Thérapies ciblées PDF

**[Thérapies ciblées :]** *Retenir : principes généraux de la première partie ; retenir des noms de spécialités et avoir une idée de à quoi ça sert ; surtout retenir la toxicité pour 3eme partie. Connaître les molécules et leurs cibles d'action*  Il y a un mécanisme global de...

**[Thérapies ciblées :]** *Retenir : principes généraux de la première partie ; retenir des noms de spécialités et avoir une idée de à quoi ça sert ; surtout retenir la toxicité pour 3eme partie. Connaître les molécules et leurs cibles d'action*  Il y a un mécanisme global de tous ces médicaments ils vont agir sur l\'ADN des cellules. Schéma représentant l'ensemble de ce que l'on peut rencontrer en thérapeutique anti-cancéreuse. Donc on a les chimiothérapies conventionnelles avec notamment le cytotoxique, ce sont pour la plupart d'anciens médicaments. On a les radio-pharmaceutiques, les immunothérapies non spécifique, immunomodulateur et cytokine avec l\'interleukine 2, l'interféron gamma et alpha, des cytokines que l'ont utilisé qui présentaient des EI non négligeable et sont remplacées par des immunothérapies spécifiques. Dans l'immunothérapie spécifique, on va avoir des vaccins, thérapeutique ou en prévention ; on a l'immunothérapie sans mémoire immunitaire induite ou il y a 2 grandes catégories : les AC (rentre dans immunothérapie non spécifique mais redéveloppera) ; on a vu que le SI d'un patient atteint d'un cancer pouvait développer une tolérance vis-à-vis des cellules cancéreuses, donc le SI est moins efficace qu'il le devrait, ce qui est lié à des interactions entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires via entre autre des récepteurs de surface. Et donc les thérapies cellulaires. notion de CART cells, des lymphocytes récupérés chez le patient, vont être modifiés et réijectés, utilisé en hématologie face à des lymphomes. (très couteux) Et on a les inhibiteurs de mécanismes oncogéniques, avec les thérapies ciblées et l'hormonothérapie, que l'on rencontre dans les cancers du sein, de la prostate, de thyroïde. Au sein des thérapies ciblées, on a des AC qui vont avoir une action extracellulaire et des petites molécules, tout les inhibiteurs intracellulaires. **Définition** **Rentrer dans l'intimité** de la cellule cancéreuse pour mieux la combattre Cibler une **anomalie moléculaire** considérée comme **impliquée dans la progression tumorale** Utiliser comme **cible** thérapeutique **les [protéines et les enzymes] impliquées dans les processus de prolifération, cascade de signalisation,** **d'apoptose, d'angiogenèse, d'invasion ou de régulation du cycle cellulaire**. Contrairement aux chimiothérapies conventionnelles qui sont plutôt généralistes, avec les thérapies ciblées on essaie d'identifier les cibles particulières. On va pouvoir proposer une même molécule pour différents types de cancers car certains partagent les mêmes anomalies des voies de signalisation. Dans cellules normales, les voies de signalisations vont aboutir aux mêmes effets, dans des cellules cancéreuses on va exploiter qu'il y est une voie de signalisation particulière qui sera hyperactivée et en l'inhibant souvent on bloque la prolifération des cellules cancéreuses *On peut avoir une action **directe** : alkylants. Une action **complémentaire** : poisons du fuseau. Les mécanismes sont communs à l'ensemble des molécules. Ça engendre une toxicité sur les cellules à développement rapide. Quand on parle de thérapie ciblée, on change de vision : on identifie au niveau de la cellule cancéreuse une anomalie moléculaire, qui est responsable soit du blocage de l'apoptose soit de la progression tumorale. Ça utilise des enzymes qui sont impliquées dans les processus de prolifération...* **Rationnel** **Plusieurs aberrations de la signalisation** sont **communes à différents types de cancers** Les **voies de signalisation** **inter et intracellulaires** sont **redondantes** dans les cellules saines Certaines voies de signalisation inter et intracellulaires sont « **hyperactivées** » dans les **cellules tumorales** et certaines voies redondantes sont éliminées. Ces thérapies s'appliquent à des cancers qui peuvent être différents mais qui ont une même anomalie au niveau de la signalisation cellulaire. Les voies de signalisation sont très nombreuses et, dans les cellules saines, elles sont considérées comme redondantes (plusieurs voies ont la même action). Les cellules saines seront protégées de cette thérapie ciblée. **Objectifs** **Plus d'efficacité** (amélioration de la survie) Augmenter l'efficacité des traitements existants Ou remplacer les traitements existants Offrir de nouvelles solutions thérapeutiques **Plus de spécificité** **Moins de toxicité** (amélioration de la qualité de vie) Protocole CHOP lymphomes *Les thérapies ciblées sont un peu moins toxiques, en termes de toxicité aiguë. La toxicité à long terme est différente des molécules vues jusqu'à présent.* *Il y a des molécules injectées (anticorps monoclonaux) et des molécules per os (disponibles en ville). Il y a des bénéfices sur la qualité de vie.* **Axes de développement** Il y a les **anticorps monoclonaux** (administrés par voie injectable, voie IV et SC) mais aussi les **petites molécules** (qui vont entrer dans la cellule) **telles que les ITK** (inhibiteurs de tyrosine kinase) avec une cible intracellulaire. Les cytototoxiques ne sont que pour celles cancéreuses alors que thérapie ciblée joue aussi sur environnement tumorale, ce qui est un élément supplémentaire. Dans les thérapies générales, on cible la **cellule cancéreuse en elle-même**. Avec les thérapies ciblées, on peut aussi agir sur l'environnement de cette cellule : on peut agir sur la **néo-angiogenèse** tumorale. **[Deux exemples : Anomalies de transduction du signal]** **[Her-2]** C'est la **famille des récepteurs à l'EGF** (facteur de croissance de l'épithélium). Il y a 4 HER. Ces récepteurs fonctionnent en homodimères (HER 1- HER 1) ou hétérodimères (HER 2 -- HER 1). Ces récepteurs dimérisés vont être activés et vont activer une voie de signalisation suivi d'une cascade. Certaines cascades se rejoignent quand d'autres n'en n'activent pas comme HER3 Au final, ça va venir activer un certain nombre de protéines oncogène au niveau nucléaire impliquées dans la prolifération, l'apoptose des cellule tumorales. Certaines combinaisons n'entrainent pas d'activation de la voie des phosphokinases C (PKC). La voie de signalisation de l'hétérodimère Her-1, Her-2 active la voie des Map-kinases (ras, erk) par phosphorylation. Cette famille est **surexprimée** dans un certain nombre de **cancers** : **gliome, rein, colorectal, vessie, prostate, sein, œsophage, col de l'utérus, ovaire, pancréas, ORL, pulmonaire, \... Pour être actif il faut qu'il soit sous forme de dimères.** On peut donc utiliser la même molécule pour des cancers différents.  Cycle des récepteurs HER : récepteurs qui se dimérisent, sous l'action d'un facteur de croissance ils sont activés. Puis activation d'un certain nombre de voies de signalisation et derrière ce sont des récepteurs qui vont être internaliser et dégradés ou recyclés par la cellule. **[Rôle de HER-1]** (Human Epidermal Growth Factor Receptors) Essentiel pour promouvoir la **division** et **la survie cellulaire** Stimule la progression du cycle cellulaire Inhibe **l'apoptose** Impliqué dans l'angiogenèse *Le signal médié par HER-1 stimule la production de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)* Rôle dans l'invasion *Corrélation avec le niveau d'expression des Métalloprotéinases (MPPs) de la matrice* **Cancer** ORL , poumon, rein, colorectal, vessie, prostate **[Rôle de HER-2]** Oncogène impliqué dans les phénomènes de croissance cellulaire anormale Le principe, globalement, c'est qu'on a un récepteur, derrière un ensemble de petites molécules qui s'activent en cascade. L'activation de ces voies entraine la phosphorylation de gènes et de protéines. Ça active des gènes secondaires, responsables de voies de **transcription**. Le principe est toujours le même, ce qui change c'est l'enchainement des voies de signalisation. **Cancer** : Sein oesophage/estomac, un peu ovaire, pancréas et col de l'utérus Un certain nombre cancers possèdent des voies de signalisations communes, c'est que l'on va privilégié au lieu de l'organe ! Si on s'intéresse aux tumeurs avec une dérégulation de la voie HER 1 / EGFR, chez l'homme ou chez la femme on a des cancers assez différents les uns des autres qui vont partager la même dysrégulation. Élément important dans le choix des thérapies ciblées. Le **prérequis** pour utiliser une thérapie ciblée c'est de **s'assurer que la cible existe au niveau du cancer**. Sur une **biopsie** ou sur la tumeur **après chirurgie**, on fait des **examens anatomo-pathologiques** à la recherche de cibles. Si on prend ***l'exemple du cancer du sein*** : On s'intéresse aux **hormones** (œstrogènes et progestérones) pour mettre en place une **hormonothérapie** ; On cherche également la présence de **HER-2** (un sous type de récepteur à Her). Pour faire cette recherche on fait une technique **d'immunohistochimie** qui **évalue** de façon **semi-quantitative Her** : c'est exprimé en 1 croix, 2 croix ou 3 croix. Quand une tumeur surexprime au **niveau 3** **croix**, elle est considérée **positive en tant que statut Her**. On peut utiliser une molécule qui cible HER-2. De temps en temps, quand on a un doute entre 2 croix et 3 croix, on peut faire appel à des techniques de **FISH** ou de **CISH** (plus sensible), qui sont de **l'immunofluorescence** ; en fonction de la fluorescence, on statue sur la positivité à Her2. Ici, on s'intéresse à l'ADN. On doit s'assurer d'une [sur-expression de HER 2 pour utiliser des anti HER 2]. Dans le cancer du sein : Immunohistochimie sur la biopsie on fait une évaluation semi-quantitative (si beaucoup = 3 croix translizumab, si pas de croix pas de traitement par translizumab, si 2 croix recherche de l'ADN et si ADN surexprimé translizumab) Dans le cancer du sein, il y a une surexpression de Her-2. On veut l'inhiber : Blocage de la partie extracellulaire du récepteur : action d'un **anticorps monoclonal** Blocage du domaine intracellulaire du récepteur, qui porte l'activité tyrosine kinase : **inhibiteur de tyrosine kinase** qui pénètre dans la cellule pour bloquer récepteur Ligand qui sera un **antagoniste** du récepteur, moins fréquent **Ligand** qui est souvent un anticorps monoclonal, **couplé avec une toxine ou un radio isotope\ ** **Donc cible thérapeutique tout ce qui va bloquer le récepteur ou la voie de signalisation.** **[K-ras]** oncongène K-ras, environ 40% des cancers métastatiques sont porteurs de mutations Kras, qui fait que la protéine est toujours activé, ce qui active en permanence la voie des MAP-kinase et donc le Cetuximab qui va venir le bloquer le récepteur est inactif lorsque cette mutation existe. C'est une voie qui intéresse le ***cancer colo-rectal***. Les mutations KRAS ont un effet délétère sur la réponse aux anticorps anti-EGFR (Cetuximab et Panitumumab) **CE SCHEMA EST TOMBÉ PLUSIEURS FOIS DANS LES ANNALES !!!!** C'est une **protéine liée à la membrane intracellulaire**, et qui est **indirectement couplée avec un récepteur à l'EGF** (on est sur **HER-1**). Ça active en cascade des molécules dont **K-ras**. On a **activation de la voie des MAP-kinases**, qui passe par une protéine sous membranaire quoi s'appelle K-ras,puis de facteurs de transcription, avec des processus métastatiques. Dans les **cellules cancéreuses,** cette voie va **surexprimer K-ras**. Si on utilise une thérapie ciblée, un **anticorps monoclonal anti-EGFR (Cetuximab) qui bloque Her-1 (le récepteur est en position inactive donc blocage de la voie des map kinase)**, il n'y a pas de suite : on a un **effet thérapeutique** sur la cellule cancéreuse qui surexprime K-ras. Lorsqu'il y a mutation de K-ras,qui fait que la protéine est toujours activé, ce qui active en permanence la voie des MAP-kinase alors le Cetuximab qui va venir le bloquer le récepteur est inactif lorsque cette mutation existe. (dans 40% des cas) Quand on analyse une tumeur, on recherche des cibles. Ici, on **recherche la surexpression de K-ras** mais surtout le fait que K**-ras soit normal ou muté**. Si c'est normal = K-ras- **sauvage** ; sinon K-ras-**muté**. Quand le K-ras est **sauvage**, c'est le **cas B**, avec un **effet thérapeutique** de la thérapie ciblée. Si K-ras est **muté**, c'est le **cas C**, il est **auto-activé** et ne dépend pas du récepteur Her-1. Même en bloquant par un anticorps monoclonal, le K-ras fonctionnera quand même. La voie de signalisation des MAP-kinases sera activée en permanence, et **indépendante du traitement**. Ce qui veut dire que dans un cancer colorectal qui surexprime K-ras : si K-ras est sauvage on peut utiliser le traitement, s\'il est muté, ça ne sert à rien. On est bien sur **l'identification d'anomalies moléculaires au niveau de la cellule cancéreuse**. Il faut connaître la statut mutationnel. **Inhibiteurs de la transduction du signal** Les **récepteurs des facteurs de croissance épithéliaux** (= famille HER) Leur activation est cruciale dans la biologie tumorale Ils sont **surexprimés** à la surface des cellules tumorales dans un grand nombre de cancers Domaine extracellulaire : fixe le ligand Domaine intracellulaire : activité tyrosine kinase Les **tyrosines kinases** Effectuent un transfert d'ATP Rôle essentiel dans la biologie tumorale Les **sérines-thréonines kinases** Rôle essentiel dans la régulation de la croissance cellulaire Protéine mTOR Appartient à la voie d'activation PI3K/ Akt Régulation négative par pTEN À l'origine de la synthèse protéique, du passage en G1 Indispensable pour la survie cellulaire **+ voir tableau récapitulatif :** Une image contenant table Description générée automatiquement *le tableau est seulement à titre indicatif.* **Anticorps monoclonaux** Ce sont des molécules qui s'administrent par **voie intraveineuse** et en **sous-cutané (rapide en administration)**. Elles sont **chimériques (moins bien tolérées) ou humanisée** : la partie spécifique de l'anticorps cible le récepteur, elle peut être humanisé ; la partie Fc peut être développée à partir d'une autre espèce animale (souris généralement). Le Rituximab est le premier développé. Tous les **anticorps monoclonaux** ont un **suffixe « mab »**. (**M**onoclonal **A**nti**B**ody). Ici, le **« xi »** indique qu'il y a des **parties murines**.(souris)\ Le Trastuzumab, lui, présente un **« zu »**, donc c'est un anticorps **humanisé**. C'est important car les anticorps chimériques entrainent plus de risques **d'hypersensibilités**. Ils **entrent en compétition avec le ligand naturel du récepteur pour les facteurs de croissance (EGFR, VEGFR).** Donc plus tranquille au niveau antihistaminiques et cortisones pour les zu de base par rapport au xi. Monoclonal AntiBody est une protéine qui sera dégradé donc jamais par voie per os **Mécanisme d'action** Exemple du Rituximab, qui cible une caractéristique présente sur les LB : la **présence du CD20 (marqueur de surface)**. Si on a un cancer hématologique qui comporte des LB, on cible cette population. Dans des lymphomes non hodgkiniens de type B. Le Rituximab = anti-CD20. 4 types de toxicité : **[Apoptose du lymphocytes ou de la cellule cancéreuse]**  : la fixation de l'anticorps peut être responsable de l'induction de l'apoptose de la cellule sur laquelle il s'est fixé. **[Activation du complément]** : le complément est un ensemble de petites protéines qui une fois activé créer des pores à la surface des cellules, ce qui entraine une lyse osmotique de la cellule cancéreuse. On parle de Toxicité de type CDC (Complement Directed Cytotoxicity) **[ADCC]** : Antigen Directed Cell Cytoxicity : intervention d'une cellule de type NK ou macrophage/monocyte, qui reconnait le couple anticorps-cellule cancéreuse et vient détruire la cellule cancéreuse. 4^ème^ mécanisme : concerne les **[anticorps monoclonaux couplés à un radio isotopes]**(irradie localement la cellule cancéreuse) **[ou à une toxine]** (pénètre dans la cellule cancéreuse et la détruit).On a donc deux effets car il y l'effet de l'AC de base. Tous les aC monoclonaux vont présenter ces caractéristiques mais a des degrés divers. *Des anticorps peuvent contenir plusieurs mécanismes à la fois.* **[Anticorps monoclonaux ciblés sur l'EGFR (tout cette partie est donnée à titre d'information. NE PAS connaître tout en détail, il faut savoir la cible des molécules et la DCI)]** **Trastuzumab (Herceptin®; Hermuza trazimera)** Anticorps monoclonal **anti-HER2** (= EGFR type 2) ***Administration :*** **IV** et **SC** (SC qui permet de traiter plus rapidement, pour faire à domicile) **Poso : 6(8) mg / kg/ 3 semaines, 2(4) mg/kg/semaine, 6000 mg (SC)** ***Indications*** : **Cancer du sein** en adjuvant (1 an), cancer du sein métastatique en association avec la chimiothérapie, **tumeur HER2** +++, *cancer de l\'estomac (plus rare)* ***Toxicités :*** Digestive, **[Hypersensibilité à la perfusion]**, Syndrome pseudo-grippal, Pulmonaire, **[Cardiaque]** Trastuzumab emtansine (KADCYLA) : couplage d\'une toxine au trastuzumab utilisé pour le cancer de sein en cas d\'échec au trastuzumab seul. *On fait d\'abord le FEC puis le trastuzumab mais jamais en même temps car tous les deux ont une toxicité cardiaque.* Perma et trastuzumab schema: sont utilisées ensemble et l'intérêt est qu'ils viennent chacun de leur coté, donc site de blocage est different et complémentaire, de base chacun en perfusion et maintenant les deux sont combinés en SC. **Pertuzumab (Perjeta ®, en asso )** ***Anticorps monoclonal anti-HER2*** ***Indications :*** **Cancer du sein** métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif en association avec trastuzumab et docétaxel 420 mg toutes les 3 semaines (dose de charge à 840 mg) Il est utilisé **en association avec le Trastuzumab**. *En fait, le récepteur Her-2 est bloqué par une partie du Trastuzumab. Parfois, ça ne l'empêche pas de former un dimère avec un autre récepteur. Le Pertuzumab se lie au niveau de la zone de dimérisation* → *permet d\'être sûr d\'avoir tout bloquer.* Le Trastuzumab peut être utilisé seul mais le Pertuzumab est forcément en association avec le Trastuzumab. Utilisé en cas d'échec de TT Trastuzumab seul. [ ] **Trastuzumab emtansine (Kadcyla ®) (pas à connaitre)** Anticorps monoclonal **Anti-Her2** + **inhibiteur des micro-tubules** (emtansine = toxine) ***Indications :*** **Cancer du sein Her2** en monothérapie (positif métastatique ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane) C'est donné **en échec au Trastuzumab**. 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines [Effets indésirables les plus fréquents] : hémorragie, augmentation des transaminases, fatigue, douleur [Effets indésirables les plus grave] : fièvre, thrombocytopénie, vomissement, douleurs abdominales, nausées, constipation, diarrhée, dyspnée et pneumopathie **Cetuximab (Erbitux ®) (pas à connaitre)** **Nouvel anticorps monoclonal chimérique**, dirigé **contre Her-1**, donc le **récepteur à l'EGFR** Administration en **IV** Posologie : 250 (400) mg/m² /semaine **Mutation de K-ras : facteur prédictif de non-réponse** ***Indications :*** **Cancer colorectal** métastatique K-ras sauvage et dans les **cancers ORL**. Peut être utilisé en monothérapie, mais le plus souvent, utilisé en **association avec des molécules de chimiothérapie** **conventionnelle**, au sein de protocoles comme le **Folfiri** ou le **Folfox**. ***Toxicité :*** **cutanée de type rash acnéiforme,** réaction allergique aigue, rash cutané (adénite pustulo-papullaire, diarrhée, asthénie, syndrome interstitiel pulmonaire **Panitumomab (Vectibix ®) (pas à connaitre)** **Anticorps monoclonal humanisé anti-HER, Anti Her-1** Administration **IV** Posologie : 6 mg/kg /2 semaines ***Indication*** : **Cancer colorectal** métastatique K-ras sauvage en monothérapie ***Toxicité*** : **Rash acnéiforme**, digestive (nausées, vomissements, diarrhée), réactions à la perfusion, fatigue, cutanée (dermatite acnéiforme), pulmonaire, oculaire ( Celluvisc®), hypomagnésémie **Anticorps monoclonaux en hématologie** **[Rituximab (MABTHERA®) :]** Anticorps **chimérique** dirigé **contre le CD20** qui caractérise les LB. Administration IV ou sous cutanée » Posologie : 375 mg/m² (LNH), 500 mg/m² (LLC), 1400 mg SC ***Indications :*** **tumeur hématologique incluant les LB :** lymphomes non hogkinien (LNH) de type folliculaire, leucémie lymphoïde chronique (LLC) Mettre en place une **prémédication anti allergique** plus ou moins fort selon que l\'anticorps soit immunisé ou non : anti-H1, anti-H2 et éventuellement un corticoïde. Selon la masse tumorale il y a d\'autre EI : **Syndrome de lyse tumorale** (les cellules libère de l\'ADN dans le sang induisant de l\'acide urique entrainant une IR aigue) : hydratation, hypo-uricémiant (allopurinol, rasburicase), ou petite chimio pour détruire une partie des cellules cancéreuses avant de refaire un cycle de chimio à pleine dose **Syndrome de relargage de cytokine **: fièvre **[Ofatumumab (ARZERRA®) :]** Anticorps monoclonal **anti-CD20** Posologie : 300 mg, puis 2000 mg/semaine (8 semaines) puis 2000 mg/mois (4 mois) ***Indication :*** **Leucémie lymphoïde chronique** chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l\'alemtuzumab ***Toxicté *: hématologique** (infection, anémie)**, cutanée** (rash) **et réaction liée à la perfusion** **[Ibritumomab Tiuxetan (ZEVALIN®) :]** **Anti CD20** couplé à un **radio isotope +** **ytrium 90** qui irradie les cellule lymphomateuse, préparé par service de radio pharmacie ***Indication :*** **Lymphome non hogkinien** à cellule B CD20 après échec du Rituximab, consolidation après rémission chez les malades atteints d\'un lymphome folliculaire non traité antérieurement Plus efficace mais plus toxique ***Toxicité ***: **hématologique** (neutropénie, thrombopénie); troubles généraux **[Alemtuzumab (MABCAMPATH®) (pas à connaitre)]** Anticorps monoclonal **anti-CD52**, **IV ou SC** Posologie : 30 mg à J1, J3 et J5 ***Indications :*** **Leucémie lymphoïde chronique de type B qui surexpriment le CD 52** + après échec de la fludarabine, et hors AMM quelques indications avec notamment la sclérose en plaque et lymphome ***Toxicité*** : **hématologique** (lymphopénie), digestive, hypersensibilité à la perfusion, cardiaque, cutanée **[Brentuximab védotine (ADCETRIS®) (pas à connaitre)]** Anticorps monoclonal **anti-CD30**. Posologie : 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines ***Indication :*** **lymphome récidivant ou réfractaire** : hodgkinien CD30 positif et lymphome anaplasique à grande cellule systémique ***Toxicité* : neuropathie périphérique typique des poisons du fuseau,** fatigue, nausées, diarrhée, neutropénie, vomissement, fièvre et infection des voies respiratoires supérieures **Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)** **Petites molécules qui agissent directement en intracellulaire**, qui se présentent sous forme orale : 95 % en ville : on les rencontre en officine. Quelques-unes sont en rétrocession hospitalière. Elles agissent en **pénétrant dans la cellule**, **inhibent la cascade d'autophosphorylation** des protéines de transduction. Elles peuvent bloquer l'activité tyrosine kinase de plusieurs récepteurs (**agents multicible**). Un nombre important d'ITK sont en cours de développement, en relation avec le rôle majeur des tyrosines kinase dans les voies de signalisation. Ils ont un **suffixe en « nib »**. **[Inhibiteurs de la tyrosine kinase ciblés sur EGFR]** **Erlotinib (Tarceva ®)** **Anti Her-1 :** inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase du récepteur de facteur de croissance épidermique (EGF-R) Administration orale, à jeun Poumon : 150 mg/jour Pancréas : 100 mg/jour ***Indications :* Cancer du poumon** et du **pancréas** ***Toxicité ***: **Rash acnéiforme, diarrhée**, anorexie **Gefitinib (Iressa ®)** ***Anti Her-1 : ITK anti-EGFR*** *Voie orale : 250 mg/jour* ***Indications :* Cancer du bronchique** non à petite cellule avec **mutations activatrices de l'EGFR**. ***Toxicité*** : **Rash acnéiforme, diarrhée,** asthénie, épistaxie, hématurie **Lapatinib (Tyverb ®)** **ITK anti Her 2** et un peu sur Her-1 *(qui explique certain EI)* ***Indications :*** Cancer du **sein** avec surexpression des récepteurs ErbB2 (Her2) en association avec la Capécitabine, prodrogue du 5-FU (Xeloda). Administration à jeun car absorption diminuée par la nourriture. Parfois elle est augmentée par la nourriture mais beaucoup trop variable -\> 1250mg (=5cp)/jour, en continu ***Toxicité*** : Réaction **cutanée** et **diarrhée** dû à Her1 et la toxicité **cardiaque** dû à Her2 **[Inhibiteurs de la tyrosine kinase ciblés sur BCR-Abl] ( anomalie caractéristique de la leucémie myéloide chronique)** C'est une **anomalie liée au chromosome Philadelphie** : translocation entre les chromosomes 9 et 22. Il y a un échange qui entraine le codage du ABL en **protéine de fusion BCR ABL** qui a une **activité de tyrosine kinase**. Cette protéine de fusion sera responsable de la **prolifération de cellules responsables de la leucémie myéloïde chronique**. **Imatinib (Glivec ®) : 1ère génération** *Les thérapies ciblées ont vraiment permis de modifier le pronostic. Pour la **LMC**, c'était souvent mortel rapidement. L'imatinib a changé le pronostic.* Activité **inhibitrice sur c-Abl et c-Kit** Prise **orale** 400 mg/jour, jusqu'à 800 mg/jour ***Indications :*** **Leucémie myéloïde chronique** à anomalie lié au chromosome Philadelphie et leucémie aigue lymphoblastique, tumeur stomacal gastrique maligne c-kit (GIST), dermatofibrosarcome Traitement chronique, relativement bien supporté. Il a permis de fortement diminuer la proportion de patient qui passe en leucémie aiguë. Chez quelques patients, la maladie est indétectable depuis au moins 2 ans, on **commence à envisager l'arrêt du traitement.** ***Toxicité ***: Arthralgie, myalgie, diarrhée, œdème périorbitaux Possible **résistance**, d\'où développement de nouveau médicament **Dastinib (Sprycel ®) et Nilotinib (Tasigna®) : 2ème génération** ITK agissant sur tyrosine kinase Bcr.Abl, c-kit PDGF-Rβ, inactif en cas de mutation T315l Prise orale 100 mg/jour, jusqu'à 140 mg/jour et respectivement 400 mg x2 /jour ***Indication*** : **LMC philadelphie résistant à Imatinib ou LMC en phase chrononique, accélérée ou plastique** ***Toxicité *: œdème périphérique avec épanchement pleuraux** (Dasatinib)**,** hématologique, cutanée, digestive, céphalée, fatigue **Ponatinib (Iclusig ®) : 3ème génération** **Pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR-ABL**. Prise orale 45 mg/jour ***Indication*** : **LMC** en phase chronique, accélérée ou blastique** :** résistant au dasatinib ou nitinib avec traitement ultérieur par imatinib non approprié et avec présence de la mutation T315I ***Toxicité :* Surveillance cardiovasculaire** La **mutation T315I** peut induire des résistantes sur les 3 médicaments précédent, c'est pourquoi on a développé cette 4^ème^ molécule. **Idélalisib (Zydelig®)** **Inhibiteur de PI3K** Posologie : 150 mg, par voie orale, deux fois par jour ***Indication *:** **Leucémie lymphoïde** **chronique** en association avec le rituximab pour les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur ou pour les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53, et lymphome folliculaire réfractaire La délétion 17p est un facteur de mauvais pronostique **Ibrutinib (Imbruvica®)** **Inhibe la tyrosine kinase de Bruton (BTK)** Gélules de 140 mg. Posologie de 420 mg à 560 mg une fois par jour selon l'indication ***Indication *:** **Lymphome à cellule du manteau** et **Leucémie lymphoïde chronique** pour les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur ou pour les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 EI : Diarrhée, douleur musculosquelettique, infection des voies respiratoires supérieures, ecchymose, rash, nausée, pyrexie, neutropénie et constipation **[ITK ciblés sur mTOR (voie de signalisation que l'on rencontre dans le cancer du sein)]** **Temsirolimus (Torisel)** : inhibition de mTOR, cancer du **rein** et **lymphome du manteau, IV** Posologie dans le rein 25 mg/semaine et Hématologie : 175 mg/semaine (3 semaines) puis 75 mg/semaine ; Indications : Cancer du rein avancé de mauvais pronostic 1ère intention ou bien lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire Toxicités : anémie, hyperglycémie, hypercholestérolémie, nausée, vomissements, diarrhée, rash acnéiforme **Everolimus (Afinitor)** : inhibiteur sélectif de mTOR, cancer du **rein, pancréas** et du **sein** (si échec de l\'inhibiteur de l\'aromatase)**,** voie orale 10 mg/jour On le rencontre en officine, car le cancer du sein est répandu. Il est prescrit après échec de l'hormonothérapie, cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF) ; tumeurs neuroendocrines d\'origine pancréatique non résécables ou métastatiques bien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chez l'adulte Toxicités : hématologique, troubles du métabolisme et de la nutrition, insomnie, affection oculaires, HTA... Et d'autres ITK, qui serviront pour leucémie lymphoïde chronique. **Angiogenèse tumorale = Neo angiogensese (processus de formation des vaisseaux ou ça va permettre de faire grandir la cellule cancéreuse)** Ça cible **l'environnement de la cellule** : ça implique l'angiogenèse tumorale. L'angiogenèse correspond à la **formation des vaisseaux** : phénomène physiologique qui va de la cicatrisation au développement fœtal. Un autre mécanisme est la néo**-angiogenèse** : c'est une angiogenèse **générée par les cellules tumorales**. Elle est [indispensable pour la croissance tumorale et la lutte contre l\'hypoxie cellulaire]. La tumeur est dans un tissu, sans vaisseau à proximité. Elle se développe avec l'oxygène et les nutriments autour d'elle. Elle peut **sécréter des facteurs d'angiogenèse,** le plus connu est le **VEGF**, mais il y a aussi PDGF et FGF. Il y a un **chimiotactisme vers la tumeur** on **crée des néo-vaisseaux** vers la tumeur. Ces néo-vaisseaux ont une **organisation chaotique** et une **perméabilité accrue**. Ces vaisseaux permettent à la tumeur de récupérer + d'O2, + de nutriments et donc grossit. En plus elle a accès à la circulation sanguine =\> métastases. ***2 conséquences :*** **croissance tumorale + processus métastatique** (envahissement de nouveau territoire) Quand on parle de thérapie ciblée sur la néo angiogenèse, on a des modes d'actions différents : **Anticorps ciblés contre le récepteur au VEGF** **Inhibiteurs de Tyrosine kinase** vis-à-vis de la voie de signalisation intracellulaire **Anticorps contre le VEGF** **Des récepteurs solubles aux VEGF** Couper l'activation du récepteur au VEGF Les prochains sont dit **anti-angiogénique** **Bevacizumab (Avastin ®)** Anticorps monoclonal anti angiogénique, **Anti VEGF humanisé** Administration intraveineuse : 10 mg/kg/2 semaines, 15 mg/kg/3 semaines ***Indications :*** Rencontré dans différents cancers, car la néo angiogénèse est partagé : **colo rectal, sein, poumon, rein, glioblastome.** ***Toxicité* : HTA,** **protéinurie**, perforation gastro-intestinal, hémorragie, thrombose artérielle. Ce sont des EI spécifiques. L\'angiogénèse est un processus pour renouveler des cellules. Le bevacizumab doit toujours être donner à distance d\'une intervention chirurgicale (6 semaines) car il diminue la cicatrisation. **Sunitinib (Sutent ®)** **Inhibiteur de tyrosine kinase** de nombreux récepteurs qui **cible l'angiogenèse**, VEGFR, PDGFR, c-Kit, Flt3, RET Administration orale : 50 mg/jour pdt 4 semaines, cycle de 6 semaines (GIST, rein) et 37,5 mg/jour (pancréas) ***Indications :*** Cancer du **rein**, **pancréas,** **tumeurs GIST** (tumeurs stromales gastro intestinales) Le cancer du rein est de mauvais pronostic. Maintenant, le pronostic est amélioré car plus de traitement ***Toxicité :*** **HTA, hémorragie** **Sorafénib (Nexavar ®)** Blocage de nombreuses protéines à activité tyrosine kinase (c-Raf, B- Raf, PDGFR, Flt3, C-Kit) Posologie : 400 mg x2/jour, en dehors des repas per os ***Indications :* Rein**, **carcinome hépato cellulaire** ***Toxicité*** : dermatologique avec apparition d\'une hyperkeratose palmoplantaire, HTA, hémorragie, interaction médicamenteuse **Pazopanib (Votrient®)** Plusieurs cibles : notamment récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire et plaquettaire Administration orale : 800 mg une fois par jour\ ***Indications :*** Cancer du **rein** **Vandetanib (Caprelsa ®)** Inhibiteur du **VEGFR2,** **tyrosine kinase** de EGFR et RET 100 à 300 mg/jour\ ***Indications :*** Cancer de la **thyroïde localement avancé non opérable ou métastatique** Multicible **Axitinib (Inlyta ®)** **Anti VEGFR 1, 2, 3\ *Indications :*** Cancer du **rein** Posologie : 5 mg x2 /jour puis 7 mg x2 /jour après 2 semaines puis 10 mg x2 /jour maximum si bonne tolérance ***Toxicité*** : **HTA,** diarrhée, fatigue, nausée, complication thrombo-embolique **Aflibercept (Zaltrap ®)** VEGF TRAP, il piège le **VEGF** en se liant avec. 4 mg/kg toutes les 2 semaines ***Indications :*** Cancer **colo rectal en association avec une chimiothérapie (FOLFIRI)** EI les + fréquents : leucopénie, diarrhée, neutropénie, protéinurie, augmentation des transaminases, stomatite, fatigue, thrombocytopénie, hypertension, perte de poids, diminution de l\'appétit, épistaxis, douleur abdominale, dysphonie, augmentation du taux de créatinine sérique et maux de tête **Crizotinib (Xalkori ®)** **Inhibiteur d'ALK** (anomalie de quelque cancer du poumon 5%) 250 mg deux fois par jour ***Indications :*** Cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif **Ceritinib (Zykadia)** **Inhibiteur d'ALK** CBNPC ALK-positif chez les patients antérieurement traités par crizotinib Gélules à 150 mg. Posologie de 750 mg 1 fois par jour, à jeun ***Indications :*** Cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif [Inhibiteurs d'ALK] =\> anomalie rencontrée dans les cancers du poumon. Ils ne s'adressent pas à beaucoup de patients avec des cancers du poumon Contrairement aux cytotoxiques, avec les thérapies ciblées, on caractérise la tumeur et on peut avoir différentes molécules. On a donc créé des RCP multimoléculaires (les RCP sont historiquement organisées par pathologies), qui sont transversales en termes de pathologie, **car on s'intéresse à une anomalie moléculaire**, quelle que soit sa localisation, pour proposer la thérapie ciblée appropriée. La principale difficulté est que les traitements n'ont pas forcément des AMM pour toutes les localisations pour lesquelles ils pourraient être actifs. Élément majeur sur les thérapies ciblées, on est sur une hyper personnalisation du soin donc ça pose des problèmes au niveau des études cohortes de patient et cela complique les études phases 3 en population sont plus compliqués. Les **IMIDs** compte 3 représentants : pour les myélomes **Thalidomide** : Réintroduit sur les maladies auto-immunes et sur le myélome multiple. C'est un Immunomodulateur, anti-inflammatoire et anti-angiogénique Administration par voie orale : 50-100 mg/jour, le soir Indications : Myélome multiple du sujet âgé, en association (MP) Toxicités : hématologique, digestive : constipation, cutanée, neurologique : neuropathie périphérique, somnolence, cardio-vasculaire : accidents thrombo-emboliques, tératogénicité Elle avait été retiré du marché pour cause de tératogénicité puis réintroduit dans les années 2000 car on a identifié des effets intéressants dans certaines maladie auto-immune et dans une pathologie qui est le **myélome multiple** ce qui a entrainé des recherches de nouvelles molécules **Lénalidomide REVLIMID® (molécule de ref de cette lasse IMID)** C'est un Immunomodulateur et anti-inflammatoire Administration par voie orale : 25 mg/jour (MM) Indication : myélome multiple, en association avec la dexaméthasone hors AMM : myélodysplasie en essai clinique : lymphomes Toxicités : hématologique : thrombopénie, neutropénie, digestive, fatigue, neurologique, cutanée, vasculaires **Pomalidomide IMNOVID®** A la suite du thalidomide, les développements ultérieurs ont conduit à la formation de traitements de profil plus efficaces et avec moins d'EI. **Inhibiteurs du protéasome** **Bortézomib VELCADE®** C'est Inhibiteur sélectif et réversible de la sous-unité 26S du protéasome Administration par voie IV ou SC : 1,3 mg/m² J1-J4-J8-J11 **Indication** : myélome multiple, seul ou en association (Caelyx®) Toxicités : hématologique : thrombopénie, digestive : nausées, vomissements, diarrhée, constipation, cardio-vasculaire : hypotension, bradycardie, fatigue, neurologique : neuropathie périphérique, cutanée : prurit, éruption maculo-papuleuse **Carfilzomib KYPROLIS®** Le protéasome (strucure intracelullaire) a un **rôle de poubelle** pour la cellule. Les protéines destinées à la dégradation par le protéasome sont liées à une chaine de protéines ubiquitines. C'est donc une façon pour l'organisme d'identifier les protéines à éliminer. La **voie de signalisation NF** 𝜅**b** (pro-inflammatoire), est normalement inhibée par i𝜅B. Dans les cellules myélomateuse, **i**𝜅**B est sur-dégradé.** (Schéma de l'inhibtion du protéasome) Avec les inhibiteurs du protéasome, on va pouvoir [ralentir la dégradation de l' i𝜅B qui va ainsi pouvoir inhiber la voie de signalisation NF 𝜅b de façon plus efficace, et un fonctionnement de la cellule plus standard.] **Inhibiteurs de BRAF** Les mutations BRAF sont présentes dans 50% à 60% des mélanomes. **Vémurafénib ZELBORAF®** Cible : sérine-thréonine BRAF activée par la mutation V600E Mélanome malin non résécable ou métastatique avec mutation BRAF V600E Administration : 960 mg (4 cp) x2 /jour Effets indésirables : arthralgies, fatigue, eruption cutanée, réaction de photosensibilité, alopécie et prurit, nausées, carcinomes épidermoïdes cutanés **Dabrafenib TAFINLAR®** Inhibiteur des kinases RAF Monothérapie ou association au tramétinib dans le traitement des patients adultes atteints d\'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d\'une mutation BRAF V600 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour Effets indésirables les + fréquents : hyperkératose, céphalées, pyrexie, arthralgies, fatigue, nausées, papillomes, alopécie, éruptions cutanées et vomissements. **Vismodegib ERIVEDGE®** Inhibiteur de la voie Hedgehog Indications : carcinome baso-cellulaire métastatique symptomatique carcinome baso-cellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées une gélule de 150 mg, une fois par jour Effets indésirables les + fréquents : spasmes musculaires, alopécies, dysgueusie, perte de poids, fatigue, nausées et diarrhées **[Immunomodulation]** **Immunotherapie** **Ipilimumab YERVOY®** Potentialisateur des cellules T -- blocage spécifique du signal inhibiteur du CTLA-4 Mélanome malin avancé (non résécable ou métastatique) en échec après un autre traitement Perfusion IV : 3 mg/kg toutes les 3 semaines Effets indésirables : activité immunitaire augmentée ou excessive, diarrhée, prurit, rash **Nivolumab OPDIVO®** Anticorps monoclonal anti-PD-1 bloquant la liaison avec PD-L1 et PD-L2 Indications : Mélanome avancé (non résécable ou métastatique) en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab CBNPC localement avancé ou métastatique en 2ème ligne Carcinome à cellules rénales en 2ème ligne Maladie de Hodgkin en rechute ou réfractaire après autogreffe et traitement par brentuximab vedotin Ici ls deux molécules vont bloquer l'interaction entre la cellule cancéreuse et la cellule immunitaire pour qu'elle retrouve son efficacité. Le but du développement des immunothérapies est de **gagner en efficacité**. Avec le nombre de thérapies ciblées disponibles qui augmente, et **la meilleure identification** des tumeurs, on cherche à **limiter l'utilisation des cytotoxiques conventionnels** et **palier à leur toxicité**. **Toxicités des thérapies ciblées** 1. **Toxicité cutanée** Se résume sous le nom de **Rash acnéiforme**. Le rash couvre le visage, cuir chevelu et le torse du patient, à des degrés très divers. Ce rash peut être douloureux et altérer la qualité de vie du patient. La présentation clinique stéréotypée est lésions monomorphes papuleuses ou pustuleuses, folliculaires, parfois confluentes, sans comédons, souvent prurigineuses Il est observé **dès le début de la prise en charge**, et **régresse à l'arrêt du traitement**. Les thérapies ciblées permettent d'identifier un certain nombre d'EI d'emblée, en fonction de la cible =\> **[dirigé contre HER1]** =\> **rash acnéiforme**. Il existe un **lien entre la présence d'un rash acnéiforme et la réponse au traitement**. Plus la tumeur va répondre au traitement, plus le rash va être important =\> peut-être corrélé à une survie plus importante des patients. [Surviennent habituellement après la 1ère, voire la 2ème perfusion] Sont exceptionnellement retardées. Évolution toujours régressive à l'arrêt du Ttt. Caractère amicrobien des lésions. Physiopathologie mal connue : récepteur à l\'EGF exprimé par les kératinocytes (la gaine épithéliale externe du follicule pileux). Et participe à la différenciation du follicule. **[Prise en charge d'un rash acnéiforme]** (A connaître +++++++) **Préventif** : Soin global de la peau =\> Bonne hygiène de la peau en évitant les produits astringent (savon doux sans OH, savon de Marseille), protection de la peau, port de chaussures confortables et gants de protection si travaux ou jardinage, garder les ongles courts, maquillage sans parfum, hypoallergénique et limitation des expositions au soleil (ou crème solaire haute protection). **[3 niveaux de prise en charge]** : **Toxicité de grade I** : Application d'émollients locaux. **Toxicité de grade II** : Traitement local par anti-acnéiques locaux (peroxyde de benzoyle ou érythromycine locale). **Toxicité de grade III** = Associations de cyclines per os à un dermocorticoïde de classe II. **[Ne mène normalement pas à un arrêt du traitement ou à modifier les doses, malgré la sévérité de l'éruption. ]** 2. **Toxicité digestive** **Nausées / vomissements** = pas les toxicités que l'on retrouve le plus avec les thérapies ciblées Pour certaines thérapies orales, prise en charge par  **Antagonistes de la dopamine** si traitements prolongés. **-Sétrons** si traitement de plus courte durée. **Diarrhée** : Prise en charge conventionnelle avec les **mesures hygiéno-diététiques** (2 litres de liquide, éviter café, boissons glacées, légumes cuits, fractionner les repas,...) Survient souvent avec les **inhibiteurs de HER2** (**Lapatinib**) ou **inhibiteurs de BCR-ACL** (**Linotinib**). Peut-être gênant pour des traitements au long court, et impacter la qualité de vie. Parfois sous-estimé par les professionnels de santé. 3. **Cardiotoxicité** Quand une molécule a un mécanisme d'action anti-angiogénique on a **2 toxicités caractéristiques :** **HTA** : Fréquente et généralement modérée en début de traitement, chez les patients initialement hyper- ou normo-tendus, Rarement gênant au point d'arrêter le traitement, mais mise en place d'un **traitement anti-hypertenseur.** **Protéinurie **: Surveillance avec des bandelettes urinaires. Sauf protéinurie très importante, on sera uniquement sur une **adaptation éventuelle de la posologie** et mise en place d'un **traitement par un IEC ou antagoniste de l'angiotensine II** pour contrôler les symptômes. \+ **Insuffisance cardiaque** =\> **Trastuzumab ++** =\> On va suivre en faisant une **évaluation cardiaque initiale**, puis **suivi de la fraction d'éjection du ventricule gauche** (en cas de baisse, arrêt du traitement qui permet de retourner à la normale puis de redémarrer). **Hémorragie :** **Bevacizumab ++ :** Processus d'inhibition de la cicatrisation et de régénération des vaisseaux pendant le traitement peut mener à des **hemorragies digestives, et cérébrales**. **Thalidomide** : Facteur favorisant des **accidents thrombo-emboliques** (Surtout qu'on observe une majoration du risque de ces accidents chez les patients malades). **Anti-VEGF : bevacizumabe**: hémorragies, perforations digestives, baisse cicatrisation pendant le traitement risque de thromboses artérielles à l'arrêt 4. **Neurotoxicité** **Périphérique** : avec les imids et les inhibiteurs du protéasome ++ Atteintes sensitive-motrices avec paresthésies, douleurs, perte de force, troubles de l'équilibre Apparition concomitante ou retardée Récupération lente 5. **Toxicité pulmonaire **: diagnostic d'élimination arrêt du traitement en cause généralement obligatoire sauf inhibiteurs de mTor et dasatinib (baisse de la posologie) Emergence actuelle des thérapies ciblées en cancérologie +++ : nombreuses molécules en développement Amélioration de la survie et de la qualité de vie Encore bcp d'incertitude sur les mécanismes d'action et insuffisance des facteurs prédictifs de réponse Chimiothérapie encore souvent incontournable Profil de tolérance favorable (+ spécifique / moins toxique) Place à déterminer chez le patient âgé (peu de données dans la littérature) Place à déterminer chez le patient altéré Interactions médicamenteuses Adhérence au traitement per os Coût des thérapeutiques ciblées : problème de santé publique **Effets sur la peau, les muqueuses et les phanères** 1. **Alopécie** a. **Définition :** Alopécie = perte des cheveux Effet secondaire fréquent mais non constant (cancer du seins, protocole EC = alopécies) Concerne [tous les poils] (barbe, cils, sourcils, torse, pubis...) : Cheveux fragilisés, cassants et finissent par tomber Apparition 10-15 jours après le début du traitement Mais il est réversible au bout de 2 à 3 mois après l'arrêt du traitement (pousse d'un 1cm/mois). Les cheveux peuvent repousser avec une texture/couleur différente. Protocole cancer du sein : (F)EC  le E correspond à l'épirubicine et le C correspond à la cyclophosphamide. Ici, on retrouvera pour sur une alopécie. b. **[Origine]**: Blocage de la multiplicat° des cellules en phase de renouvellement (follicule pileux). c. **[Conduite à tenir] :** Bonne information, Coupe courte avant traitement (pour l'impact psychologique lors de la perte de cheveux), Prendre RDV chez un prothésiste capillaire **[avant] la perte des cheveux** → prothèse capillaire (prise en charge forfait SS), l'acheter avant la chute des cheveux). En pharmacie, des gammes se développent pour remplacer les prothèses capillaires. (Cheveux attacher aux foulard) **Prévention :** casque réfrigérant avec un gel souple mis en froid avant le début de chimio et pendant toute la durée de chimio (1h). Ne fonctionne pas à 100%, l'effet est hétérogène sur le cuir chevelue, problème d'inconfort car 1h30 de froid sur la tête. L'idée, c'est de réaliser une vasoconstriction locale des capillaires sanguins et de limiter l'exposition des cheveux à la chimiothérapie. Uniquement pour des tumeurs solides. Repousse complète : débute 1 mois après la dernière cure (1cm/mois). 2. **Phanères** Cette toxicité au niveau des ongles (= toxicité unguénale) à souvent un retentissement important sur la qualité de vie. a. **[Symptôme :]** Perte de la couleur Arrêt de la croissance, hyperfragilité Onycholyse Dyschromie : sillons hyperpigmentés b. **[Conseils : ]** globalement, prendre soins des mains et pieds: éviter les chocs et porter des gants pour les travaux ménagers et froid, protéger du soleil, porter des chaussures confortables, hygiène locale rigoureuse, désinfection régulière et attentive en cas de surinfection Utiliser du vernis à ongle : à base de silicium :  la résistance des ongles, les études cliniques ne sont pas ouf mais bon. vernis foncé (protection vis-à-vis de la lumière) pas de vernis durcisseur car ça n'améliore pas l'ongle. Le principe le mieux est de le nourrir. dissolvant sans acétone pendant toute la durée du ttt poursuivre 6 mois après On peut utiliser des **crèmes nutritives à la vitamine A** **Protection réfrigérant pendant certaines chimiothérapies (taxoïdes) +++ →** Application de moufles et de chaussons remplis d'un gel bactériostatique à -20°C, il appelle ça des manchons réfrigérants. Placés 15 mn avant de démarrer la perfusion A débuter dès le 1^er^ cycle Mise en place de sous-gants et sous-chaussons en papier tissé, afin d'éviter tout risque de gelure+++ c. **[Traitement : ]** Absence de traitement curatif efficace Hydratation de la peau En cas de surinfection diagnostiquée **→** utilisation d'antifongiques et/ou d'ATB (ex : doxycycline) 3. **Toxicité cutanée, Syndrome main pieds ([érythrodysesthésie] palmo-plantaire)** a. **Toxicité de nombreux produits utilisés** Cytotoxiques, Voie orale ou IV 5-FU, docétaxel, doxorubicine liposomale pégylée... Thérapies ciblées lapatinib, sorafénib\... ➔ Nombreux médicaments anticancéreux responsables. **Impact fonctionnel majeur** qui peut entraîner une perte complète d'autonomie lors des gestes de la vie courante (se boutonner les vestes etc). On essaie de maintenir des grades de toxicité faibles. Érythème douloureux : Localisation plante des pieds / paume de la main Parfois avec dysesthésies Suivie d'une desquamation Capture d'écran 2019-12-04 à 17.50.16.png - [Œdèmes] : pas trop gênant mais mise en alerte car il est encore temps de soigner au grade 1. - Dysesthésie : modification de la sensibilité. - Grade 3 difficilement manipulation des mains et du mal à marcher. - Au grade 3 il faut arrêter le traitement le temps que les lésions se réparent. b. **[Prévention : +++++]** Éducation du patient aux règles hygiéniques et à la surveillance de la symptomatologie Application de crèmes émollientes pour l'hydratation (3 fois minimum) et il faut s'assurer qu'ils sont capables de s'appliquer de la crème sur les pieds  Porter des chaussettes et des gants en coton la nuit améliorer l'absorption de la crème Garder la peau découverte au maximum limiter la transpiration  Éviter tout contact avec des agents irritants (parfums, alcool, détergents...)  Séchage complet des mains et des pieds sans frotter  Bains d'eau tiède et application de compresses froides. Gants et chaussettes réfrigérantes pendant la perfusion de chimiothérapie +++, pour limiter l'exposition des extrémités aux produits de chimiothérapies. c. **Traitement :** Antalgiques, Vitamines B6 incidence et sévérité Corticoïdes per os pendant la chimiothérapie peut éviter sa survenue Adaptation de la posologie des traitements. Pas de prise en charge curative simple. **Régressif à l'arrêt de la chimiothérapie (mais peut mettre plusieurs semaines)** 4. **Rashs acnéiformes** - Cf cours thérapies ciblées (annale +++++++++, il aime poser des questions sur les rashs acnéiformes) 5. **Effet sur la reproduction** **Atteinte des cellules germinales des deux sexes pour les chimiothérapies banales** **Homme :** Oligospermie, azoospermie (cellules germinales matures atteintes) pendant les traitements et à la suite Lentement réversible, recueil de spermes en CECOS. Dépend des doses et de la durée du traitement. Fonction hormonal conservée **Femme :** perturbation de la fonction hormonale, on propose un recueil d'ovocyte maintenant pas forcément de façon systématique. On peut le proposer a des adolescente. Souvent avec chimiothérapie injectable : Aménorrhée (toxicité sur les cellules germinales plus faible) arrêt et reprise progressive des cycles en fonction de la chimio et de l'âge de la patiente, ménopause précoce (il faut attendre 2 ans pour donner le diagnostic important pour les cancers hormono-dépendants). La fonction hormonale est altérée. (Une femme de 40ans on peut induire une ménopause artificielle, pendant 2ans on suit et on considère que ce n'est pas forcément une ménopause. Si cela continue après 2ans, là on considère qu'on a une ménopause avérée) Risques tératogènes (contre indiqué chez la femme enceinte). Parfois une femme enceinte a un diagnostic d'un cancer, soit début de grossesse et donc on privilégie une IVG. Ou si plutôt une fin de grossesse, le bébé est donc plus viable, parfois on peut utiliser des médicaments de chimiothérapies, avec beaucoup de précautions. Pour reprise de cycle, si absence pendant 2 ans : ménopause précoce. Chez une femme plus agée, on peut avoir une ménopause plus précoce qu'à la normale. Plus on est âgée et plus ce risque est important. Prévention : Recueil de spermes (CECOS) Prélèvement d'ovocytes voir des prélèvements d'une partie des ovaires avec une cryopréservation et pouvoir les réimplanter **Tous les cytotoxiques sont CI pendant la grossesse et l'allaitement (risque tératogène pour l'enfant)** 6. **Neurotoxicité** Toxicité directe des médicaments Surveillance clinique - **[Toxicité centrale]** Léthargie -- somnolence : différents stades Syndrome dépressif Céphalées Crises convulsives - **[Toxicité périphérique]** (neuropathies périphériques) Atteintes sensorielles: paresthésie, névrites périphériques (= taxane ou alcaloides) handicapant dans la vie quotidienne des patients. Donc diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Apparait lentement ou très lentement réversible. - **[Constipation] (vinca-alcaloïdes)** - **[Oto-toxicité]** (parfois surdité définitive) Par exemple l'iphosphanide entraine des crises convulsives. 7. **Fatigue** **Le plus commun** des symptômes ressentis par les patients atteints de cancers. Dépend du traitement (60 à 95% des patients) : En cours de chimiothérapie (60 à 96%) De radiothérapie (60 à 93%) Fonction de l'âge, du sexe, le stade de la maladie, état général du patient La fatigue est associée à de l'anxiété, dépression, altération de la qualité de vie. Fatigue pendant les traitements : Cancer du sein 70 à 100 % des patientes, « pas de fatigue spécifique du cancer du sein » Fatigue à la suite des traitements : Cancer du sein fréquente, 25 à 30 % des patientes jusqu'à 10 ans après le diagnostic La fatigue liée au cancer est différente de la fatigue due à l'exercice physique. Elle est plus importante, plus profonde et persistente. Cependant, le repos n'améliore pas cette fatigue. Il faut donc faire une activité (APA= activité physique adaptée) avec des coachs sportifs formés pour ça avec des adaptations au conditions physique des patients, valables pendant et après les traitements. Prévient l'apparition de cancers, les récidives pendant et après les traitements (notamment dans le cancer du sein). 8. **Toxicités spécifiques** **Cardiotoxicité** **Immédiate** Ischémie myocardique: douleurs angineuses (5-FU et prodrogue orale: capécitabine) en début de traitement: Rôle possible du **polymorphisme génétique** de la DPD (= di hydro pyrimidine déshydrogénase) (enzyme responsable du métabolisme du [5-FU] qui est possible avec des mutations ralentissement du métabolisme donc toxicité importante qui peut conduire au décès). Certains patients sont déficitaires en DPD, partiel ou complet. Un déficit partiel entraîne une augmentation de la toxicité, il faut diminuer les doses. Un déficit complet constitue une contre-indication à l'utilisation du 5-FU en raison d'une toxicité potentiellement létale pour le patient. Obligation d'évaluation du statut DPD avec mise en place du traitement. Hétérozygote : on pourra utilisé la capécitabine, donc on démarre la chimiothérapie à 50% de la dose Homozygote : soit déficit complet en DPD on n'utilisera pas la 5 FU ni capécitabine. Donc mtn dosage de uracilémie pour dépister un déficit en DPD Créatine kinase et isoformes : normales Troponines, BNP Troubles du rythme et de la conduction : Anthracyclines : tachycardie sinusale, ES, anomalie QT paclitaxel : bradycardie [Avant toute PEC pour un cancer, on fera des tests sur la fonction cardiaque (point culture qui trouve sympa).] **Chronique** Anthracyclines : dose dépendante, [cumulative] : risque majeur d'insuffisance cardiaque majeure. On a des seuils. Pas depassé sinon risque d'insuffisance cardiaque, libération de radicaux libre. Troubles du rythme / cardiomyopathie évoluant vers **l'insuffisance ventriculaire gauche** (classification NYHA) Mécanisme de toxicité : production de radicaux libres au niveau des cellules myocardiques, un vieillissement prématuré des cardiomyocytes. Diagnostic et suivi Biopsie du tissu myocardique Échographie, FEVG Suivi biologique : CK-MB, troponine cardiaque, ANP, BNP  [Doses chroniques cumulées, additives (pas apprendre): ] Prévention de la toxicité des anthracyclines : Allongement de la **durée de perfusion** (en pédiatrie ++) Anthracyclines liposomales (MYOSET) : réduction de la toxicité cardiaque, pur ou pégylé Dexrazoxane (dérivé de l'EDTA, ICRF-198) : n'est plus utilisé car on suspecte qu'il diminuait l'efficacité des anthracyclines ! **Trastuzumab (HERCEPTIN®) :** existe mais pas un souci majeur, ne peut pas être associer aux anthracyclines au cours d'un même cycle de chimiothérapie EI : Cardiomyopathie, insuffisance cardiaque Facteurs de risque : âge \> 60, association aux anthracyclines. (Donc on ne les utilise pas de façon concomitante) Mécanisme : suivi de la fonction de d'éjection ventriculaire gauche et on adaptera les doses ou arrêt du traitement en cas de diminution de EVG en dessous de 50 %. Adaptation des protocoles en situation adjuvante **Toxicité pulmonaire** **Bléomycine :** Fibrose pulmonaire (300 mg dose totale, indépendant de la surface corporelle) Bilan EFR et radiologique régulier Diffusion alvéolaire du CO totale de 300 mg) **Busulfan** : lors de traitements prolongés (DT  3000 mg). Protocole d'allogreffe (greffe de moelle en particulier) **Néphrotoxicité** - **Molécules concernées :** **Sels de Pt (cisplatine** +++, risque d'IR en fonction du niveau du rein au départ plutôt chronique, carboplatine) Ifosfamide à haute dose Méthotrexate, nitroso-urées à haute dose Mitomycine C **[Néphrotoxicité du cisplatine ]** Prévention : Hyperhydratation : protocole qui débute 3 à 4 heures avant la perfusion de cisplatine et qui se poursuit jusqu'à 12-24h après la perfusion pour maintenir une diurèse suffisance et s'assurer de la bonne élimination du cisplatine. Mélange de sodium, glucose, etc... Diurèse 100 ml/h **[Néphrotoxicté du carboplatine (sel de platine)]** Prescription en AUC (Area Under Curve): « aire sous la courbe ». On calcule la dose de carboplatine en fonction du niveau d'exposition qu'on souhaite avoir et des caractéristiques d'élimination rénal des patients. Adaptation en fonction du débit de F. G. *Formule de Calvert : Dose (mg) = AUC x (GFR+25)\ (GFR : filtration glomérulaire en ml/min, AUC en mg/ml x min)* *Formule d'Egorin* *Formule de Chatelut : Dose (mg) = AUC x CL~CBDCA~\ (0,134 xP) + (218 xP x (1-0,00457 x âge)/ créatinine)\ (0,134 xP) + 0,686 x(218 xP x (1-0,00457 x âge)/ créatinine)* *Valeurs AUC : 5-7* *(Pas besoin de retenir les formules !! )* **[Néphrotoxicité du méthotrexate]** Élimination à 70 % rénale, favorisée par pH alcalin. Lors de la perfusion, avant et après on surveille le pH urinaire. On alcalinisera les urines si elles sont trop acides pour favoriser l'élimination du méthotrexate. Majorée par les médicaments néphrotoxiques : A.I.N.S, sulfamides hypoglycémiants, thiazidiques, aminoside Posologie élevée (\> 500 mg/m²) **[Cytoprotecteurs : Mesna (UROMITEXAN)]** - **En rétrocession hospitalière** **Prévention de la toxicité urinaire vésicale des oxazaphosphorines** : ifosfamide et cyclophosphamide (\> 600 mg/m²) qui sont des alkylants. - **Physiopathologie :** Oxazaphosphorines prodrogues subissant une activation métabolique par les CYP450 hépatiques Formation d'acroléine et de dérivés 4-hydroxy-oxazaphosphorique qui sont urotoxiques et qui vont être responsables de cystite hémorragique : Ifosfamide : 18-40% (plutôt fréquent) Cyclophosphamide : 0,5-40% (conditionnement) - **Mécanisme d'action du mesna :** Oxydation en dimesna, puis réduction par l'épithélium tubulaire rénal Fonction thiol permettant la formation de thio-éthers stables et non toxiques au niveau vésical. Action ciblée au niveau vésical : Pas de protection vis-à-vis des autres toxicités Pas de modification de l'activité cytotoxique - **Présentations :** UROMITEXAN, comprimés : 400mg et 600mg (sécables) Solution injectable : 400mg (pédiatrie) (ampoules) et 1000mg (flacons, contiennent de l'alcool benzylique normalement contre-indiqué chez l'enfant) - **Pharmacocinétique :** Absorption digestive rapide (\< 2h), non affectée par les aliments Biodisponibilité orale 50% ; dose per os = 2 x dose IV Ampoules IV utilisables per os, mais saveur désagréable (administrer avec jus de fruit ou boisson gazéifiée sucrée) Uroprotection : Par voie IV : immédiate Per os : dès la 2^ème^ heure après administration Élimination urinaire rapide (t½ mesna \< 1h), répartition des doses en minimum en 3 fois. Voie SC possible (injection lente \> 15 min)