ایمونولوژی تومور - جلسه سوم PDF

‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫استاد‪:‬دکتر محمدزاده‬ ‫تهیه و تنظیم‪:‬محمد قاسم زاده‪-‬امیر علیپور‪-‬صادق پارسانیا‬  ‫ایمنی بالینی‬...

‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫استاد‪:‬دکتر محمدزاده‬ ‫تهیه و تنظیم‪:‬محمد قاسم زاده‪-‬امیر علیپور‪-‬صادق پارسانیا‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫مباحث مربوط به تومور از مباحث اساسی در ایمونولوژی است چون ایمونولوژی پرچم دار مبارزه با تومور است‬ ‫و روش های موجود در این علم در پاسخ به بیماری های کنسر به ما کمک میکند‪.‬‬ ‫تومور به معنای تکثیر خارج از کنترل هرکدام از سلول های بافت های مختلف بدن است‪.‬به عبارتی دیگر‬ ‫سلول های هر بافتی در بدن در شرایط مناسب میتوانند تکثیر خارج از کنترل داشته باشند و به سمت‬ ‫ترنسفورم کنسر یا تومور پیش برود‪.‬‬ ‫اگر تکثیر خارج از کنترل قادر به از بین بردن میزبان خود باشد ‪ ،‬آن را ‪ malignant‬یا بدخیم در نظر‬ ‫میگیریم و اگر قادر به از بین بردن بیمار خود نباشد‪ ،‬آن را خوش خیم در نظر میگیریم ‪.‬‬ ‫مباحث مربوط به تومور به کارهای انجام گرفته توسط پورهنریخ و بعد از آن تئوری های مک فورالن اختصاص‬ ‫دارد‪.‬مک فورالن بیان کرد که سیستم ایمنی دارای سلول های ‪ T‬و ‪ NK cell‬است که بافت های مختلف را‬ ‫ارزیابی می کنند و در واقع گشت زنی یا ‪ immunesurveillance‬انجام می شود که سلول های ترنسفورم‬ ‫شده را شناسایی میکنند و از بین میبرند‪.‬‬ ‫اما اینکه سیستم ایمنی می تواند تمام سلول ها ها را از بین ببرد و ریشه کن کند ‪ ،‬مورد سوال است‪.‬عملکرد‬ ‫سیستم ایمنی در بسیاری از موارد نمیتواند به صورت کامل باشد و علت آن هم به جریان تکامل برمیگردد‪.‬‬ ‫طی تکامل سلول های توموری ‪ ،‬بعضی از سلول ها میتوانند توانایی فرار از سیستم ایمنی را کسب کنند که به‬ ‫این فرآیند ‪ immunoediting‬گفته می شود‪.‬سلول هایی که فرار میکنند ‪ ،‬دارای این قابلیت هستند که‬ ‫توسط سیستم ایمنی شناسایی نشوند و این سلول ها حتی می توانند سیستم ایمنی را در اختیار خود بگیرند‪.‬‬ ‫این موضوع در اسالید شماره ‪ ۵‬آورده شده است‪.‬به این صورت که بافت نرمال تحت تاثیرعوامل مختلف به‬ ‫سلول های ترنسفورم شده تبدیل می شود ‪.‬سلول های ترنسفورم شده توسط سلول های سیستم ایمنی‬ ‫شناخته می شوند و از بین می روند که به این مرحله ‪ elimination‬یا حذف گفته می شود که یکی از مراحل‬ ‫سه گانه ‪ immunoediting‬است‪.‬در ادامه بعضی از سلول های ترنسفورم شده می توانند بر اثر جهش های‬ ‫رندومی به سلول هایی که از تیررس سیستم ایمنی خارج می شوند ‪ ،‬تبدیل شوند‪.‬بنابراین مرحله ای به نام‬ ‫‪ equilibrium‬یا تعادل به وجود می اید که یک ‪ challenge‬بین سیستم های ایمنی و سلول های توموری‬ ‫‪1‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫است‪.‬در ادامه بعضی از سلول های سرطانی به خاطر ویژگی هایی که در اثر جهش های رندومیک کسب می‬ ‫کنند ‪ ،‬می توانند از سیستم ایمنی نجات پیدا کنند و توسط سیستم ایمنی شناخته نشوند‪.‬به این مرحله فرار‬ ‫یا ‪ scape‬گفته می شود(مرحله سوم)‪.‬سلول هایی که توانایی فرار از سیستم ایمنی را دارند ‪ ،‬پایه گذار نسل‬ ‫بعدی سلول های توموری هستند که می توانند به درمان های مختلف و سیستم ایمنی مقاوم باشند‪.‬هم چنین‬ ‫سلول ها می توانند دچار متاستاز شوند و به بافت های دیگر برای بدست آوردن غذای اضافی و فاکتورهای‬ ‫رشد مهاجرت کنند که در نهایت منجر به از بین رفتن فرد میزبان می شود‪.‬‬ ‫عواملی که در شکلگیری سلول های ترنسفورم شده دخالت دارند شامل‪:‬‬ ‫‪ ‬عوامل شیمیایی‬ ‫‪ ‬عوامل فیزیکی‬ ‫‪ ‬عوامل بیولوژیکی‬ ‫‪ ‬عوامل ژنتیکی‬ ‫سلول های بافت های مختلف دارای یک زمان به خصوص هستند و قبل از مرگ ‪ ،‬تعداد مشخصی تکثیر را‬ ‫خواهند داشت و اگر عواملی باعث به هم خوردن تعادل شود ‪ ،‬باعث شکل گیری تومور یا کنسر می شود‪.‬‬ ‫عواملی که باعث به هم خوردن تعادل تکثیر و مرگ سلولی می شوند ‪ ،‬انکوژن ها نام دارند‪.‬انکوژن ها می‬ ‫توانند از عوامل ویروسی یا خود سلول باشند‪.‬‬ ‫همانطور که می دانید سرطانها در نتیجه جهشها به وجود می آیند‪.‬با بیان شدن انکوژنها بعضی از فرآیندها‬ ‫مانند فرآیندهای تکثیر و فرآیندهای رشد و فرآیندهای ‪ signal transduction‬و فرآیندهای مرگ سلولی به‬ ‫هم میخورند‪.‬‬ ‫سوال ‪ :‬آیا سلول ها می توانند از فرآیند چرخهی سلولی که به صورت نرمال وجود دارد ‪ ،‬خارج شوند؟‬ ‫این اتفاق به راحتی نمی افتد‪.‬درانتهای کرموزومها تلومر وجود دارد که تحت تاثیر آنزیم تلومراز فعالیت می‬ ‫کند و با هر تکثیر‪ ،‬قسمتی از ‪ sequence‬برداشته می شود و بعد از تعداد مشخصی به ژنوم آسیب وارد‬ ‫میشود و سلول دچار مرگ خواهد شد‪.‬بنابراین حضور تلومرها در انتهای کروموزوم مانع از تکثیر بی رویه و‬ ‫‪2‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫خارج از کنترل سلول ها می شود‪.‬عوامل دیگری هم وجود دارند که باعث می شود ‪ ،‬سلولها به خودی خود‬ ‫توانایی کنترل تقسیم خود را از دست بدهند مانند احتیاج داشتن به عوامل رشد و فاکتورهای رشد که به‬ ‫راحتی در اختیار سلول قرار نمی گیرند و رقابتی برای بدست آوردن این فاکتورها به وجود می آید‪.‬‬ ‫در سلول های سرطانی ‪ ،‬ممکن است تکثیر در اثر جهشهای مختلف در ژنها باشد که این ژنها تکثیر سلولی‬ ‫را کنترل می کنند‪.‬یا جهش در ژن های اتفاق بیفتد که محصول ژن ها ‪ ،‬تولید فاکتورهای رشد یا بیان کردن‬ ‫رسپتورهایی برای گرفتن فاکتورهای رشد بیشتر باشد‪.‬‬ ‫‪ ‬کارسینوما ‪ :‬سرطان هایی که منشا آن ها از اندودرم ‪ ،‬اکتودرم است‪.‬‬ ‫‪ ‬سارکوما ‪ :‬سرطان هایی که منشا آن ها از مزودرم است‪.‬‬ ‫‪ ‬لوکمیا و لنفوم ‪ :‬سرطان هایی که در سلول های سفید خون اتفاق می افتد‪.‬اگر تکثیر بی رویه ی‬ ‫لنفوسیت ها در بافت های مغز استخوان یا بافت های خونی باشد ‪ ،‬لوکمیا گفته می شود‪.‬و اگر در بافت‬ ‫های لنفومی مانند لنفانودها باشد ‪ ،‬لنفوم گفته می شود ‪.‬‬ ‫لنفوم ها تومورهای مربوط به ایمنی هستند که به دو گروه کلی طبقهبندی می شوند ‪:‬‬ ‫‪nonhodgkin lymphoma ‬‬ ‫‪Hodgkin lymphoma ‬‬ ‫در ‪ hodgkin lymphoma‬حضور سلول های ‪ reed-sternberg‬یا سلول های دوهستهای یا چندهستهای‬ ‫مشاهده می شود‪.‬ولی در ‪ nonhodgkin lymphoma‬معموال دیده نمی شود و وجود ندارد‪.‬‬ ‫سوال ‪ :‬آیا انتی ژن های توموری توسط سلول های سیستم ایمنی شناخته می شوند؟‬ ‫در بحث تحمل یا ‪ tolerance‬بیان کردیم که انتی ژن های خودی یا ‪ self antigens‬برای سیستم ایمنی بدن‬ ‫خودی تلقی می شوند و بیگانه تلقی نمی شوند‪.‬بسیاری از انتی ژن های توموری انتی ژن های خودی هستند‬ ‫(نه همه) به همین دلیل پاسخ ایمنی به انتی ژن های توموری ‪ ،‬پاسخ قویای نخواهد بود‪.‬با این وجود طبق‬ ‫شواهد و تئوری ها انتی ژن های توموری توسط سیستم ایمنی شناخته می شوند و پاسخ به انها ایجاد می‬ ‫شود‪.‬‬ ‫‪3‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫معموال انتی ژن های توموری یا اختصاصی هستند یا اینکه به تعداد خیلی زیاد توسط سلول های توموری بیان‬ ‫می شوند و یا یک سری انتی ژن هایی هستند که تا االن وجود نداشتند و در حالت توموری شدن سلول ها‬ ‫خود را نشان می دهند‪.‬به همین جهت انتی ژن های توموری توسط سیستم ایمنی می توانند شناخته شوند‪.‬‬ ‫در اسالید شماره ‪ ۱۰‬سلول های سیستم ایمنی به اطراف تومور انتشار پیدا کردند و اینفیلتره شدند که به انها‬ ‫‪ tumor infiltrating lymphocytes‬گفته می شود‪.‬این موضوع نشان دهنده ی این است که سلول های‬ ‫سیستم ایمنی می توانند به بافت تومور نفوذ کنند چون در انجا انتی ژن هایی وجود دارند که توانستند خود را‬ ‫به انجا برسانند‪.‬از ‪ tumor infiltrating lymphocytes‬برای درمان و تشخیص هم می توان استفاده کرد‬ ‫چراکه اطالعات زیادی درباره تومورها در این سلول ها نهفته است‪.‬به عنوان مثال اگر توموری دارای تعداد‬ ‫زیادی از این سلول ها باشد ‪ ،‬میتواند در پیشآگهی بیماری مفید باشد و بیانگر پروگنوز خوب باشد ‪.‬مانند‬ ‫وجود تعداد زیاد این ‪TIL‬ها در سرطان سینه یا مالتوما‪.‬‬ ‫در اسالید شماره ‪ ۱۱‬آزمایشی را نشان می دهد که انتی ژن های توموری توسط سیستم ایمنی شناخته می‬ ‫شوند و به انها پاسخ داده می شود‪.‬به موشی )‪ TSTA(tumor specific transplantation antigens‬یا‬ ‫انتی ژن های تومور القاشده توسط مواد شیمیایی مانند متیل کوالنترین تزریق می شود‪.‬بعد از گذشت چند‬ ‫روز تومور در موش به وجود می آید‪.‬سلول های توموری را به عنوان ‪ transplant‬یا بافت پیوندی به موش‬ ‫های دیگر پیوند می زنند تا پاسخ ایمنی را بررسی کنند‪.‬درادامه اتتی ژن های توموری توسط سیستم ایمنی‬ ‫شناخته می شوند ‪.‬در موشی که در آن تومور القا شده است ‪ ،‬مقداری از سلول های توموری را خارج می کنیم‬ ‫و آن را به موش دیگر تزریق می کنیم‪.‬اگه این موش از لحاظ انتی ژن به موش اول شبیه باشد ‪ ،‬تومور در موش‬ ‫شروع به رشد می کند‪.‬این توضیحات را در قسمت وسط شکل مشاهده میکنید‪.‬در اینجا موشی انتخاب شده‬ ‫است که با موش اول ‪( syngeneic‬هم ژن) است‪.‬‬ ‫‪ ‬علت استفاده از موش ‪ : syngeneic‬اگر دفعی بر بافت پیوند زده شده اتفاق می اقتد ‪ ،‬به علت عدم‬ ‫تطابق ‪ MHC‬نباشد‪.‬و اگر دفعی اتفاق بیفتد ‪ ،‬به علت پاسخ سیستم ایمنی باشد ‪.‬به همین دلیل ژن‬ ‫های ‪ MHC‬موش اول و دوم به صورت ‪ syngeneic‬انتخاب می شوند‪.‬‬ ‫‪4‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫در نتیجه در شکل می بینید ک رشد اتفاق افتاده که نشان دهنده ی این است که تومور در موش هم ژن رشد‬ ‫می کند‪.‬اگر مقداری از سلول های تومور را از موش اولیه خارج کنیم و در جای دیگری از بدن همین موش ‪،‬‬ ‫تزریق را انجام دهیم ؛ میبینید که تومور رشد نخواهد کرد‪.‬این مطلب را در سمت چپ تصویر مشاهده می‬ ‫کنید‪.‬این تصویر نشان میدهد که سیستم ایمنی تعدادی از انتی ژنها را شناسایی کرده تا به مرور زبان به ان‬ ‫ها پاسخ دهند ‪.‬یعنی سلول هایی را به وجود اورده که تا بتوان انتی ژنهای توموری را شناسایی کند ‪.‬‬ ‫درسمت راست تصویر موضوع دیگری مطرح است‪.‬به این صورت که اگر ما سلول های ‪ CD8+‬موشی که‬ ‫توموری شده را خارج کنیم و تکثیر بدهیم و دوباره به بدن همان موش تزریق کنیم ‪ ،‬مشاهده می کنیم که‬ ‫موش می تواند از عهده این تومور بربیاید و تومور را ریشه کن کند‪.‬این موضوع نشان دهنده ی این است که‬ ‫مدش توانسته سلول های ‪ CD8+‬را تولید کند که می توانند انتی ژن های توموری را شناسایی کننو و پاسخ‬ ‫دهند‪.‬‬ ‫بنابراین همه این ها نشان دهنده ی این است که سیستم ایمنی می تواند سلول های توموری را شناسایی کند‬ ‫و پاسخ بدهد ‪.‬شواهد دیگری هم وجود دارد برای مثال ‪rate‬شکل گیری تومور در افرادی که دچار نقص‬ ‫ایمنی هستند مانند افراد ایدز و یا کسانیکه داروهای سرکوب کننده ایمنی استفاده میکتند ‪ ,‬باالتر از افراد‬ ‫نرمال و طبیعی است‪.‬شکل گیری سرطان در این افراد به صورت غیرمعمول اتفاق میفتد‪.‬‬ ‫سوال ‪ :‬چرا پاسخ هایی که در موش ها میگیریم ‪ ،‬معموال در انسان ها جوابگو نیست؟‬ ‫انتی ژن هایی که در تومورهای موش شکل میگیرند ‪ ،‬معموال انتی ژن هایی هستند که توسط ما القا شده اند و‬ ‫بیان انتی ژن ها تحت تاثیر مواد شیمیایی بوده و انتی ژن های ایمنوژنیکی هستند در صورتیکه در انسان ‪،‬‬ ‫انتی ژن ها خودی هستند و بدن ما نسبت به ان ها تحمل دارد و پاسخ های قویای ایجاد نمیکند‪.‬موضوع‬ ‫بعدی این است که شکل گیری انتی ژن های تومور در بدن انسان در طوالنی مدت اتفاق مز افتد و پاسخ‬ ‫مزمنی در مقابل انتی ژن های توموری به وجود می اید‪.‬پاسخ مزمن با ‪ exhausted‬شدن سیستم ایمنی‬ ‫همراه می شود که نمی تواند پاسخ موثری ایجاد بکند‪.‬اما در موش ها این موضوع در مدت زمان کوتاهی اتفاق‬ ‫می افتد و پاسخ ها به صورت حاد اتفاق می افتد‪.‬‬ ‫‪5‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫انتی ژن های اختصاصی تومور در خود تومور ها بیان می شوند‪.‬یعنی ممکن است در تومورهای مختلف بیان‬ ‫شوند یا اینکه در یک تومور خاص بیان شوند ولی در هرصورت در بافت های نرمال بیان نمی شوند‪.‬‬ ‫‪: Tumor associated antigens‬‬ ‫این انتی ژن ها همراه تومور هستند‪.‬به این معنی که اختصاصا و لزوما توسط تومورها بیان نمی شوند بلکه می‬ ‫توان ان ها را در بافت پیدا کرد یا می توان آن ها را در دوران جنینی به مقدار زیاد پیدا کنید‪.‬یا اگر فردی‬ ‫کنسر یا تومور داشته باشد ‪ ،‬در بدن فرد مقدار زیادی از بیان شدن پروتئین ها ‪ detect‬میشود‪.‬از جمله ‪:‬‬ ‫)‪Human Chorionic Gonadotropin (HCG‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Alpha Fetoprotein (AFP‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Prostate Specific Antigen (PSA‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Mucin CA 125 (glycoprotein molecules on both normal epithelium and‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪ carcinomas‬درسرطان های تخمدان و سینه‬ ‫‪ Carcinoembryonic Antigen (CEA) ‬در سرطان کولون و روده‬ ‫انواع ‪oncofetal antigens‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Alphafetoprotein (AFP‬‬ ‫)‪a‬‬‫‪synthesized and secreted in fetal life‬‬ ‫)‪b‬‬‫‪only low levels are present in adult serum‬‬ ‫)‪c‬‬‫‪significantly elevated in patients with hepatocellular carcinoma and germ cell‬‬ ‫‪tumors‬‬ ‫‪ Oncofetal - MAGE 1 , MAGE 3, BAGE, GAGE 1 , GAGE 2‬‬ ‫‪ ONCOGENE PROTEINS –MART 1, gp75, gp 100,Melan A‬‬ ‫بعضی ازاین انتی ژن ها ‪ ،‬انتی ژن های مربوط به تومور نیستند و در واقع به علت حضور پاتوژن و همراهی‬ ‫پاتوژن (عفونت ویروسی) در شکل گیری تومور این انتی ژن ها وجود دارند‪.‬از جمله این ویروس ها می توان‬ ‫به ‪ EBV‬اشاره کرد که معموال ‪ B cell lymphoma‬ارتباط دارد‪.‬بسیاری از لنفوم ها مربوط به سلول های ‪B‬‬ ‫‪6‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫هستند مانند ‪. hepatocellular carcinoma‬ویروس پاپیلوما هم با ‪ cervical carcinoma‬ارتباط بسیار‬ ‫نزدیکی دارد‪.‬در اسالید ‪ ۱۴‬این موارد قابل مشاهده هستند‪.‬‬ ‫شناسایی انتی ژن های توموری ‪:‬‬ ‫از انجایی که گفتیم این انتی ژن ها معموال در خود سلول های ما بیان می شوند ‪ ،‬بنابراین شناسایی انتی ژن‬ ‫های توموری کار سختی خواهد بود و به راحتی قابل شناسایی نیستند‪.‬‬ ‫روش های شناخت انتی ژن ها ‪ :‬انتی ژن ها را می توان به دو گروه تقسیم کرد ‪ :‬انتی ژن های سلولی که توسط‬ ‫سلول های سیستم ایمنی سلولی شناخته می شوند و به ان ها پاسخ داده می شود مانند ‪ :‬سلول های‬ ‫‪delated immunity‬مثل سلول های ‪ T‬و ماکروفاژها‬ ‫این سلول ها می توانند انتی ژن های تومور ‪ ،‬مخصوصا انتی ژن هایی که در شیار ‪ MHC‬قرارمیگیرند و توسط‬ ‫سلول های ‪ T‬شناخته می شوند‪ ،‬را شناسایی کنند‪.‬‬ ‫تعدادی از انتی ژن ها توسط سیستم ایمنی هومورال شناخته می شوند ‪ :‬مانند شناخت پروتئین ها و یا انتی‬ ‫ژن هایی که توسط انتی بادی ها َشناخته می شوند‪.‬‬ ‫برای شناخت انتی ژن های توموری می توان از روش های مولکولی استفاده کرد‪.‬یکی از این روش استفاده از‬ ‫‪ mRNA‬تومور و تبدیل آن به ‪ cDNA‬است‪ cDNA.‬را به سلول های خاصی انتقال میدهند و بعد از بیان شدن‬ ‫‪ ،‬با سلول های ‪ T‬کشنده یا انتی بادی های موجود در سرم فرد بیمار همراه می شوند‪.‬درنهایت توسط واکنش‬ ‫هایی که اتفاق می افتد ‪ ،‬انتی ژن ها را شناسایی می کنند‪.‬‬ ‫روش های ‪ cDNA library‬را در کتاب خود میتوانید مطالعه کنید و یه عنوان تکلیف ‪ ،‬تشخیص انتی ژن های‬ ‫توموری فرستاده شود‪.‬در تشخیص انتی ژن های توموری ‪ ،‬هرکدام از شما یک روش را انتخاب کنید و همان‬ ‫روش را توضیح دهید‪.‬به طور مثالی فردی روش شناخت یک اپی توپ روی ‪ MHC‬که توسط ‪CTL‬ها‬ ‫شناسایی می شود ‪ ،‬را بفرستد‪.‬یا فرد دیگری انتی ژن هایی که توسط انتی بادی ها شناسایی می شود‪ ،‬را‬ ‫بفرستد‪.‬‬ ‫‪7‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫یک سری دیگر از آنتی ژن ها وجود دارند که روی سطح توموری بیان می شوند که معموال سلول های توموری‬ ‫از آن ها برای مخفی شدن از سیستم ایمنی استفاده میکنند‪.‬معموال این انتی ژن ها ‪ ،‬کربوهیدراتی هستند ‪.‬‬ ‫‪Glycoprotein‬ها هستند که بیشتر توسط انتی بادی ها شناخته می شوند و پاسخ های انتی بادی در جهت‬ ‫شناخت ان ها بسیار اهمیت دارد‪.‬انتی ژن ها به این انتی بادی ها متصل شده و در نهایت سبب تخریب بافت‬ ‫توموری می شود‪.‬‬ ‫اسالید شماره ‪ : ۱۹‬پاسخ ایمنی به تومورها به چه شکلی است؟‬ ‫مهم ترین پاسخ ایمنی به تومورها به سلول های ‪ T‬برمیگردد‪.‬مخصوصا سلول های ‪ T CD8‬و ‪NK cell‬های‬ ‫سیستم ایمنی ذاتی ‪.‬‬ ‫بسیاری از اجزا سیستم ایمنی مثل سلول ها و پروتئین های مختلف ‪ ،‬دست به دست هم ‪ ،‬در یک پاسخ ایمنی‬ ‫نسبت به تومورها شرکت می کنند‪.‬ماکروفاژها و سلول های ‪ T CD8‬نقش اساسی دارند‪.‬سلول های ‪T CD4‬‬ ‫در همراهی با سلول های ‪ T CD8‬موثر عمل میکنند و سلول های ‪ T CD4‬سایتوکان های الزم مانند ‪TNF-A‬‬ ‫‪ , IL-12‬و سایتوکان های التهابی را برای ‪ T CD8‬فراهم میکنند‪.‬‬ ‫برای داشتن پاسخ ایمنی مناسب باید ببینیم کدامیک از سلول ها می تواند پاسخ موثر را ایجاد کند و طی‬ ‫شرایط خاصی رفتار سلول ها تغییر می کند یا خیر‪.‬از آنجایی که پاسخ ایمنی نسبت به تومور ‪ ،‬یک پاسخ‬ ‫التهابی مزمن است ‪ ،‬پاسخ ایمنی در طی زمان دچار تغییر می شود و پاسخ های ایجاد شده معموال موثر نیست‬ ‫چراکه پاسخ های سیستم ایمنی به مرور زمان و در طی یک پاسخ ایمنی مزمن دچار ‪ exhaust‬می شوند و‬ ‫کارایی الزم را نخواهند داشت ‪.‬به عبارتی سلول هایی که دور تومور تجمع پیدا کردند تا سلول ها را از بین‬ ‫ببرند ‪،‬عاملی برای رشد و گسترل تومور می شوند و سایتوکان هایی را تولید می کنند که درجهت رشد تومور‬ ‫عمل می کند مانند ‪ IL-10 , TGF-B , IL-6‬از طرفی دیگر سلول هایی که اطراف تومور تجمع پیدا کردند ‪،‬‬ ‫تغییر ماهیت می دهند و فنوتایپ های را به دست می آورند که بیشتر در جهت کمک به رشد تومور است‪.‬‬ ‫مانند پالستیسیتی یا تغییر ماهیت سلول های سیستم ایمنی از فرمی که جهت حذف تومور است به فرمی که‬ ‫در جهت کمک به تومور است‪.‬مثال سلول های ‪ T-helper‬نوع ‪ ، ۱‬بیشتر در جهت حذف تومور هستند‬ ‫درحالی که ‪ T-helper‬نوع ‪ ، ۲‬بیشتر درجهت کمک به تومور هستند‪.‬تجمع سلول های ‪ T‬تنظیمی یا ‪T-reg‬‬ ‫‪8‬‬ ‫بیشتر در جهت رشد و گسترش تومور است‪.‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫تجمع سلول های میلوئیدی در اطراف تومور مانند نوتروفیل ها ‪ ،‬بازوفیل ها ‪ ،‬ائوزینوفیل ها ‪MDSC ،‬ها با‬ ‫تولید هرچه بیشتر سایتوکاین های ضدالتهابی مانند ‪ TGF-B‬به رشد و گسترش سلول های التهایی کمک می‬ ‫کنند‪.‬بعضی از سلول ها به سمت سلول هایی که به نفع تومور هستند ‪ ،‬پالریزه می شوند ؛ مثال ماکروفاژها به‬ ‫سمت ‪M2-macrophage‬ها پالریزه می شوند‪M2-macrophage.‬ها برخالف ‪M1-macrophage‬ها‬ ‫سایتوکاین های ضدالتهابی مانند ‪IL-10 , TGF-B‬تولید می کنند که در جهت رشد و گسترش تومور است‪.‬‬ ‫دندریتیک سل ها می توانند سایتوکان های ضدالتهابی تولید کنند‪.‬بنابراین در اطراف تومور ‪ ،‬به علت شرایط‬ ‫خاص و هایپوکسی و محیط اسیدی که وجود دارد ‪ ،‬شرایطی فراهم می شود که باعث می شود سلول های‬ ‫اینفیلتره شده ‪ ،‬نتوانتد هدفی را به دنبال آن بودند ‪ ،‬به خوبی انجام دهند بلکه بالعکس به سلول هایی که در‬ ‫جهت رشد و تکامل تومور هستند ‪ ،‬تبدیل شوند‪.‬‬ ‫‪ NK cells‬برخالف سلول های ‪ T CD8‬به ‪ MHC‬وابسته نیستند بنابراین دارای یک ویژگی خاص هستند‪.‬‬ ‫چراکه یکی از راه های فرار سلول های توموری از سیستم ایمنی ‪ ،‬عدم بیان کردن مولکول های ‪MHC class‬‬ ‫‪ 1‬است تا از شناسایی شدن توسط سلول های ‪ T CD8‬نجات پیدا کنند‪.‬سلول های ‪ MHC‬وابسته به ‪MHC‬‬ ‫نیستند و می توانند سلول هایی که ‪ MHC‬نداشته باشند را از بین ببرند‪.‬‬ ‫همانطور که قبال اشاره شد ‪ ،‬در شکل گیری تومورها ‪ ،‬حضور ویروس ها ‪ ،‬می توانند سبب عدم بیان مولکول‬ ‫های ‪ MHC class 1‬شود که نقش ‪NK cell‬ها را در ریشه کن کردن تومورها در اینجا پررنگ می شود‪.‬‬ ‫سوال ‪ :‬آیا حضور سلول های سیستم ایمنی در اطراف تومور میتواند در حذف یک تومور موثر باشد؟ التهابی‬ ‫که در اطراف تومور اتفاق می افتد ‪ ،‬در ابتدا یک پاسخ موثر به نظر می رسد اما به مروز زمان و طوالنی شدن‬ ‫پاسخ سیستم ایمنی ‪ ،‬التهاب به وجود آمده ‪ ،‬التهاب موثری نخواهد بود‪.‬سلول های التهابی جمع شده ‪،‬‬ ‫بیشتر در جهت رشد تومور عمل می کنند‪.‬التهابی که به وجود می آید با بیان کردن طوالنی مدت فاکتورها و‬ ‫مدیاتورهای التهابی ‪ ،‬سبب آسیب بیشتر بافت ها و ژن ها وارد کند که جهش های بیشتری را به دنبال خواهد‬ ‫داشت‪NK cell.‬ها از روش های دیگری نیز می توانند برای تخریب و حذف تومور بهره بگیرند ‪.‬از روش‬ ‫‪ ADCC‬می توانند در تخریب بافت تومور نقش داشته باشند‪.‬‬ ‫‪9‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫اسالید ‪ : ۲۲‬عرضه متقاطع (‪cross priming/cross presentation‬‬ ‫آنتی ژن ها یا سلول هایی که به صورت فاگوسیت شدن به داخل سلول وارد می شوند ‪ ،‬انتظار داریم که در‬ ‫مسیر ‪ MHC class 2‬به سلول های ‪ T CD4‬عرضه شوند ولی در بحث بعضی عفونت ها و همین طور در بحث‬ ‫سرطان انتظار داریم که آنتی ژن های فاگوسیت شده بتوانند در مسیر ‪ MHC class 1‬به سلول های ‪T CD8‬‬ ‫عرضه شوند‪(.‬سلول های ‪T CD8‬در مورد انتی ژن های توموری از سلول های ‪ T CD4‬موثرتر هستند)‪.‬‬ ‫نکته ‪ :‬انتی ژن های توموری آنتی ژن های درون زاد می باشند‪.‬‬ ‫از آنجایی که آنتی ژن های توموری درون زاد هستند ‪ ،‬انتظار داریم که در مسیر ‪ MHC class 1‬عرضه شوند‬ ‫و توسط سلول های ‪ T CD8‬شناسایی شوند‪.‬اما معموال این اتفاق به خوبی انجام نمیگیرد‪.‬چرا که اگر سیگنال‬ ‫‪ ۱‬فراهم باشد اما سیگنال ‪ ۲‬فراهم نباشد ‪ ،‬پاسخ ایمنی به خوبی ایجاد نخواهد شد ‪.‬از طرفی دیگر ‪ ۶۰‬تا ‪۷۰‬‬ ‫درصد تومورهایی که اتفاق می افتد ‪ ،‬در سلول های اپی تلیال است که کارسینوما نام دارند‪.‬این سلول ها‬ ‫بیشتر در معرض عوامل عفونی و بیرونی قرار دارند ‪ ،‬درنتیجه احتمال جهش در آنها بسیار زیاد است ‪.‬با اینکه‬ ‫این سلول ها می توانند آنتی ژن ها را در مسیر ‪ MHC class 1‬عرضه کنند ‪ ،‬ولی توانایی عرضه سیگنال ‪ ۲‬را‬ ‫به خوبی ندارند‪.‬بنابراین برای جبران این مشکل ‪ ،‬سلول های خاصی به نام دندریتیک سل ‪ ،‬توانایی فاگوسیت‬ ‫سلول های ترانسفورم شده فاگوسیت را دارند تا مجددا آن ها را در مسیر ‪ MHC class 1‬عرضه کنند‪(.‬همراه‬ ‫با بیان کردن سیگنال ‪ )۲‬دندریتیک سل ها توانایی خاصی در بیان کردن سیگنال دوم که همان مولکول های‬ ‫خانواده ‪ B7‬هستند را دارند‪.‬بنابراین ‪ cross presentation‬به پروسه ای گفته می شود که انتی ژن هایی که‬ ‫در مسیر ‪ MHC class 2‬قرار بود بیان شوند ‪ ،‬در مسیر ‪ MHC class 1‬عرضه می شوند ؛ با این تفاوت که در‬ ‫اینجا به اندازه ی کافی سیگنال ‪ ۲‬را روی سطح سلول عرضه کننده ی انتی ژن خواهیم داشت که نوعی عرضه‬ ‫کردن آنتی ژن و توانایی خاصی در بعضی از سلول های دندریتیک سل که ‪ CD103+‬هستند ‪ ،‬است‪.‬‬ ‫اسالید ‪ : ۲۳‬مکانیسم های فرار سلول های توموری از سیستم ایمنی‬ ‫‪.１‬عدم بیان مولکول های عرضه کننده آنتی ژن در مسیر ‪: MHC class1‬‬ ‫از آنجایی که آنتی ژن های توموری ‪ ،‬آنتی ژن های درون زاد هستند ‪ ،‬بنابراین عدم بیان ‪MHC‬‬ ‫‪10‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫‪ class1‬سبب عدم بیان آنتی ژن های توموری می شود تا توسط سلول های ‪ T CD8‬شناخته نشوند‪.‬‬ ‫‪.２‬تغییرات آنتی ژنی زیاد سلول های توموری ‪:‬‬ ‫می توانند آنتی ژن هایی را روی سطح خود بیان کنند تا از شناخته شدن توسط سیستم ایمنی مانع‬ ‫شود مانند بیان کردن مقادیر زیادی از ترکیبات قندی ‪ ،‬موسین ها و اسید سیالیک که سبب نوعی‬ ‫استتار در برابر سیستم ایمنی می شود‪.‬‬ ‫‪.３‬عدم بیان کردن مولکول های فعال کننده سلول های ‪ T‬مانند سیگنال دوم‬ ‫‪.４‬سرکوب سیستم ایمنی ‪:‬‬ ‫به محیط و ‪ micro environment‬اطراف تومور بستگی دارد مانند ‪ PH‬پایین ‪ ،‬هایپوکسی ‪ ،‬بیان‬ ‫شدن مولکول های ضدالتهابی در محیط که مانع از فعال شدن سیستم های ایمنی می شود‪.‬‬ ‫اسالید ‪ : ۲۴‬ایمنوتراپی تومور ها و کنسرها‬ ‫روش های درمان تومورها ‪:‬‬ ‫‪ ‬جراحی‬ ‫‪ ‬اشعه درمانی‬ ‫‪ ‬کموتراپی یا شیمی درمانی‬ ‫‪ ‬ایمنوتراپی‬ ‫یکی از بهترین روش ها ‪ ،‬جراحی است چراکه جراحی می تواند به صورت کامل و تئوریتیکال و عملی ‪ ،‬تمام‬ ‫بافت توموری را خارج کند‪.‬اما در همه ی موارد درمان موفقی نخواهد بود‪.‬چراکه نمی توان تمام بافت توموری‬ ‫را از بدن فرد خارج کند و ممکن است مقادیری از آن در بدن فرد بماند و آن را دچار مشکل بکند‪.‬موضوع‬ ‫دیگر در موفق نبودن جراحی در تمام موارد این است که همه ی تومورها و سرطان ها ‪ ،‬توپر نیستند و بعضی‬ ‫مانند خون قابل جراحی نیستند‪.‬جراحی موارد متاستاز کاربرد ندارد با اینکه منشا اصلی را می توان خارج‬ ‫‪11‬‬ ‫کرد ‪ ،‬با این حال سلول هایی به بافت های دیگر مهاجرت کرده اند‪.‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫موضوع دیگر این است که ممکن است بافت توموری سبب آسیب به بافت خاصی شود که بیمار را دچار‬ ‫مشکالت جدی می کند‪.‬‬ ‫رادیوتراپی به سایر بافت هایی که سرطان ندارند ‪ ،‬می تواند آسیب جدی وارد کند‪.‬‬ ‫داروهایی که در شیمی درمانی استفاده می شود ‪ ،‬معموال مانع تکثیر فراوان سلول های سیستم ایمنی یا‬ ‫سلول های توموری می شود‪.‬به همین جهت نمی توان در همه ی موارد از آنها استفاده کرد‪.‬عوارض جانبی‬ ‫زیادی به همراه دارند‪.‬همه ی سلول هایی که در این روش از بین می روند ‪ ،‬سلول های توموری نیستند و‬ ‫بعضی از سلول ها ‪ ،‬سلول های الزم برای زندگی فرد است‪.‬مثال سلول هایی که در حالت عادی در بدن تکثیر‬ ‫پیدا میکنند ‪ ،‬مانند سلول های دستگاه گوارش و خونی و سیستم ایمنی دچار مشکل می شوند و ‪side‬‬ ‫‪effect‬هایی را به همراه خواهند داشت‪.‬به مروز زمان مقاومتی در برابر این روش های شیمی درمانی اتفاق‬ ‫می افتد که سبب استفاده ی محدود از آن ها می شود‪.‬‬ ‫هدف اصلی و نهایی روش های ایمنوتراپی ‪ ،‬درمان اختصاصی است‪.‬چراکه وظیفه اصلی سیستم ایمنی ‪،‬‬ ‫شناسایی و متصل شدن و از بین بردن اختصاصی آنتی ژن هدف است‪Side effect.‬های روش های قدیمی را‬ ‫ندارد‪.‬‬ ‫ایمنوتراپی به دو گروه تقسیم می شود‪:‬‬ ‫‪ : Passive ‬استفاده از محصوالت سیستم ایمنی‬ ‫‪ :Active‬استفاده از سایتوکاین ها ‪ ،‬استفاده از واکسن های مختلف ‪ ،‬استفاده از سلول های مختلف ‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫در این روش از خود سیستم ایمنی استفاده می کنیم تا سیستم ایمنی را فعال تر کنیم‪.‬‬ ‫در اسالید شماره ‪ ۲۵‬روش های ‪ active‬و ‪ passive‬آورده شده‪.‬‬ ‫‪Adjuvant therapy‬‬ ‫از روش های فعال کردن سیستم ایمنی که در بعضی از تومورها استفاده می شود‪.‬در این روش از موادی‬ ‫استفاده می شود که پاسخ ایمنی را به صورت غیر اختصاصی نسبت به یک آنتی ژن باال ببرند‪.‬روشی‬ ‫غیراختصاصی است ‪.‬از مواد شیمیایی یا مواد بیولوژیکی حاصل از باکتری ها استفاده می شود مانند استفاده‬ ‫‪12‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫از )‪ BCG (bacillus calmette guerin‬که به عنوان یک واکسن برای پیشگیری از ابتال به سل و در سرطان‬ ‫های کلیوی و مثانه استفاده می شود‪.‬استفاده از کورینه باکتریوم که برای بهیود پاسخ های ایمنی استفاده می‬ ‫شود‪.‬‬ ‫استفاده از آنتی بادی ها می تواند به عنوان روش خیلی موفقی تلقی شود چراکه اولین باری که از آنتی بادی‬ ‫در درمان تومورها استفاده شد ‪ ،‬از آن ها به عنوان گلوله های جادویی اسم بردند‪.‬انتی بادی ها می توانند به‬ ‫صورت اختصاصی به آنتی ژن ها متصل شوند‪.‬از آنتی بادی در چند روش در درمان سرطان ها استفاده می‬ ‫شود‪.‬می توان از خود آنتی بادی ها استفاده کرد که معموال بر ضد آنتی ژن های سرطانی هستند‪.‬استفاده از‬ ‫آنتی بادی ها برعلیه آنتی ژن هایی که بیان می شوند تا به رشد و گسترش تومور کمک کنند‪ ،‬روشی درمانی‬ ‫برای تومورها است‪.‬از تراتستوزوماب به عنوان یک انتی ‪ HER-2‬در سرطان سینه استفاده می شود‪HER-2.‬‬ ‫گیرنده ی هورمون رشد بر روی سلول های سرطانی کنسر ‪ breast‬است‪.‬تراستوزوماب به عنوان یک آنتی‬ ‫بادی ‪blocking‬عمل میکند و مانع اثر هورمون رشد بر روی سلول های سرطانی می شود ‪.‬‬ ‫در روش بعدی می توان از آنتی بادی هایی استفاده کرد که به آن ها توکسین یا ماده ی رادیواکتیو یا ماده ی‬ ‫کشنده به قسمت ‪ MHC‬آنتی بادی ها متصل کنیم ‪.‬قسمت ‪FAD‬خاصی بر ضد آنتی ژن های توبولی دارند که‬ ‫به آن ها ‪ conjugated antibodies‬گفته می شود‪.‬آنتی بادی های کونژوگه شده می توانند همراه با توکسین‬ ‫های باکتریایی مانند توکسین دیفتری یا توکسین های گیاهی مانند رزین یا داروها یا مواد رادیواکتیو سبب‬ ‫تخریب سلول های توموری شوند که به اینها ایمنوتوکسین گفته می شود‪.‬‬ ‫انواع و اقسام این موارد در اسالید ‪ ۲۸‬اورده شده است‪.‬‬ ‫آنتی بادی ها باعث فعال کردن سلول های سیستم ایمنی می شوند که به عنوان یک روش ‪immune check‬‬ ‫‪ point‬یاد می شود‪.‬انتی بادی ها با مهار کردن گیرنده های مهاری روی سطح سلول های سیستم ایمنی ‪ ،‬آن‬ ‫ها را دوباره فعال می کنند تا سلول های سیستم ایمنی از حالت ‪ exhaust‬خارج شود تا بتواند پاسخ های‬ ‫ضدتوموری موثری را ایجاد کند ؛ مانند آنتی ‪ CTLA-4 , PD-1‬که به عنوان روش های نوین ایمنوتراپی از آن‬ ‫یاد می شود‪.‬امروزه انتی بادی های مختلفی بر ضد ‪ CTLA-4 , PD-1‬که به عنوان گیرنده های مهاری بر سطح‬ ‫سلول های سیستم ایمنی هستند‪.‬‬ ‫‪13‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫‪Cancer vaccines‬‬ ‫واکسن هایی که برای درمان تومور استفاده می شود ‪ ،‬متفاوت از واکسن هایی است که برای عفونت ها طراحی‬ ‫می شود‪.‬‬ ‫واکسن هایی که برای کنسرها کاربرد دارند ‪ ،‬بعد از شکل گیری واکسن در بدن تزریق می شوند یا استفاده‬ ‫خواهند شد‪.‬اما در مورد عفونت ها ‪ ،‬قبل از ورود عفونت و ابتالی فرد ‪ ،‬واکسن تزریق می شود‪.‬‬ ‫در تزریق واکسن کنسر احتمال اینکه پاسخ خوبی دریافت نکنیم وجود دارد‪.‬چراکه سیستم ایمنی فرد مبتال‬ ‫به کنسر به خوبی پاسخ نخواهد داد‪.‬تالش های زیادی در این زمینه انجام می شود که واکسن های خوبی هم‬ ‫تاکنون ساخته شده است‪.‬چراکه می تواند پاسخ ایمنی نسبت به انتی ژن های تومور یا کنسر شود‪.‬‬ ‫چندین روش مختلف برای ساختن کنسر ها و تومور ها وجود دارد ‪.‬مانند‪:‬‬ ‫‪ ‬استفاده از کل سلول توموری به عنوان یک روش درمان همانند روشی که برای برای ساخت واکسن‬ ‫برعلیه عفونت ها کپی برداری می شود‪.‬معموال روش های خوبی نیستند چون سلول های توموری از‬ ‫این نظر اینکه شبیه انتی ژن های خود و خود شبیه آنتی ژن های سایر سلول های بدن ما هستند ‪،‬‬ ‫بنابراین فعال کننده های خوب و قوی ایمنی محسوب نمی شوند چه بسا در بسیاری از موارد می‬ ‫توانند سبب شکل گیری خودایمنی و اتوایمیونیتی هم بشوند‪.‬بنابراین دانشمندان در مرحله بعد از‬ ‫‪ antigen vaccines‬استفاده کردند‪.‬یعنی قسمتی از آنتی ژن هارا که در سلول های توموری بیان می‬ ‫شود اما در سلول های بافت نرمال بیان نمی شود را استخراج کردند‪.‬شکل های مختلفی در استفاده از‬ ‫این واکسن ها وجود دارد یعنی یا می توانند شکل های مختلفی از پروتئین هارا استفاده کنند و یا در‬ ‫بعضی از موارد از ژن هایی که به دست آمده ‪ ،‬استفاده کنند‪.‬ژن ها در وکتورهایی قرار می دهند و از‬ ‫آن ها به عنوان ‪DNA‬واکسن ها استفاده می کنند که می تواند سبب بیان این قطعه از ژن شود که‬ ‫باعث باالبردن پاسخ ایمنی نسبت یه آنتی ژن خاص شود‪.‬یکی دیگر از تالش هایی که به عنوان‬ ‫واکسن انجام می شود ‪ cell base vaccine ،‬است یا استفاده از واکسن هایی که به صورت سلولی‬ ‫هستند ؛ مانند ‪. dendritic cell vaccine‬در این روش سلول های ‪ wbc‬فرد مبتال به تومور‬ ‫‪14‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫استخراج می شود آن ها را با یک سری سایتوکان های فعال کننده سیستم ایمنی و آنتی ژن هایی که توسط‬ ‫تومور بیان می شود ‪ ،‬همراه میکنند ‪.‬در نهایت دندریتیک سل ها تحت تاثیر این آنتی ژن و سایتوکان های‬ ‫فعال کننده مانند ‪ GM-CSF‬قرار گرفته و به وجود آمده و آن ها را دوباره به بدن فرد مبتال تزریق می کنند‪.‬‬ ‫انتظار می رود که دندریتیک سل ها به عنوان یک واکسن درون سلولی باعث بهبود و باال بردن سلول های ‪T‬‬ ‫ضد آنتی ژن انتخاب شده بشود‪.‬‬ ‫یکی از مثال های موفق ‪DC base vaccine‬ها ‪ sipuleucel-T ،‬است که توانسته تاییدیه ‪ FDA‬آمریکا را‬ ‫بگیرد‪.‬مکانیسم اثر آن را در اسالید شماره ‪ ۳۲‬مشاهده می کنید‪.‬از ‪ GM-CSF‬به عنوان سایتوکاین فعال‬ ‫کننده ی قوی برای شکل گیری سلول های دندریتیک سل استفاده می شود که با ‪ PAP‬همراه می شود و‬ ‫سبب تبدیل مونوسیت های خارج شده از بدن فرد بیمار به سلول های دندریتیک سل شود‪.‬دندریتیک سل ها‬ ‫می توانند سبب افزایش تولید سلول های ‪ T‬اختصاصی بر ضد آنتی ژن های توموری شوند‪.‬‬ ‫‪Adoptive immunotherapy for cancer‬‬ ‫در این روش ‪ adaptive transfer ،‬به حالتی گفته می شود که سلول های خاصی از بدن بیمار استخراج و‬ ‫جدا می شود و آن ها را در محیط کشت تکثیر می دهند و دوباره به بدن فرد بیمار برمی گردانند‪.‬در این بین‬ ‫می توان با ایجاد تغییراتی در آنها و برگرداندن انها به بدن فرد بیمار‪ ،‬از آنها دوباره استفاده کنیم یا اینکه می‬ ‫توان آنها را تکثیر دهیم و دوباره به بدن فرد بیمار برگردانیم‪.‬چراکه تعداد زیادی ازاین سلول ها می توانند به‬ ‫عنوان یک روش درمانی استفاده شوند‪.‬‬ ‫اولین بار ‪ rosenberg‬از این روش استفاده کرد که به عنوان روشی اختصاصی در درمان خیلی از سرطان ها‬ ‫موردتوجه قرار گرفته است‪.‬‬ ‫اولین بار ‪ rosenberg‬این روش را با استفاده از ‪NK cell‬ها ‪ ،‬مطرح کرد‪.‬به این صورت که ‪NK cell‬ها را همراه‬ ‫با ‪ IL-2‬تکثیر داد و توانست از ‪ IL-2‬به عنوان سایتوکاینی مهم در تکثیر سلول های ‪ NK‬استفاده کند و آن‬ ‫ها را دوباره فعال کند و به بدن فرد بیمار برگرداند‪.‬از این روش در درمان سرطان مالنوما استفاده کرد‪.‬در‬ ‫خیلی از موارد به عنوان روش درمانی ‪ cell therapy‬استفاده می شود که به آنها ‪ LAK cell‬گفته می شود‪.‬‬ ‫‪15‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫)‪)Lymphokine activated cell OR LAK cell‬‬ ‫‪LAK cell‬ها سلول های فعال شده با لنفوکائین هستند که در مواردی سبب ایجاد اختالل در سالمتی فرد می‬ ‫شوند‪.‬‬ ‫از مهم ترین ‪side effect‬هایی که این روش دارد ‪،‬ایجاد اختالالتی در کلیه و تخریب بافت آن است ‪.‬در خیلی‬ ‫از موارد توانسته موفق باشد اما هنوز به عنوان یک روش قطعی مطرح نیست‪.‬‬ ‫‪Adoptive T cell therapy‬‬ ‫سلول های ‪ T‬را می توان از هر قسمت بدن فرد استخراج کرده و تکثیر داده و دوباره به بدن فرد برگردانید‪.‬یا‬ ‫می توان تغییراتی را در ژن های گیرنده ی سلول های ‪ T‬به وجود آورد و آنها را دوباره به بدن فرد بیمار تزریق‬ ‫کنیم‪.‬‬ ‫یکی از روش های امروزی است که در درمان سرطان ها مطرح می شود‪.‬یکی از محل های استخراج سلول‬ ‫های ‪ ، T‬سلول های ‪ TILs‬است که با خارج کردن آنها از تیموس و ایجاد تغییرات بر روی آنها ‪ ،‬دوباره به بدن‬ ‫فرد بیمار برگردانیم ‪.‬‬ ‫در اسالید ‪ ، ۳۷‬اپروچ ها و روش های مختلف ‪ adoptive T cell therapy‬آورده شده است ‪.‬سلول های ‪T‬‬ ‫را از بدن فرد بیمار خارج کرده و با فاکتورهای ویروسی ‪ ،‬گیرنده های سلول ‪ T‬را تغییر دهیم تا آنتی ژن های‬ ‫توموری با قدرت بیشتر متصل شوند‪.‬‬ ‫در روش ‪ ، b‬از قسمتی از آنتی بادی ها یعنی ‪ FAB‬استفاده می شود تا انتی بادی ها به گیرنده های سلول‬ ‫های ‪ T‬اضافه شوند یا به عبارتی دیگر آنتی بادی ها را به عنوان گیرنده روی سطح سلول های ‪ T‬بیان می‬ ‫کنند که به آن روش ‪ CAR T-cell‬گفته می شود‪.‬به علت اینکه سلول های ‪ T‬آنتی ژن های خودی را در کنار‬ ‫‪ MHC‬شناسایی می کنند و ‪MHC‬های سلول های توموری همان آنتی ژن های خودی هستند‪ ،‬بنابراین پاسخ‬ ‫های سلولی خوبی شکل نمی گیرد‪.‬به همین منظور روشی را ابداع کردند که آنتی بادی ها روی سطح سلول‬ ‫‪16‬‬  ‫ایمنی بالینی‬ ‫ایمونولوژی تومور‪-‬جلسه سوم‬ ‫های ‪ T‬بیان شوند‪ ،‬که به آنها ‪ CAR T-cell‬گفته می شود‪CAR T-cell.‬ها در سرطان های خون در پاسخ های‬ ‫خیلی خوبی نشان دادند اما درخصوص تومورهای توپر یا ‪solid tumor‬ها موفق نبودند‪.‬‬ ‫بنابراین برای حل این مشکل دانشمندان روشی را پیاده کردند تا بتوانند سلول هایی را تولید کنند که این‬ ‫سلول ها بتوانند آنتی ژن های توموری را با اختصاصیت خیلی باال شناسایی کنند؛ درحالیکه آنها می توانند‬ ‫‪TCR‬موشی را بیان کنند‪TCR.‬موشی می تواند آنتی ژن های توموری را شناسایی کند و دچار تحمل نخواهد‬ ‫شد‪.‬‬ ‫‪17‬‬