Лекарства, повлияващи кръвосъсирването (PDF)

29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. Is Active Reviewed Bases Лекарствените средства, повлияващи кръвосъсир- ването и фибринолизата са широко прилагани з...

29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. Is Active Reviewed Bases Лекарствените средства, повлияващи кръвосъсир- ването и фибринолизата са широко прилагани за лечение и профилактика на кръвоизливи, тромбоемболична болест, вродени хемопатии свързани с кръвосъсирва- нето. изгаряния и др. Механизмите на кръвосъснрване включват редица фактори и чрез лекарствени средства се постига повлияване на определено звено от каскадата на кръвосъснрване. Лекарствата се разделят на две големи групи: коагуланти (ускоряващи кръвосъсирва- нето) и антикоагуланти (подтискащи кръвосъсирва- нето). 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 1  Хемостазата е процес на спиране на кръвотечението, включващ три основни механизма: свиване на кръвоносните съдове, тромбоцитна агрегация и образуване на фибрин. Хемостазата е фино регулиран динамичен процес на поддържане на течливостта на кръвта, възстановяване на съдово увреждане и ограничаване на кръвозагубата и в същото време предпазване от съдова оклузия (тромбоза) и намалена перфузия на витални органи Коагулацията на кръвта е процес на превръщане на кръвта в солиден съсирек. Тя включва каскада от ензими, кофактори и механизми. Тромбозата е нежелано образуване на кръвен съсирек (тромб), което може да бъде 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 2  венозно или артериално. Кървенето и тромбозата са нарушения на хемостатичния механизъм Тромбозата е процес на патологично активиране на тромбоцитите и хемостазните механизми Артериална тромбоза – възниква при атеросклеротично променени артериални съдове или следствие на аритмии (предсърдно трептене). Венозна тромбоза – възниква при локална травма на съдовата стена, повишена съсирваемост на кръвта и наличие на кръвна стаза (триада на Вирхов) 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 3 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 4  Причини за нарушена хемостаза: наследствени или придобити дефекти на кръвосъсирването ракови заболявания хронична атриална фибрилация застойна сърдечна недостатъчност (зСН), съдова болест хипертония възраст, пол диабет история за тромбоза Промени в кръвосъсирването Заболявания на обмяната Генетично детерминирани дефекти на кръвосъсирването Лекарства - индуцирано нарушение на кръвосъсирването Травми и шокови състояния Инфекциозни заболявания Злокачествени заболявания Тромбемболичен синдром Включва дълбоките венозни тробози и белодробния тромбемболизъм. Наблюдава се след големи хирургични интервенции, при обездвижени пациенти, при тумори, фрактури, сърдечни пороци, усложнено раждане и др. Тромбоза При нормални неувредени съдове ендотелът продуцира протективни фактори (N0, простациклини, плазминоген-активиращ фактор, хепарин и други антикоагулантни субстанции), които инхибират образуването на тромби. 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 5  При увредени съдове тромбоцитите се активират и прилепват към субендотела и се образува тромб (тромбоза), при което всички полезни функции на тромбоцитите (така необходими за спиране на кръвотечения) стават неподходящи и вредни в условията на патологично променени кръвоносни съдове. Коагулационни заболявания Заболяване на Von Williebrand- Най-често се среща Хемофилия A (класическа) – X-хромозома свързана, 1 : 10 000 – Дефицит на фактор VІІІ (8) Хемофилия B – X-хромозома свързана, 1 : 1 000 000 – Дефицит на фактор ІХ (9) DIC-syndrome Придобито коагулационно заболяване Причини – масивна травма, сепсис, малигнен процес, акушеро- гинекологични усложнения, Характеризира се с: – Освобождаване на тъканен фактор – Активиране на коагулация и фибринолиза – Дисеминирани микроваскуларни тромби Прогноза - лоша 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 6  Тромбозата повишава риска от кардио-васкуларни инциденти, като инфаркт на миокарда, инсулт и белодробен емболизъм. Антикоагулантите се използват за предотвратяване образуването на тромби. Те не повлияват директно вече образувал се тромб. Фармакологичните средства могат да стимулират (коагуланти) или да инхибират (антикоагуланти) механизмите на кръвосъсирването на различни нива посредством директно или индиректно повлияване. Класификация на лекарствата, повлияващи кръвосъсирването Коагуланти – системни и локални. Антикоагуланти с пряко и непряко действие. ЛС, повлияващи фибринолизата (стимулатори и инхибитори). ЛС, повлияващи агрегацията на тромбоцитите (тромбоцитни антиагреганти с терапевтично приложение) Антикоагуланти vs антиагреганти 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 7  Антидот- преливане на тромбоцитна маса, после вит К Антидот за дир орялни Антикоагуланти- мит К, но не действа веднага Антикоагуланти Лекарства, които повишават течливостта на кръвта и намират широко приложение за профилактика и лечение на тромбемболичните процеси Идеалният антикоагулант трябва да предпазва от патологична тромбоза и да осигури нормален отговор при съдово увреждане и да ограничи кървенето. Засега такъв антикоагулант не е създаден; при всички антикоагуланти и фибринолитици има повишен риск от кървене и токсичност Класификация Индиректни Ха инхибитори Индиректни инхибитори на тромбин Нефракциониран хепарин (НФХ) – Heparin Нискомолекулни хепарини (НМХ) – Nadroparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Tinzaparin, Parnaparin Олигозахариди – Fondaparinux, Idraparinux Витамин К-антагонисти – Warfarin, Acenocoumarol Кумаринови антикоагуланти (антагонисти на витамин К-завицимите коагулационни фактори) Директни Ха инхибитори (ксабани) – Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban- Орални Директни тромбинови (IIa) инхибитори – Dabigatran, Argatroban 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 8  Парентерални - Bivalirudin и Argatroban Орални - Dabigatran factors inhibited low- molecular weight heparin Xa Unfractunated heparin IIa, Xa Wafrarin IIa, VIIa, IXa, Xa Direct thrombin inhibitor IIa 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 9 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 10  Кръвосъсирване Съсирването на кръвта е сложна каскадна система от ензимни реакции. Това 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 11  означава, че продуктьт, получен в резултат на дадена реакция, катализира следващата реакция и т.н. Последният и най-важен процес от тази сложна каскада е превръщането на разтворения в крьвната плазма фибриноген в неразворим фибрин, макар че фибриньт формира само 0,15 % от крывния съсирек. Освен фибрин, който е под формата на гъсто преплетени нишки, кръвният съсирек е изграден от кръвни клетки и съставки на плазмата, които запълват пространствата между фибриновите нишки. Веществата, които участват в крьвосьсирването, се означават като фактори на съсирването. Всички те произхождат от плазмата, тьканите, тромбоцитите и от други крывни клетки и са над петдесет на брой. Централно място в крьвосьсирващата система заемат плазмените фактори на съсирването. Те се синтезират главно в черния дроб и се различават по своята молекулна маса, времето на живот в плазмата, мястото им в коагулационната каскада, по това дали са витамин К- зависими и по биохимичните си параметри. Повечето от плазмените фактори на съсирването се намират в плазмата като неактивни прекурсори, наречени цимогени, които се преврьщат в активни ензими чрез протеолитично разцепване на специфични места. По този начин на всеки етап от коагулационната каскада се осьществява преврьщане на протеин-прекурсори в активни протеази. Индиректни Ха инхибитори (хепаринова група) Heparin Хепарин и неговите деривати повлияват директно коагулационната система като активират антитромбин ІІІ - ензим, потискащ тромбиновата група коагулационни фактори IX, X, XI и XII. 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 12  С това се пречи на активирането на фактор X. Този анти-Ха ефект на хепарина се проявява при in vivo и in vitro условия. Антагонист - Protamine sulfate Хепаринът и в по-малка степен НМХ също така усилват антитромбиновата инактивация на тромбина Само молекулите, които съдържат повече от 18 захариди, са способни да свързват едновременно антитромбин и тромбин (Хепарин) Венозно Няколко часа продължава действието, затова се прилага с помпа, в инфузионен разтвор с пост скорост. Терапевтично приложение За профилактика и лечение на тромбемболични процеси Процедури с екстракорпорално кръвообращение ( хемодиализа) Хепарин – дълбоки вензони тромбози и белодробна емболия, остър миокарден инфаркт (ОМИ) 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 13  Хепарин и НМХ – ортопедична, абдоминална хирургия НМХ – за продължителна профилактика на дълбоки венозни тромбози Хепаринът е естественият противосъсирващ фактор на органзма. Съдържа се в базофилните клетки, черния дроб, белия дроб. Хепаринът е хетерогенна смес от сулфатирани мукополизахариди с вариабилна дължина Всяка хепаринова молекула се състои от повтарящи се единици на D- глюкозамин и урониева киселина Висока молекулната маса - между 5000 – 30 000 Da, средно 15 000 Da Биологичната му активност зависи от ендогенния антикоагулант антитромбин (атитромбин III). Антитромбин инхибира фактори IIa, IXa и Xa чрез образуването на стабилни комплекси с тези фактори В отсъствие на хепарин тези реакции са бавни; в присъствие на хепарин те се ускоряват 1000 пъти Oсобености на хепарин Не се резорбира перорално поради голямата молекула и анионната структура В голяма степен се свързва с плазмените протеини Антикоагулантният ефект настъпва след 1-2 часа с пикова концентрация на 3-ия час 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 14  Предпочита се i.v. инфузия, тъй като болус въвеждането е свързано с по- голям риск от кръвоизливи t1/2- 30-90 min По-късите молекули се елиминират по-бавно, отколкото по-дългите Хепарин - токсичност ▪ Хеморагии – операция, травма, пептична язва, тромбоцитна дисфункция ▪ Тромбоцитопения при 3-5 % от пациентите (алтернатива – ниско молекулни хепарини) ▪ При живото-застрашаващо кървене protamine sulfate - 1 mg на всеки 100 U of heparin - бавна iv инфузия – 50 mg за 10 min) ▪ Анафилактични реакции към protamine (протеин изолиран от сперма на сьомга) Нежелани ефекти на хепарин O Кървене – особено при възрастни жени и бъбречна недостатъчност (контрол на дозата и мониторинг) O Алергия (заради животинския произход) O Остеопороза, фрактури O Косопад и обратима алопеция O Дефицит на минералокортикоиди O Хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT) – повишен риск от тромботични събития (HIT antibody test is strongly positive when we have HIT), налага спиране на хепарина и преминаване към директен тромбинов инхибитор O Хиперкалиемия Мониториране на хепарин Активирано парциално тромбопластиново време (aPTT или PTT) Анти-Xa активност Антидот: Protamine sulfate 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 15  Нискомолекулни (фракционирани) хепарини Алтернатива на нефракционирания хепарин. по-висока бионаличност и имат по-продължителен антикоагулантен ефект, главно анти-Ха активност, но тяхното влияние върху тромбина е сравнително по-слабо. По-лесно се дозират s.c. приложение- подкожно (бързо достигане на пика) Обикновено се прилагат един път дневно С отложен ефект- по продължителен ефект подходящи за извънболнично приложение излъчват се непроменени с урината (NB! при бъбречна недостатъчност). Получени са чрез химично или ензимно разграждане от НФХ Имат молекулна маса около 4000 – 5000 Da Поради по-малката дължина на веригата имат само анти-Xa активност и ограничен ефект спрямо тромбина при операции, бременност- при операции- с по-ниска Mm, комплекса антитромбин-тромбин се блокира за по-дълго време, стабилизира се от свързването на хепарин с антитромбин и той не може да действа- индиректно върху Ха и IIa Предимства пред НФХ: Предсказуем антикоагулантен ефект, по-ниска честота на хеморагиите По-рядко се наблюдават алергични реакции Намален афинитет към плазмените протеини По-рядко предизвикват тромбоцитопения Не водят до остеопороза при продължителна употреба 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 16  Нискомолекулни хепарини (НМХ) – Nadroparin (Fraxiparin), Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Tinzaparin Tinzaparin не кумулира в бъбреците и може да се прилага при бъбречна недостатъчност Приложение: превенция на венозни тромбоемболии лечение на венозна тромбоза, белодробна емболия и нестабилна стенокардия профилактика след хирургични интервенции пациенти с хепарин-индуцирана тромбоцитопения НЛР на хепарини Хеморагии, особено при възрастни Остеопороза (хепарин инхибира активността на остеобластите) Тромбоцитопения (антитела към хепарин-активиране на тромбоцитите, агрегация и тромбоза) Хиперкалиемия (инхибиране на алдостероновата секреция) Реакции на свръхчувствителност Олигозахариди – Fondaparinux, Idraparinux Fondaparinux – ефикасен при остър коронарен синдром, намалява ре-инфарктите, Синтетичен пентазахарид, почти идентичен на хепарин. Свърза се с антитромбин,Инхибира фактор Ха 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 17  Индиректни антикоагуланти (антагонисти на вит. К) Индиректните перорални антикоагуланти са предимно антагонисти на витамин К. Коагулационните фактори ф.II (протромбин), VII (проконвертин), IX (Christmas factor), X (Stuart-Prower factor) и антикоагулантните протеини С и S са биологично неактивни, докато определени глутаминови (Glu) остатъци в молекулите им не бъдат γ-карбоксилирани от микрозомалните ензимни системи на черния дроб, които използват витамин К като кофактор. 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 18  Недостатък на кумарините е забавената проява на ефекта им (ефект на 48- 72 ч.), в 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 19  резултат от техния непряк механизъм на действие. Независимо, че синтезата на кръвосъсирващите фактори се инхибира бързо, антикоагулантното действие се проявява едва след елиминирането на вече циркулиращите в кръвта фактори. Отделните фактори се елиминират с различна скорост (т.е. те се различават по t1⁄2). Прилагат се за продължителна профилактика и лечение на тромбемболичните процеси деистват на мн места Имат много нежелани ефекти: O Висок кумулативен потенциал O Продължителност на действие до 70 часа O Висок риск от хеморагии O Индивидуално дозиране според INR стойностите O Много нежелани лекарствени взаимодействия НЕ при бременност INR INR (International Normalized Ratio) is a standardized blood test used to measure how long it takes for your blood to clot. It's especially important for patients taking Vitamin K antagonists (VKAs), like warfarin, which are commonly used anticoagulant medications. Here's a detailed explanation of INR in the context of Vitamin K antagonists: What is INR? INR is essentially a calculation based on the Prothrombin Time (PT) test, which measures how quickly your blood forms a clot. The INR is designed to standardize PT results across 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 20  different labs, making it possible to compare results accurately no matter where the test is done. Normal INR range: For people not on anticoagulants, the normal INR range is 0.8 to 1.2. Therapeutic INR range for patients on warfarin: Patients on warfarin usually have a target INR between 2.0 and 3.0, although this can vary depending on the condition being treated. Why is INR important in Vitamin K antagonists (VKAs)? Vitamin K antagonists like warfarin work by inhibiting the action of Vitamin K, which is essential for synthesizing certain clotting factors (like Factors II, VII, IX, and X). This slows down the clotting process, reducing the risk of blood clots forming in the body. However, since warfarin can easily tip the balance toward too much anticoagulation, regular monitoring of INR is essential to ensure the patient stays within a safe and effective therapeutic range. If INR is too low (3): The blood is too "thin," and there's a higher risk of bleeding complications, such as gastrointestinal bleeding, or even hemorrhagic stroke. 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 21  How is INR monitored? Regular blood tests: Patients on warfarin need to undergo regular INR testing, especially when they first start treatment, because warfarin can interact with various foods, medications, and even illness. INR can fluctuate, so regular testing helps to adjust the dose as needed. Adjusting warfarin dose: Based on INR results, doctors will adjust the dose of warfarin. If the INR is below the target range, the dose may be increased. If it's above the range, the dose is reduced, or warfarin might be temporarily stopped. Factors influencing INR: 1. Diet: Foods high in Vitamin K (like leafy greens) can lower INR because they counteract the effects of warfarin. 2. Medications: Certain medications (like antibiotics, aspirin, or antifungal drugs) can either increase or decrease INR. 3. Illness: Conditions like liver disease or fever can alter INR. 4. Alcohol consumption: Can affect how warfarin is metabolized and thus impact INR. INR vs. aPTT While aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time) is used primarily for monitoring the effects of heparin, INR is specifically used to monitor patients on warfarin or other Vitamin K antagonists. 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 22  Summary: INR is a crucial measure used to ensure that patients taking Vitamin K antagonists like warfarin maintain safe and effective blood clotting levels. It helps to balance the risk of clotting (if the INR is too low) with the risk of excessive bleeding (if the INR is too high). Regular monitoring and dose adjustments are necessary to keep INR within the target range, making it an essential part of anticoagulant therapy. 4o Нежелани взаимодействия – усиливане на антикоагулантния ефект O Високи дози парацетамол, аминосалицилати, меркаптопурин, тиамазол, метотрексат, пропилтиоурацил, валпроева киселина, салицилати - поради понижената чернодробна синтеза на прокоагулантни фактори; O Алопуринол, амиодарон, циметидин, остра алкохолна интоксикация, дисулфирам, еритромицин - поради инхибиране на ензимния метаболизъм на антикоагулантите; O Цефомандол,цефоперазон - поради нарушаване на синтезата или катаболизма на прокоагулантните фактори; O Антибиотици - поради промяна на чревната микрофлора с вторично потискане синтезата на витамин К; O Хлорамфеникол, противогрипни ваксини, изониазид, метронидазол - 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 23  поради инхибиране на ензимния метаболизъм на антикоагулантите; O Ацетилсалицилова киселина - поради потиснатата чернодробна синтеза на прокоагулантни фактори и изместване на антикоагулантите от свързването с плазмените протеини; O Орални хипогликемични средства, индометацин, меклофенаминова киселина, налидиксова киселина, нифедипин, фенитоин, сулиндак, верапамил - поради изместване на антикоагулантите от свързването с плазмените протеини; O Фенилбутазон, сулфинпиразон - тези лекарства не само предизвикват хипопротромбинемия, но също и потискат функцията на тромбоцитите и могат да предизвикат пептична язва; O Висока температура Нежелани взаимодействия – намаляване на антикоагулантния ефект O Колестипол - поради понижена абсорбция на варфарин в гастроинтестиналния тракт; O Холестирамин - поради понижена абсорбция на антикоагулантите в гастроинтестиналния тракт и влияние върху ентерохепаталната циркулация на антикоагулантите; O Карбамазепин, барбитурати, глутетимид, гризеофулвин, примидон, фенитоин, рифампицин, тютюнопушене и алкохолизъм - поради засиления метаболизъм на антиоагулантите като резултат от стимулиране на чернодробната микрозомална ензимна активност; O Орални хипогликемични средства - поради понижения метаболизъм 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 24  на антикоагулантите; O Антиациди - поради понижената абсорбция на антикоагуланти в гастроинтестиналния тракт; O Аскорбинова киселина; O Орални контрацептиви, екстрамустин, естрогени, витамин К - поради засиления чернодробен синтез на прокоагулантни фактори. Антидот – вит. К1 (фитоменадион) Директни инхибитори на фактор IIa 29.Лекарства, повлияващи тромбоцитната агрегация, кръвосъсирването и фибринолизата. 25  Argatroban – USA, Германия, Австрия, Холандия, Испания и др. инфузионен разтвор за лечение и профилактика на тромбоза при пациенти с хепарин-индуцирана тромбоцитопения HIT Dabigatran etexilate (Pradaxa 110 и 150 mg капсули) - за превенция на венозен тромбемболизъм на възрастни, претърпели ортопедична интервенция на колянната или тазобедрена става Основни показания на директните IIa и Xa- инхибитори Превенция на мозъчен удар при пациенти с неклапно предсърдно мъждене/трептене и поне един допълнителен рисков фактор за мозъчен удар Превенция на венозен тромбемболизъм при пациенти, претърпели хирургична подмяна на тазобедрена или колянна става Dabigatran O за превенция на мозъчен удар при не-клапно предърдно мъждене/трептене и поне един допълнителен фактор за мозъчен удар O Dabigatran е алтернатива на Warfarin при промени в бъбречната функция, кървене и необходимост от спиране на лечението O Страничен ефект: кървене O Противопоказание: тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс