomplètes, …) qui se reflète dans le futur par un nouveau hit supplémentaire et entraine un nouveau cancer primitif. - Radiothérapie : on en a déjà parlé dans le cours de la maladie de Hodgkin (cf. Hémato). Un des principes des traitements consiste en la désescalade thérapeutique, cad réduire les traitements comme la radiothérapie et le nombre de chimiothérapie, car chaque médicament comporte des risques de carcinogenèse. Dans la maladie de Hodgkin, il existe un risque de développer : o Après 5 ans : des leucémies aigues (causés par la chimiothérapie) o Après 5 – 10 ans : des lymphomes hodgkiniens (parfois ce n’est pas un vrai Hogkin mais risque d’évoluer en un) o Après plus que 10 ans : des sarcomes dans le territoire irradié - Chimiothérapie - Hormones (hormones de remplacement chez les femmes → ⬆️ le risque de cancer du sein) Exemple d’oncogènes : on parle des tumeurs sporadiques (on a déjà vu les tumeurs familiales) →Ces tumeurs sont motivées par des activations d’oncogène (on les verra dans d’autre chapitres aussi) Il a lu seulement ce qui est en bold Classe Types Cancers associés Growth factor int-2, sis Sein Growth factor erbB, fms, Sein, Men-II (multiple endocrine neoplasia) receptor ret,trk ret → dans la tumeur médullaire de la thyroïde CPK src, abl, raf LMC (leucémie myeloide chronique), LAL (leucémie aigüe lymphoblastique), LAM GTP-binding prot. Gsp, ras Colon, poumons, pancréas, prostate Nuclear transcription jun, fos, Burkitt, neuroblastome, oat cell, colon factor myc Cycle regulator bcl-2 NHL ➔ On a terminé la première théorie de multi-hit au niveau acquis et congénital 9  B- Théorie de l’échappement immunitaire En beige, on voit les cellules bénignes. Les cellules protectrices sont les cellules colorés (NKT, NK, CD8+ T cells, …). Les cellules tumorales sont en rouge. Le rôle idéal des cellules protectrices est d’éliminer à chaque fois les cellules tumorales, afin de trouver un équilibre → c’est la théorie de l’immunosuppression : Il y a un équilibre entre l’immunité et la production des cellules malignes, sinon il y aura une prolifération tumorale. 10 Les cellules tumorales peuvent échapper au système immunitaires par plusieurs mécanismes : 1- Perte de l’expression antigénique : les cellules n’expriment plus d’Ag (camouflage devant le système immunitaire 2- Secrétions de cytokines immunosuppressives et de recrutement de cellules immunosuppressives 3- Exploitation des voies de contrôle des checkpoint immunitaires (points de contrôle), comme la voie PD-1 (programmed cell death protein) → les checkpoint inhibitors. Il existe une interaction entre les cellules tumorales et les lymphocytes qui bloque la reconnaissance et la réponse immunitaire (d’après le drive : empêche la sécrétion des toxines par les cellules cytotoxiques) PD-1 et PDL-1 sont un récepteur et son ligand → quand ils se reconnaissent, ça donne un signe négatif et les lymphocytes n’attaquent plus (c’est le checkpoint). →on reverra ces checkpoints inhibitors après II. Caractéristiques de malignité : Il y a 10 caractéristiques de malignité (landmarks) : 1- Échappement au suppresseur de prolifération 2- Echappement à la destruction immunitaire → c’est la 2e théorie (déjà vu) 3- Immortalité 4- Réaction inflammatoire tumorale, ayant un pouvoir de prolifération 5- Acquisition du don de s’infiltrer et migrer (métastase) 6- Création de néovaisseaux (angiogenèse) → pour s’auto-alimenter 11  7- Instabilité génique (il y a toujours des mutations, même à l’intérieur de la tumeur. Dans la théorie monoclonale, avec le temps, on va tomber sur des cellules polyclonales mêmes dans la tumeur) 8- Résistance à l’apoptose 9- Système énergétique complètement perturbé 10- Signal de prolifération toujours ON A- Evolution naturelle des tumeurs (croissance de la tumeur : doubling process) Dans un tissu normal, il y a une ou pas de cellules malignes. Ensuite, elles vont proliférer jusqu’à arriver au nombre de 109, seuil à partir duquel elles deviennent détectables. Elsa Maria Rahme Cancer Biology: The Doubling Process Tumors grow exponentially, since after the malignant transformation of a single cell, each cell divides to produce two daughter cells. Cells in rapidly-growing tumors may double every one to four weeks, whereas slowly-growing tumors may double every six months. Tumor cells that double every three months will have undergone the doubling process 20 times in 5 years; this tumor would then contain approximately 1 million cells and only have grown to the size of a pin head. After 30 doublings, the tumor will be detectable as a lump and by 41 to 43 doublings the tumor will overwhelm the patient, resulting in death. 12 Donc la cellule maligne va se multiplier, arriver à 1 million (106). Elle est toujours infraclinique. Quand on arrive à 109 (un billion) de cellules, avec à peu près 1 cm de diamètre, la tumeur sera palpable et visible au scan. Une masse devient cliniquement parlante à partir de 109. C’est à ce stade, généralement, que les patients viennent chez les oncologues et on débute le traitement. Elle continue à proliférer jusqu’à 1012 ce qui esquivant a une tumeur de 10 kg de poids. C’est la ou le malade va mourir. La détection du cancer chez le malade est entre 109 a 1012 cellules. Ce qui correspond a cette partie de la courbe. Quantité de cellules tumorales Infraclinique < 109 Clinique 109-1012 Mort 1012 La croissance tumorale n’est pas linéaire, c’est une parabole parce qu’on considère que les cellules en prolifération (lorsqu’ils augmentent de volume) ont moins d’oxygénation, moins de vascularisation malgré la néovascularisation. Il y a toujours des conditions physiologiques plus difficiles qui empêchent la progression linéaire de la tumeur. On a déjà parler de cette parabole Non lu : Croissance Gompertzienne : Le temps de doublement s’allonge lorsque la tumeur (ou le tissu) augmente de volume. N(t) = N(0). exp{k. [1 - exp(-bt)]} avec k = ln[N(inf) / N(0)] Définitions : N = nombre de cellules t = temps b = constante N(inf) = nombre limite 13  B- Progression tumorale ou pathogenèse Les cellules tumorales ou malignes ont la faculté de diapédèse Au niveau de la tumeur primitive, les cellules malignes peuvent sortir a travers des vaisseaux, circulent dans le sang et s’implante dans d’autres organes selon le chimiotactisme de ces cellules Une tumeur pulmonaire peut circuler afin de trouver la surrénale pour donner des métastases. C’est programmé. A series of complex, interdependent, and interactive steps must take place before a single tumor cell evolves into cancer metastasis. Following neoplastic transformation, the proliferation of cancer cells must first be supported by the host organ. In order for the tumor mass to exceed 1 to 2 mm in diameter, angiogenesis must take place. Some tumor cells develop motility and are then able to invade the host stroma, typically gaining entry to the circulation system through capillaries and thin-walled venules (eg, lymphatic channels). While the vast majority of circulating cells die, the detachment and embolization of single tumor cells or multicell aggregates occurs, and the surviving cells arrest in the capillary cells of distant organs, where they adhere to either capillary endothelial cells or to exposed endothelial membranes. This is followed by the extravasation of tumor cells into organ parenchyma, where tumor cell receptors respond to paracine growth factors and proliferate. For metastases to progress, the tumor cells must continue to evade host defenses and angiogenesis must again take place. 14  C- Théorie de l’angiogenèse : L’angiogenèse et la néovascularisation est un élément clé dans la croissance et la progression de la tumeur. La cellule a besoin de vaisseau, elle secrète VEGF (vascular endothelial growth factor) dans le microenvironnement tumoral. Et donc pour le traitement on peut cibler VEGF ou le récepteur de VEGF. L’angiogenèse est une des caractéristiques des malignités qu’on cible par le traitement : anti- angiogenèse. Ces médicaments étant une thérapie ciblée empêche la néovascularisation des tumeurs. III. Application thérapeutique Modification génique : - Thérapie génique - Vaccin Multiplication cellulaire : Chimiothérapie Immunothérapie : elle joue sur l’échappement immunitaire Croissance tumorale : thérapie ciblée A- Thérapie génique C’est le futur Transfecter un gène par un vecteur viral On règle le gène responsable par un gène défaillant pour corriger un cancer par un vaccin. Le gène peut être : - Amplification du TAA (Tumor-Associated Antigens ou Antigènes Associés aux Tumeurs) - Expression d’un gène suppresseur qui ne fonctionne plus - Sécrétion de TNF, IL … - Oncogène antisense : gène opposée de l’oncogène responsable du cancérigène B- Chimiothérapie Ce sont des agents toxiques qui agissent sur la prolifération tumorale 15 1- Un peu d’histoire : La découverte de la chimiothérapie a commencé dans les 1940-1945, avec la moutarde d’azote (1er produit de chimiothérapie) par les Allemands quand ils ont synthétisé un gaz neuro toxique à base de moutarde d’azote → arrêt respiratoire. Ce qui ont vécu ou qui ont inhale un peu de ce gaz, risquent une aplasie médullaire (destruction de la moelle) après quelques années. Avant, on donnait aux patients ayant une leucémie aigüe (excès de production de blastes et parfois de GB) une petite quantité de moutarde d’azote en injection dans le sérum pour réduire le nombre de GB. 2- Les différents mécanismes de la chimiothérapie : a- Inhibiteur de la topoisomérase La topoisomérase une enzyme qui permet Google l’alignement de l’ADN L’ADN est en peleton dans le noyau. Lors de la duplication de la cellule, la topoisomérase détruit ses liaisons covalentes entre les différents brins de l’ADN. Donc cette enzyme va allonger l’ADN pour qu’il y est une duplication, mitose… Les inhibiteurs de la topoisomérase vont laisser l’ADN encercler et non duplicable Topoisomérase 1 et 2 Anthracycline : adriamycine ou doxurubicin b- Les agents alkylants Ce sont des agents qui s’intercalent entre les acides nucléiques de l’ADN lors de la synthèse de l’ADN c- Antimétabolites : c’est au niveau de la synthèse d’ARN et des protéines d- Toxines du fuseau mitotique Ces toxines inhibent le fuseau : - Vinca-alcaloide empêche la fabrication de fuseau mitotique - Dans les années 2000, il y a eu la découverte d’une nouvelle classe de chimiothérapie : les taxanes (paclitaxel, docetaxel) qui empêche la dissolution du fuseau (après la migration de l’ADN sur le fuseau normalement il se dissout) Inhibiteurs de RTK « chou badkon fya ha therapie ciblée » 16 Slide non lu : 3- Théories de la chimiothérapie La découverte de la chimiothérapie c’est dans les années 40 Dans les années 60 il y avait des théories derrière l’administration de ces médicaments a- Théorie de skipper (1960) C’est le fonctionnement de la chimiothérapie (comment ca fonctionne) , on appelle ça la théorie de « log-kill » Elle ne considère pas la résistance. La tumeur commence a 100% de cellule et normalement, sans traitement la tumeur va augmenter en volume. 17 On donne une chimiothérapie : le volume de la tumeur va diminuer, la croissance de la tumeur va diminuer. A la fin d’une dose de chimiothérapie, la tumeur va reprendre sa croissance mais pas pour longtemps puisqu’on va commencer une autre chimiothérapie. D’où l’aspect de la courbe en escalier : Google Et donc on doit administrer un traitement régulier plusieurs fois pour aboutir selon cet escalier a 0 cellule tumorale. b- Théorie de GOLDIE GOLDMAN (1970) C’est la théorie des protocoles : il faut associer ou alterner plusieurs médicaments (multidrogue) de chimiothérapie avec des mécanismes différents et avec des toxicités différentes pour court- circuiter les mécanisme de résistance c- Dose/Intensité (1980) Une des caractéristique clef de la chimiothérapie c’est la dose de la chimiothérapie Une dose bien calculée et qui ne tue pas la personne 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙𝑒 Calculé par : 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑒𝑚𝑎𝑖𝑛𝑒 Plus on donne un traitement dose intense plus c’est efficace mais aussi plus c’est toxique d- Intensification (1990) Nom scientifique de l’autogreffe : On va greffer sa moelle ou ses cellules souches qu’on a déjà retiré. C’est une chimiothérapie qui est très efficace. Son but est de jouer sur la dose de chimiothérapie et ne pas tuer la personne On a essayé dans les années 90 la greffe chez tous les patients, il s’est avérée que sa n’a pas ajouté à la chimiothérapie classique d’avantage sauf dans le myélome. Le meilleur traitement pour le myélome est l’autogreffe. 18 e- Traitement ciblé “ TARGETED-THERAPY ”( 2000 ) Depuis la découverte du magic pill : imitinib TKI et Anticorps monoclonale f- Théorie de traitement personnalisée (2010) Thérapie basée sur les caractéristiques spécifiques de la tumeur de cette personne, sur les anomalies chromosomiques, sur les cibles qu’on peut viser dans chaque tumeur. On doit faire le test de la thérapie spécialise C- Classification des tumeurs en fonction de la réponse à la chimiothérapie On divise les malades en : - Chimio curable - Chimio sensible : survie prolongée et très peu de guérison dans les métastases - Chimio résistante : réponse après la chimiothérapie < 25% Curables Sensibles Résistantes TGNS (tumeur germinale non seminomateuse) Sein Mélanome MDH (maladie de Hodgkin) Ovaire Colon LAL, LAM SCLC (petite cellule) Hépatocarcinome LNH LNH NSCLC T. de l’enfant Estomac Glioblastome Choriocarcinome Myélome Sarcomes D- Chimiothérapie d’induction Désignée par lignée : 1ere, 2eme … - On donne un protocole dans les cas métastatique du sein qui est sensible mais incurable → c’est la 1ere lignée appelé induction (le début du traitement) - Après 4 a 5 cures, si ça a échappé → on passe à la 2eme lignée… Elle est utilisée quand la tumeur inopérable ou métastatique Echelle de mesure (mesurable) pour : - Identifier la réponse, soit o RC rémission complète : disparition de tout ce qui est mesurable o RP rémission partiel : disparition > 50% de la taille totale des lésions mesurables o PD maladie progressive : > 25% d’augmentation de taille o Stable disease : +/- 25% - Critères OMS ou RECIST 19  E- Chimiothérapie adjuvante Donner après résection macroscopiquement complète Avantage d’éliminer les micro-métastases, de renforcer l’opération et pour que la maladie ne rechute pas Améliorer DFS (disease free survival) et Survie Il n’y a plus de rechute, le malade peut guérir La chimiothérapie adjuvante, pour qu’elle soit efficace il faut qu’elle soit théoriquement efficace pour la métastase. Puis on va essayer des études randomisées pour prouver qu’en post opératoire elle va être efficace. Exemple : Initialement Prouvée Récemment Pas encore prouvée Tumeurs pédiatriques : le malade va NSCLC (petite Vessie rechuter a 100% s’il ne prend pas une cellule) On donne de chimiothérapie adjuvante l’immunothérapie en (Pas besoin d’étude randomisée) adjuvant, pas de chimiothérapie Sein : 6 ou 4 mois de chimiothérapie Estomac Sarcome adjuvante : 30% ne vont plus rechuter et donc c’est efficace Colon Glioblastome Rein Les patients opérer pour la tumeur du colon (résection complète, résection des ganglions…) sans chimiothérapie adjuvante risque 50% de rechute Tandis que ceux qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante ils rechutent moins (20%) Donc il y a une réduction de 30% de rechute F- Chimiothérapie néoadjuvante La chimiothérapie avant l’opération : Chimiothérapie première Les avantages : 1- Simplifier l’opération ;  Si mastectomie radicale, on peut avoir une conservation mammaire 20   Si Rectectomie, on peut avoir une conservation sphinctérienne  Si amputation on peut avoir une conservation d’un membre,  Si Cancer ORL, on peut avoir une conservation du larynx… 2- Tester la chimiosensibilité (qu’on ne voit pas dans la chimiothérapie adjuvante puisqu’elle est post-opératoire) 3- Eradiquer les micrométastases Impact sur la survie non confirmé G- Immunothérapie Ancienne immunothérapie : Cytokines : - INF (interféron) - IL-1 a 10 Vaccination Active et spécifique : - Vaccination allogénique - Vaccination autologue - Vaccination de virus oncolysée Passive et spécifique : - anti-TAA (anti Tumor-associated antigen) - Anti-checkpoint inhibitors - CAR-T cell : lymphocyte T Active et non-spécifique : BCG Passive et non-spécifique : - LAK lympocyte activated killer - TIL : tumor infiltrated lympocyte Non spécifique = n’importe quelle cellule tumorale PD1 et PDL-1 immune checkpoints : La liaison entre la cellule tumorale et les lymphocytes se fait par PD1 PDL-1 S’il y a un frein, les lymphocytes ne reconnaissent plus les cellules tumorales. Drive : D’habitude il y a le T cell receptor et le MHC (CMH en français) qui reconnaisse cet antigène dans cette cellule. D’habitude sois la cellule T va appeler les lymphocytes T qui vont par le biais du récepteur injecter des protéolyses à l’intérieur de la cellule pour la détruire. 21 Le freinage arrive au niveau du PD1 qui se trouve sur le lymphocyte et le PDL1 qui se trouve sur la cellule maligne. En inhibant ce pathway on dit au lymphocyte qu’il ne faut plus reconnaitre cet cellule et que c’est un ennemie qu’elle doit tuer. Depuis qu’on a découvert ce pathway, on a créé des anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 pour débloquer ce freinage et ça rend de nouveaux les lymphocytes T actifs contre les cellules tumorales. Dans cet exemple c’est anti-PD1 PD-1 est surexprimé sur les cellules T activées pendant la phase effectrice de la réponse immunitaire. PD-L1 et PD-L2 se lient au récepteur PD-1 sur les cellules T pour diminuer leur activité pendant la phase effectrice. Liste commercialise des anti-checkpoints inhibitors : mab = anticorps monoclonaux qui visent les récepteurs PD1 et PD-L1 PD-L1 inhibitor Atezolizumab (engineered IgG1 no ADCC) Durvalumab (modified IgG1, no ADCC) Avelumab (modified IgG1, ADCC) PD1 Inhibitors Nivolumab (IgG4) Pembrolizumab (IgG4, humanized) 22 Le tableau ci-dessous est pour votre culture personnel, ca change tout le temps. H- Thérapie ciblée Cibler : - Soit un antigène a la surface des cellules : par des anticorps monoclonaux (injection) - Soit par des anti-TKI (comprimes) une enzyme dans la cascade de croissance pour les facteurs de croissance, l’angiogenèse, la signalisation intracellulaire … A base d’Ac monoclonaux ou anti TK dans la cascade de croissance Exemples : Glivec anti bcr-abl (anti-TK) ou imatinib Iressa anti EGFR (anti-TK) Erbitux anti EGFR (Ac monoclonal) : pour les tumeurs ORL Tarceva anti EGFR (anti-TK) Avastin anti VEGFR-lgd (Ac monoclonal) : anti angiogenesis Sorafenib multi-target (anti-TK) 23 Schéma qui montre le mécanisme d’action des médicaments : - Soit sur un récepteur à l’extérieur et souvent ce sont des immunoglobines - Soit sur la cascade d’activation Exemple des anticorps monoclonaux : Ne pas savoir 24 Exemple des Inhibiteurs des TKI : Ne pas savoir IV. Conclusion Tumor genesis is a multistep process. Immuno-surveillance theory is gaining more territory. Tumor genesis is the consequence of succession of events, either congenital or acquired, based on inhibition of suppressor genes or activation of oncogenes. Tumor growth and progression are the consequence of interaction between gene modification, secreted proteins (Oncoproteins and suppressor proteins) and intracellular signaling receptors and pathways. Treatment aims to stop proliferation either by inhibiting multiplication process, or targeting special growth pathways or growth receptors, or by activating the immune process. 25