مقدمات روماتولوژی جلسه 1 PDF

‫جلسه ‪1‬‬ ‫مقدمات روماتولوژی‬ ‫مقدمات بیماریهای روماتولوژی‬ ‫دکتر صفری‬ ‫معصومه جمالی‪ ،‬حامد گوزلی‬ ‫کوثر عظیمی‪ ،‬لیلیا علمداری‬...

‫جلسه ‪1‬‬ ‫مقدمات روماتولوژی‬ ‫مقدمات بیماریهای روماتولوژی‬ ‫دکتر صفری‬ ‫معصومه جمالی‪ ،‬حامد گوزلی‬ ‫کوثر عظیمی‪ ،‬لیلیا علمداری‬ ‫پویا گلشنینیا‪ ،‬حامد گوزلی‪ ،‬لیلیا علمداری‬ ‫گروه جزوه نویسی پزشکی مهر ‪ 99‬تبریز‬ ‫‪@jozveh991‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪ ‬تعریف بیماریهای روماتولوژی‪ :‬علم مربوط به مطالعه و مدیریت بیماریها و ‪disorder‬های مفاصل‪،‬‬ ‫بافتهای احاطهکننده آنها‪ ،‬ماهیچهها و تاندونها میباشد‪.‬‬ ‫‪ ‬ماهیت بیماریهای روماتولوژی‪ ،‬ماهیت اتوایمیون است به همین خاطر میتوانیم لفظ ‪autoimmune‬‬ ‫‪ rheumatic disease‬را برایشان به کار ببریم‪.‬مانند ‪ ،SLE ،RA‬اسکلروز سیستمیک و انواع‬ ‫واسکولیتها‪.‬‬ ‫‪ ‬بررسی جنبههای ایمونولوژیکی اتوایمیونیتی این بیماریها‪:‬‬ ‫‪ abnormal immune response.1‬یعنی سیستم ایمنی رفتار نرمالی ندارد‪.‬اگر مکانیسمهای‬ ‫اتوایمیونیتی‪ ،‬عملکرد سلولها و سایتوکاینها را بدانیم میتوانیم برای تشخیص بیماریها‪ ،‬شناسایی‬ ‫بیومارکرهای جدید‪ ،‬درمان (جنرال یا هدفمند) و تعیین پروگنوز بکار برد‪.‬‬ ‫‪.2‬هرچقدر احاطه ما به عملکرد سیستم ایمنی و مکانیسمهای مولکولی عملکرد بیشتر باشد‪ ،‬در طراحی‬ ‫راهبرد درمانی موفقتر خواهیم بود‪.‬‬ ‫اتوایمیونیتی چگونه القا میشود؟‬ ‫‪ ‬سیستم ایمنی دارای دو بازوی عملکردی اصلی است که ایمنی ذاتی و ایمنی اکتسابی نام دارند‪.‬فعال شدن‬ ‫ایمنی ذاتی اولین پاسخ در مواجهه با عوامل خارجی است‪.‬این سیستم غیراختصاصی است‪.‬هم سلولهای‬ ‫ایمنی و هم غیرایمنی در آن درگیر هستند‪ ،‬پاسخهای سریعی هستند و معمولا در ‪ 12‬ساعت اول مواجهه‬ ‫با عامل خارجی فعال میشوند‪.‬التهاب و تولید عوامل التهابی از مدیاتورهای اصلی این پروسه است مانند‬ ‫سایتوکاینها‪ ،‬کموکاینها و عوامل تنظیمکننده کمپلمان‪.‬مهمترین خاصیت ایمنی ذاتی این است که مموری‬ ‫یا بعبارتی هیچ سلول خاطرهای در بدن ایجاد نمی کند‪.‬‬ ‫‪ ‬درحالیکه ایمنی اکتسابی‪ ،‬اختصاصی است و با کمی فاصله زمانی فعالیت خود را شروع میکند تا سلولهای‬ ‫ایمنی خودشان را پیدا کنند‪ ،‬اینترکشنها رخ بدهند و سایتوکاینها تولید شوند‪.‬درنهایت این پاسخ بعد از‬ ‫‪ 12‬ساعت اتفاق خواهد افتاد‪.‬مهمترین ویژگی ایمنی اکتسابی‪ ،‬تولید سلولهای خاطره است که نمودی از‬ ‫آن تزریق انواع واکسنها است‪.‬‬ ‫‪ ‬سلولهای دخیل در این دو نوع ایمنی با هم تفاوت دارند‪.‬در ایمنی ذاتی ماکروفاژها‪ ،‬دندریتیکسلها‪،‬‬ ‫نچرال کیلرسلها‪ ،‬بازوفیلها‪ ،‬نوتروفیلها و ائوزینوفیلها دخالت دارند ولی در سیستم ایمنی اکتسابی ‪T‬‬ ‫‪Cell‬ها و ‪B Cell‬ها نقش اصلی را ایفا میکنند‪.‬‬ ‫‪ ‬ایمنی ‪T Cell‬ها‪ :‬قبلا ‪ +CD4‬و ‪ +CD8‬را شناختهایم که در شناسایی کمککنندهاند و برای گیرنده ‪T‬‬ ‫‪Cell‬ها‪ Co reseptor ،‬هستند‪T Cell.‬ها در مغز استخوان تولید و در تیموس دچار مچوریشن‬ ‫میشود و مهمترین تغییر آن‪ ،‬ایجاد ‪ TCR‬است که گیرنده آن محسوب میشود و همچنین مارکرهای‬ ‫‪ CD‬که نوع ‪CD4‬ها ‪ T Helper‬هستند و برای ‪B Cell‬ها کمکی هستند که آنتیبادی تولید و ترشح‬ ‫صفحه ‪1‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫کنند همچنین برای فاگوسیتها القاکننده هستند تا بتوانند میکروبها را از طریق فاگوسیتوز از بین‬ ‫ببرند‪.‬نوع ‪CD8‬ها هم ‪ Cytotoxic T Cell‬یا کشنده محسوب میشوند و فعالکننده سیستم ایمنی‬ ‫نیستند و یک سری گرانولوسیتهای سایتوتوکسیک تولید میکنند و عوامل خارجی را از بین میبرند‪.‬‬ ‫‪ ‬انواع ‪ MHC‬را داریم که عملکرد اصلی ‪( MHC‬کمپلکسهای ‪ Histocompatibility‬است) افتراق‬ ‫آنتیژن خودی از بیگانه است و ‪ MHC‬کلاس ‪ 1‬و ‪ 2‬در رد پیوند مطرح هستند‪.‬انواع ‪HLA‬ها ژنهای‬ ‫کدکننده انواع ‪ MHC‬کلاس ‪ 1‬و ‪ 2‬هستند‪.‬‬ ‫سلولهای عرضهکننده آنتیژن‪:‬‬ ‫‪ ‬سلولهای ‪ ،DC‬ماکروفاژها‪ ،‬سلولهای موجود در جزایر لانگرهانس و ‪B Cell‬ها انواع این سلولها هستند‪.‬‬ ‫آنها آنتیژن را به روش فاگوسیتوز در فاگوزوم به درون خود میبرند و در درون فاگوزوم با دخالت‬ ‫آنزیمها آنها را به قطعات کوچکتر خرد میکنند و سپس آنها را با مولکولهای ‪ MHC‬ترکیب میکنند‬ ‫و این ترکیبها را روی سطح خود پرزنت میکنند‪ MHC1.‬آنتیژنهای اینتراسلولار و خودی را پرزنت‬ ‫میکند و برعکس ‪ MHC2‬آنتیژنهای غیرخودی را پرزنت میکند ‪B cell‬ها و‪T cell‬های ما هم‬ ‫براساس همین ‪ MHC‬کلاس ‪ 1‬و ‪ 2‬است که می توانند تشخیص بدهند آیا علیه این آنتی ژن از خودشان‬ ‫پاسخ ایمنی بروز بدهند یا نه‪.‬‬ ‫‪ ‬اکتیو شدن ‪ :T Cell‬رسپتور ‪ ،T Cell‬آنتیژن متصل به ‪ MHC2‬را شناسایی میکند و ‪ CD4‬برای ‪T‬‬ ‫‪ Cell‬کورسپتور است و این اتصال بین‬ ‫رسپتور و کورسپتور اتفاق می افتد‪.‬باعث‬ ‫اتصال آن دو میشود‪.‬ولی تا اینجا‪ ،‬هنوز ‪T‬‬ ‫‪ cell‬فعال نشده است‪.‬در وهله بعد سیگنال‬ ‫دوم ‪co-stimulation factor‬ها نیاز‬ ‫هستند و سیگنال سوم نیز سایتوکاینها و‬ ‫سایر لیگاندها و رسپتورها هستند‪.‬پس برای‬ ‫اینکه اتصال بین ‪ T cell‬و ‪APC‬ها اتفاق‬ ‫بیفتد و یک واکنش ایمنی بصورت آبشاری آغاز شود چندین سیگنال پشت سر هم باید اتفاق بیفتند‬ ‫هرجایی از این ها مشکل وجود داشته باشد نرمال اکتیویتی ابنرمال میشود‪co-stimulation.‬ها میتوانند‬ ‫هم مهارکننده (مهم در داروسازی برای بیماریها) و هم القاکننده باشند‪.‬‬ ‫‪ ‬تمایز‪ T Cell‬ها‪ :‬یک‪ T Cell‬که از نوع ‪ CD4‬باشد در تعامل با یک دندریتیک سل و دخالت انواع‬ ‫سایتوکاینها و عوامل التهابی میتواند به انواع مختلف ‪T Cell‬ها تمایز پیدا کند مثل ‪T‬‬ ‫‪ helper1,2,17‬که مانند همدیگر هستند و ‪T regulation cell‬ها که با آن ‪ ۳‬متفاوت است و نقش‬ ‫صفحه ‪2‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫تنظیمی (مهارکننده) دارد و در بیماریهای اتوایمیون نقش بسیار مهمی ایفا میکند جاییکه ‪ T cell‬به‬ ‫آنتی ژن خود متصل شده باشد و آن را شناسایی کرده باشد باید به ‪ T regulation‬تبدیل شود تا به‬ ‫جای فعالسازی سیستم ایمنی بحث مهار سیستم ایمنی را راه اندازی کند و مانع تولید سایتوکاینهای‬ ‫التهابی و فعالیت سلول های ‪ B‬و ‪ T‬و تولید آنتیبادی علیه آنتیژن خودی شود‪.‬در بیمارانی که‬ ‫اتوایمیونیتی مشاهده میکنیم قسمتهایی از این تمایز دچار نقص عملکرد است‪.‬در همه افراد سالم و‬ ‫طبیعی یک تولرانس بنام ‪ immune tolerance‬وجود دارد که از ایجاد و بروز خودایمنی در بدن‬ ‫جلوگیری میکند‪.‬در افراد مبتلا به بیماریهای اتوایمیون این تولرانس از بین میرود‪.‬‬ ‫‪ ‬سوال دانشجو‪ :‬فرق ‪ positive co-stimulation‬با ‪ negative co-stimulation‬در چیست؟‬ ‫‪ ‬گفتیم که ‪ stimulation‬همیشه مثبت نبوده و در راستای فعالسازی سیستم ایمنی نمیباشد و گاها مهار‬ ‫منفی در عدم فعالیت ‪ T-cell‬ها نقش دارد تا از ‪ activation‬این سلولها جلوگیری کند‪.‬‬ ‫‪ ‬اشاره کردیم که سیگنال اول‬ ‫شناسایی رسپور و ‪ CD‬مارکرها‪،‬‬ ‫سیگنال دوم بحث‪co-‬‬ ‫‪stimulation‬ها ‪(PDL-1 , PD‬‬ ‫) ‪,...‬میباشد و اینکه آیا این دو‬ ‫برهمکنش حاصلشان باعث تحریک‬ ‫و فعالسازی سیستم ایمنی میشود یا‬ ‫مهار آن‪.‬‬ ‫‪ B cell ‬ها در مغز استخوان ایجاد شده و به ‪ peripheral lymphoid organ‬ها مهاجرت میکنند و‬ ‫در آنجا به فرم فعال خود درمیآیند‪.‬مهمترین نکته درباره ‪B cell‬ها این است که تولیدکننده‬ ‫ایمونوگلوبولینها میباشند‪.‬در حالت کاملا‪ mature‬و بالغشان‪ ،‬زمانی که به شکل ‪plasmablast cell‬‬ ‫ها هستند میتوانند آنتیبادی تولید کنند‪.‬در این تصویر از قسمت ‪ stem cell‬تا پلاسماسل شدن ‪B‬‬ ‫‪cell‬ها را مشاهده میکنید‪.‬دو‬ ‫قسمت مهم که در‬ ‫‪ autoimmunity‬میتواند نقش‬ ‫داشته باشد‪ ،‬در تصویر مشخص‬ ‫شدهاست‪.‬اینکه ‪B cell‬ها مشابه‬ ‫دندریتیک سلها میتوانند‬ ‫توانایی ‪antigen presenting‬‬ ‫داشته باشند‪.‬آنتیژنهای خودی‬ ‫صفحه ‪3‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫و غیرخودی را دریافت کرده‪ ،‬روی آنها پردازش انجام داده و بر روی‪MHC‬ها عرضه کنند‪.‬دومین‬ ‫ویژگی‪ ،‬تولید اتوآنتیبادی میباشد (اتوآنتیبادی یعنی آنتیبادی علیه آنتیژن خودی و اتوآنتیژن یعنی‬ ‫آنتیژن خودی)‪.‬از مهمترین کارهای دیگری که میتوانند انجام دهند تولید سایتوکاین است ‪.‬‬ ‫‪ ‬حال این سلولها میتوانند هم عملکرد نرمال داشته باشند و هم عملکرد غیرنرمال‪.‬یعنی هم میتوانند‬ ‫آنتیبادی علیه ویروس و باکتری ایجاد کنند‪ ،‬هم میتوانند آنتیبادی علیه آنتیژن خودی تولید کنند‪.‬هم‬ ‫میتوانند سایتوکاینهای التهابی بسازند و هم میتوانند سایتوکاینهای ضدالتهابی تولید کنند‪.‬‬ ‫‪ ‬درنهایت عملکرد سیستم ایمنی (ذاتی و‬ ‫اکتسابی) در مواجه با آنتیژنهای خارجی‬ ‫میتواند توسط ‪B cell‬ها‪T-helper ،‬ها‪،‬‬ ‫‪ cytotoxic T lymphocytes‬و ‪Natural‬‬ ‫‪Killer cell‬ها و ‪...‬صورت پذیرد‪.‬‬ ‫‪ ‬ذاتا بدن ما ‪ tolerance‬و پاسخ ایمنیای را نسبت به آنتیژنهای خودی دارد‪.‬اگر این ‪ tolerance‬از‬ ‫بین برود بحث ‪ autoimmunity‬مطرح میشود‪.‬حال ببینیم این ‪ tolerance‬چه زمانی اتفاق میافتد ‪.‬‬ ‫‪Tolerance‬در واقع در دو مرحله در بدن ما اتفاق میافتد‪ :‬تولرانس مرکزی و محیطی‬ ‫)‪(peripheral‬‬ ‫‪ ‬در تصویر‪ ،‬از قسمت بالا به مرور از زمانی که‬ ‫سلولهای ایمنی در تیموس و مغز استخوان‬ ‫ساخته میشوند (زمان جنینی‪ ،‬سپس تولد و‬ ‫نوزادی) هنگامی که رسپتورهایشان در قسمت‬ ‫مرکزی (یعنی قسمتی که سلول در آنجا‬ ‫ساخته شده) بر رویشان قرار میگیرند‪ ،‬اگر‬ ‫این رسپتورها‪ ،‬رسپتورهای شناسایی کننده‬ ‫آنتیژن خودی باشند به عنوان ‪Antiself‬‬ ‫‪lymphocyte‬شناخته شده و دچار آپوپتوز‬ ‫میشوند‪.‬درواقع یک ‪negative selection‬‬ ‫صورت میگیرد‪.‬پس وقتی سلول ایمنی پس از ساختهشدن در یکی از این دو مرکز در حال طیکردن‬ ‫مراحل تکاملی خود در آنها میباشد‪ ،‬رسپتورهایی برای شناسایی آنتی ژنهای بیگانه بر رویشان قرار‬ ‫میگیرد که در این بین یک سری رسپتور برای شناسایی آنتیژن خودی نیز ایجاد میشود‪.‬در اینجا باید‬ ‫صفحه ‪4‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫یک غربالگری و ‪ selection‬اتفاق بیوفتد تا این سلولها از خط تولید خارج شوند و نتوانند به مناطق‬ ‫محیطی از جمله ارگانها‪ ،‬خون‪ ،‬گرههای لنفی یا محلهایی که بتوانند عملکرد نشان بدهند‪ ،‬دسترسی پیدا‬ ‫کنند‪.‬پس ابتدا یک ‪ selection‬باید در قسمت مرکزی صورت بگیرد ‪.‬‬ ‫‪ ‬حال این بخش ممکن است دارای نشتی بوده و یک سری از این سلولها از این ‪ barrier‬رد شده و وارد‬ ‫سیستم محیطی شوند‪.‬پس در ادامه هم ‪ tolerance‬دیگری نیز وجود دارد‪(.‬مانند خط تولید کارخانه‬ ‫که کنترلی در ابتدا صورت میگیرد و در انتها نیز کنترل دیگری وجود دارد‪ ).‬سیستم ایمنی ‪check‬‬ ‫‪point‬هایی دارد و تولرانس نیز به همین شکل میباشد‪.‬ابتدا یه تولرانس مرکزی صورت میگیرد و‬ ‫سلولهایی که رسپتور نابجا دارند‪ ،‬حذف میشوند‪.‬اما یک سری از این سلولها از دست سیستم ایمنی و‬ ‫آپوپتوز فرار کرده و وارد سیستم محیطی میشوند‪.‬آنجا نیز باید یک سری کنترل و تنظیم وجود داشته‬ ‫باشد تا باز سلولهای نابجا از بین بروند که ‪ peripheral tolerance‬گفته میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬حال چه زمانی ‪ autoimmunity‬اتفاق میافتد؟ اگر پای یک ژن اشتباه (یعنی فرد مشکل ژنتیکی داشته‬ ‫باشد) یا یک عامل محیطی مخرب (سیگار‪ ،‬مواد شیمیایی‪ )... ،‬در میان باشد تا این ‪peripheral‬‬ ‫‪tolerance‬را برهم زند‪ ،‬آنجا است که این بیماری‬ ‫‪autoimmunity‬ایجاد میشود‪.‬پس در واقع‬ ‫‪autoimmunity‬مساوی با شکست ‪peripheral‬‬ ‫‪ tolerance‬است ‪.‬‬ ‫‪ ‬در تصویر سلول ایمنی نابالغی ‪ (B-cell‬یا )‪T-cell‬‬ ‫که با رسپتور بیربط یا نابجا شناسایی میشود در‬ ‫قسمت مرکزی (تیموس یا مغز استخوان) به سمت‬ ‫آپوپتوز میرود‪.‬درحالی که ‪ B-cell‬یا‪ T-cell‬های‬ ‫سالم و بجا وارد سیستم پریفرال شده و عملکرد خود‬ ‫را انجام میدهند ‪.‬‬ ‫‪ ‬نقش سلولهای ‪ T-cell( T regulatory‬تنظیمی) را در این شکل به وضوح مشاهده میکنید‪.‬‬ ‫‪ ‬نقش کلیدی ‪ T cell‬تنظیمکننده در این شکل واضح است؛ همانجایی که تولرانس پریفرال به مرکزیت‬ ‫سلولهای ‪ T‬تنظیمکننده اتفاق میافتد‪.‬در پریفرال ‪( T reg‬تنظیمی) میتواند مهارکنندهی ‪ B cell‬و‬ ‫آنتیژن پرزنت‪ cell‬ها برای مهار آنتیژنهای خودی باشد ‪ ،‬همچنین ‪ T helper( T cell effector‬ها‬ ‫جزو این دستهاند) را هم میتواند تنظیم کند و درنهایت آنهارا به سمت مرگ برنامهریزی شده هدایت‬ ‫کند‪.‬‬ ‫صفحه ‪5‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪ ‬عواملی که باعث شکست این تولرانس هستند‪:‬‬ ‫‪.1‬سیترولیشن ‪ Citrullination‬پروتئین های خودی‬ ‫‪:Molecular mimicry.2‬‬ ‫‪Molecular mimicry‬‬ ‫‪( ‬به عبارتی تقلید یا تشابه سلولی)‪>--‬تشابه آنتیژنهای خودی با عوامل خودی؛ تازهترین عامل‬ ‫مواجهشده با این موضوع در رابطه با کووید ‪ 1۱‬و واکسنهای کووید بود که باعث مجموعهای از‬ ‫بیماریهای روماتولوژی میشد‪ ،‬به این صورت که یکسری تشابهات مولکولی بین آنتیژنهای خودی با‬ ‫آنتیژنهای ویروسی و واکسن وجود داشت که باعث شکست اینتولرانس و ایجاد بیماریهای اتوایمیون‬ ‫میشد‪.‬در سایر بیماریهای ویروسی‪ ،‬باکتریایی و ‪ ،...‬این تشابه ساختاری بین عامل داخلی و خارجی‬ ‫میتواند وجود داشته باشد؛ اگر این تشابه به‬ ‫حدی باشد که سیستم ایمنی دچار اشتباه شود‬ ‫و نتواند آن را تصحیح کند‪ ،‬پاسخ ایمنی‬ ‫غیرطبیعی ایجاد میشود و مقدمات بروز‬ ‫اتوایمیونیتی را فراهم میکند‪.‬‬ ‫‪ ‬سمت چپ‪ self-antigen ،‬هست و در‬ ‫سمت راست‪ ،‬آنتیژن خارجی‪.‬فقط در قسمت‬ ‫انتهایی اختلاف دارند‪.‬زمانی که این سلف آنتیژن‪ ،‬توسط دندرتیک سل شناسایی و پرزنت شود به ‪T‬‬ ‫‪ helper‬ها و در ارتباط با ‪ B cell‬ها قرار بگیرد‪ ،‬در حالت عادی هیچ پاسخ ایمنیای اتفاق نمیافتد‪.‬اما‬ ‫زمانی که یک آنتیژن خارجی (‪ ،DNA, RNA‬پپتید ویروسی یا باکتریایی یا ترکیبات واکسنها (مثلا‬ ‫ثابت شده حتی در بیماری اماس‪ ،‬یک واکسن آنفلوآنزا این شباهت آنتیژنی را داشته‪ )).‬مشابه آنتیژن‬ ‫داخلی به وجود میآید‪ ،‬اینبار هم علیه آنتیژن خارجی و هم داخلی آنتیبادی تولید میشود و این قضیه‬ ‫باعث اتوایمیونیتی میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬شکل‪ :‬در رابطه با این تشابه‪ :‬پاپیلوما ویروس ‪ ۶۷‬اسیدآمینه دارد که تشابهی با انسولین رسپتور از خود‬ ‫نشان میدهد‪.‬‬ ‫صفحه ‪6‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪Citrulination‬‬ ‫‪ ‬ترادف اسیدآمینه پپتیدها و پروتئینهای‬ ‫خودی تحت تاثیر یک سری آنزیمها‪ ،‬تغییر‬ ‫پیدا میکند (در واقع آنتیژن خودی تغییر‬ ‫پیدا میکند) بنابراین سیستم ایمنی به این‬ ‫تغییر پاسخ داده و سیستم رسپتورها‬ ‫شناسایی میکنند‪ MHC class II ،‬عرضه‬ ‫میکند و پاسخ سیستم ایمنی به صورت‬ ‫آبشاری راهاندازی میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬پروتئینهایی که در قسمت انتهاییشان‬ ‫آرژنین دارند‪ ،‬در یک سری جایگاههای‬ ‫حساس مثل مفاصل‪ ،‬غضروف‪ ،‬مایع سینوویال‬ ‫(هر جایی که آبشار اتفاق اتفاق بیفتد)‬ ‫میتوانند توسط آنزیم و به کمک کلسیم شناسایی شود و تغییراتی در پروتئین ایجاد شود‪.‬‬ ‫‪ ‬در واقع در ‪ Citrullination‬یک مادیفیکشن پس از ترجمه بر روی پروتئینها اتفاق میافتد که معمولا‬ ‫در بافتهای التهابی باعث مشکل میشود‪.‬آنزیم )‪، PADS (Peptidylarginine deiminases‬‬ ‫اسیدآمینههای آرژنین را میتواند به ‪Residue‬های سیترولین تغییر دهد و در این اتفاق بسیاری از‬ ‫پروتئینها میتوانند شرکت کنند‪(.‬اسیدآمینههای آرژنین هدف هستند‪ ).‬این موضوع باعث ایجاد‬ ‫مقدمات بیماریهای ‪ RA‬میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬عواقب ‪ :Citrullination‬باعث ‪Unfold‬شدن پروتئین‪ ،‬تغییر بار الکتریکی پروتئین‪ ،‬از دست دادن‬ ‫برخی اینترکشنهای یونی با سایر پروتئینها و درنهایت تغییر آنتیژن خودی‪.‬قسمتی از مولکول‬ ‫‪ ،MHC class II‬توانایی شناسایی پروتئینهای سیترولینه شده به عنوان آنتیژن خارجی را دارد‪.‬‬ ‫‪ ‬عواملی که باعث سیترولینیشن میشوند‪ :‬ژنها و فاکتورهای محیطی‪.‬‬ ‫‪ ‬آنتیبادیهای تولیدشده علیه پروتئینهای سیترولینهشده‪ ،‬باعث ادامهی فرآیند پاسخهای التهابی‬ ‫میشوند که پاسخهای التهابی عامل اصلی ایجادکنندهی بیماریهای مزمن روماتوئیدی مثل ‪ RA‬هستند‪.‬‬ ‫صفحه ‪7‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪ ‬این تصویر نشان میدهد که سیترولینه شدن هر جایی نمیتواند موثر باشد و رخ دهد با این حال اگر این‬ ‫اتفاق در پروتئینهای پلاسما رخ دهد میتوانند مقاومت کنند و پروتئین سیترولین نشده را از بین ببرند‬ ‫و آن را پاک کنند‪.‬اما اگر این اتفاق‬ ‫در ماتریکس متالوپروتئین یا‬ ‫غضروف رخ دهد یا در محیطهای‬ ‫بافتهای التهابی یا مفصل رخ دهد‬ ‫میتواند آغاز کننده آبشار التهابی‬ ‫باشد‪.‬‬ ‫‪ ‬سلولهای حاضر در آن محل مثل‬ ‫ماکروفاژها و نوتروفیلها آنزیمهای لازم برای سیترولینه کردن را دارند و لذا آنتی بادیها بر علیه این‬ ‫پروتئینهای سیترولینه ساخته شده و سیستم ایمنی به صورت آبشاری و حتی انفجاری و غیرقابل کنترل‬ ‫شروع به عمل میکند و در این مرحله نیاز به درمان خواهیم داشت‪.‬در غیر این صورت بیماری به‬ ‫صورت غیر قابل کنترل ادامه خواهد داشت‪.‬‬ ‫سایتوکاینها‬ ‫‪ ‬سایتوکاینها پیامرسانهایی هستند که در بین سلولهای ایمنی نقش کلیدی بازی میکنند و نقش‬ ‫پیامرسانهای ایمنی را دارند‪.‬‬ ‫‪ ‬معمولاً یک سری پپتید‪ ،‬پروتئین یا گلیکوپروتئین هستند‪.‬انواع سلولها مثل ماکروفاژها لنفوسیتها‬ ‫اندوتلیالسلها اپیتلیالها فیبروپلاستها کندروسیتها سینویال سلها توانایی تولید سایتوکاینها را دارند‪.‬‬ ‫‪ ‬عملکرد سایتوکاینها به سه شکل میتواند باشد‪ :‬اتوکراین‪ ،‬اندوکراین‪ ،‬پاراکراین‬ ‫‪.1‬در حالت اتوکراین سایتوکاین میتواند از یک سلول ترشح شده و عملکردش را بر همان سلول‬ ‫اعمال کند‪.‬‬ ‫‪.2‬در حالت پاراکراین اثر خود را بر سلولهای نزدیک به خودش اعمال میکند همانند تعامل ‪ B‬سل و‬ ‫‪ T‬سل که مشاهده کردیم‪.‬‬ ‫‪.۳‬در حالت اندوکراین وارد سیستم پریفرال شده و توسط گردش خون به محلهای دوری رفته و‬ ‫عملکرد خود را اعمال میکنند‪.‬‬ ‫‪ ‬این دستهبندیها بر اساس فاصله محل اثر تنظیم شدهاند‪.‬‬ ‫‪ ‬واضح است که هر سایتوکاین برای اعمال عملکرد خود نیاز به رسپتور دارد‪.‬ابتدا اتصال بین لیگاند و‬ ‫رسپتور رخ میدهد‪ ،‬به دنبال آن یک سری سیگنالهای درون سلولی فعال شده و پیام به داخل هسته‬ ‫منتقل شده و اثر خود را به صورت تغییر رونویسی همانندسازی و غیر اعمال کند‪.‬‬ ‫صفحه ‪8‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪ ‬این سایتوکاینها به صورت پلیوتروپیک‪ ،‬ریداندنسی‪ ،‬سینرژیک و آنتاگونیسم میتوانند فعالیت داشته‬ ‫باشند‪.‬‬ ‫‪.1‬یک سایتوکاین پلیوتروپیک مثل اینترلوکین ‪ ۴‬میتواند چندین سلول هدف داشته باشد ‪.‬‬ ‫‪.2‬در حالت ریداندنسی سایتوکاینها عملکرد مشابه دارند مثل اینترلوکینهای ‪ 2‬و ‪ ۴‬و ‪ ۵‬همگی روی‬ ‫یک سلول اثر گذاشته و نقش پرولیفریشن دارند‪.‬‬ ‫‪.۳‬در حالت سینرژیسم سلولها عملکرد هم افزایی دیده میشود مثلاً اینترلوکین ‪ ۴‬و ‪. ۵‬‬ ‫‪.۴‬در حالت آنتاگونیسم نیز بر ضد هم عمل میکنند یک سلول عملکرد دیگری را مهار میکند در‬ ‫واقع این دو عبارت نشاندهنده نحوه فعالیت این مولکولها در مقابل هم است که در تعاملات‬ ‫دارویی‪ ،‬باکتریایی نیز کاربرد دارند‪.‬‬ ‫‪ ‬سوال احتمالی از این اسلاید عملکرد هر سایتوکاین به تنهایی میتواند باشدیا مثلاً فعالیت اینترلوکین ‪ ۴‬و‬ ‫‪ ۵‬در کنار هم میتواند باشد‬ ‫رسپتورها‬ ‫‪ ‬به دو دسته غشایی متصل به غشا‬ ‫)‪ (Membranous‬و محلول‬ ‫)‪ (Soluble‬در محیط سلولی تقسیم‬ ‫میشوند‪.‬‬ ‫‪ ‬رسپتورهای محلول توسط پروتئازی‬ ‫شکسته شده و از غشا جدا‬ ‫میشوند‪.‬‬ ‫صفحه ‪9‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪ ‬هر یک از سایتوکاینها در یک طبقهبندی و کلاس خاص‪ ،‬رسپتور به خصوص دارند و این رسپتورها‬ ‫ممکن است عملکرد‬ ‫مشابهی داشته باشد‪:‬‬ ‫‪.1‬تایپ ‪ 1‬و ‪ 2‬مربوط به‬ ‫خانواده اینترلوکین ‪1‬‬ ‫‪ TNF.2‬رسپتورها‬ ‫‪ TGF.۳‬بتا‬ ‫‪ Tol Like.۴‬رسپتورها از‬ ‫معروفترین رسپتورهایی‬ ‫هستند که روی‬ ‫سلولهای ایمنی وجود داشته و عملکرد شناسایی آنتی ژنهای خارجی را دارند‪.‬‬ ‫‪.۵‬سپتور کموکائینها‬ ‫‪.۷‬تایروزین کینازها‬ ‫‪ ‬این تصویر اتصال ایجاد سیگنال و انتقال‬ ‫آن به داخل سلول را نشان میدهد‪.‬‬ ‫سایتوکان سیگنال ترانستاکشن‬ ‫‪ ‬توسط یک سری سیگنالهای داخل سلولی اتفاق میافتد‪.‬اکثر داروهای موثر بر بیماریهای روماتولوژی‬ ‫بر اساس این مسیرهای سیگنالینگ طراحی شدند (داروهای بیولوژیکی چون آنتی‪)IL1- 1L6- TNF‬‬ ‫صفحه ‪10‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫مسیرهای ‪JAK STAT‬‬ ‫‪ ‬سایتوکاین به رسپتور متصل شده ‪۴‬‬ ‫(استاد تو ویس ‪ ۵‬مرحله ذکر کردند)‬ ‫مرحلهای که در تصویر دیده میشود را‬ ‫طی میکند‪.‬‬ ‫‪.1‬شناسایی‪ ،‬دایمریزه شدن و فعال‬ ‫شدن جک استیت‬ ‫‪.2‬فعال شدن کینازهای داخلی‬ ‫‪.۳‬فسفریله شدن استیت‬ ‫‪.۴‬دایمریزه شدن اینترنالیزه شدن داخل هسته و عملکرد روی ‪( DNA‬تداخل در بحث رونویسی و یا‬ ‫راهاندازی رونویسی از یک سری ژنهای خاص)‬ ‫‪ ‬جک استیت از سوالات احتمالی میباشد‪.‬‬ ‫طبقهبندی سایتوکاینها‬ ‫‪ ‬سایتوکاینها بر اساس عملکردشان طبقهبندی میشوندممکن است پیش التهابی ضد التهابی و یا در حفظ‬ ‫تعادل بدن نقش داشته باشند یا ممکن است در ترمیم بافتهای بدن عملکرد داشته باشند مانند‬ ‫فاکتورهای رشد تی جی اف بتا و غیره‪.‬‬ ‫‪ ‬سایتوکاینهای زیر نقشهای بسیار مهمی در التهاب و بیماری داشته و به عنوان تارگتهای داروها نیز‬ ‫شناخته شدند‬ ‫‪.1‬اینترلوکین ‪ 1‬نقش مهمی در پاتوژنز استئو آرتریت دارد و در ترانستاکشن ماتریکس‬ ‫متالوپروتئینازها نقش دارد‪.‬اینها یک سری آنزیمهای خارج سلولی هستند که به محیط غضروف‬ ‫ترشح شده و کلاژن و سایر مواد بین سلولی را تجزیه میکنند‪.‬به عبارتی باعث خوردگی و تجزیه‬ ‫غضروف میشوند‪.‬در واقع این اینترلوکین ‪ 1‬با افزایش این آنزیمها باعث استئو آرتریت میشود‪.‬‬ ‫همچنین پلاسمینوژن بافتی را افزایش میدهد و یک سری پروتئو گلیکونها را فعال میکند‪.‬علاوه بر‬ ‫اینترلوکین ‪ TNF 1‬آلفا نیز نقشه مهمی را در تولید مواد تجزیه کننده در بیماری استئو آرتریت‬ ‫دارد‪.‬‬ ‫صفحه ‪11‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪.2‬خانواده ‪ :TNF‬مهمترین عضو این خانواده ‪ TNF‬آلفا است‪ TNF.‬بتا ‪ ،BAFF ،RANKL‬پروتئین‬ ‫‪ APRIL‬همگی از فاکتورهای اصلی‬ ‫ایجادکننده آرتریت میباشند و‬ ‫میتوانند هدف درمان نیز قرار‬ ‫گیرند‪ TNF.‬آلفا در کنار اینترلوکین‬ ‫‪ 1‬و ‪ ۷‬نقش مهمی را در التهاب آنی‬ ‫ایجاد میکند‪.‬میتواند آبشارهای‬ ‫التهابی را به وجود آورد و نقش‬ ‫کلیدی در بیماریماریهای روماتوئیدی دارد توسط سلولها مختلفی تولید و سایتوکاینهای پیش‬ ‫التهابی را افزایش میدهد ‪ RANKL‬باعث افزایش خوردگی استخوان میشود‪.‬‬ ‫‪ TNF o‬آلفا و اینترلوکین ‪ 1‬و ‪۷‬‬ ‫با عملکرد سینرژیسمی که‬ ‫دارند باعث تمایز استئوبلاست‬ ‫به استئوکلاستها میشوند‬ ‫باعث مهاجرت یک سری‬ ‫سلولها شده و التهاب را در‬ ‫روماتوئید آرتریت به وجود‬ ‫آورند‪(.‬سوال احتمالی)‬ ‫‪ o‬همانطور که گفته شد ‪ RANKL‬نقش‬ ‫مهمی در تبدیل استئوبلاستها به‬ ‫استوکلاستها دارد لذا جز اهداف‬ ‫درمانی شناخته شده و مهم است‪.‬‬ ‫‪.3‬اینترلوکین ‪ ۷‬در کنار اینترلوکین ‪1‬‬ ‫‪ TNF‬آلفا و ‪ RANKL‬از سایتوکاینهای‬ ‫بسیار مهم است‪.‬این سایتوکاین پیش‬ ‫التهابی و پلیوتروپیک بوده بوده و نقش‬ ‫مهمی در تحریک ماکروفاژها‪T ،‬سلها‬ ‫تمایز سلولهای پلاسمایی و تولید آنتی‬ ‫بادی و تولید ‪B‬سل ها ایفا میکند‪.‬‬ ‫صفحه ‪12‬‬  ‫" مقدمات روماتولوژی"‬ ‫دکتر صفری‬ ‫مقدمات روماتولوژی جلسه ‪1‬‬ ‫‪.4‬سایتوکاینهای ضد التهابی در بیماریهای خود ایمنی و روماتوئیدی کاهش پیدا میکند که به دنبال‬ ‫اختلال در ژن رونویسی و غیر به وجود میآید‪.‬این سایتوکاینها در ایجاد تحمل ایمنی بسیار حائز‬ ‫اهمیت هستند‪.‬‬ ‫‪ o‬اینترلوکین ‪ 11‬از مهمترین سایتوکاینهای ضد التهابی است بر تولید سایتوکاینهای‬ ‫التهابی‪ ،‬دندریتیک سل‬ ‫تولید اینترلوکین ‪T ،12‬‬ ‫‪ helpers‬و ایجاد التهاب‬ ‫مضاعف نقش مهاری‬ ‫دارد‪.‬تکثیر تمایز و تولید‬ ‫آنتی بادی توسط ‪B‬سل را‬ ‫مهار میکند‪.‬‬ ‫کموکاینها‪:‬‬ ‫‪ ‬سایتوکاین نبود و اندازه کوچکتری نسبت به آنها دارند‪.‬حدوداً ‪ ۸‬کیلودالتون بوده و یک سری‬ ‫توالیهای حفاظت شده دارند‪.‬در تصویر تعدادی که کموکاینها نشان داده شده است که پیوندهای دی‬ ‫سولفیدی بین آنها ایجاد شده است‪.‬توسط مونوسیتها‪ ،‬نوتروفیلها تولید میشوند و جز فاکتورهای‬ ‫تحریکی هستند‪.‬به عنوان عوامل کمکی در التهاب شناخته میشود‪.‬‬ ‫صفحه ‪13‬‬  ‫جزوه جلسه ‪ 7‬کورس روماتولوژی‬ ‫ورودی مهر ‪96‬‬ ‫تهیهکنندگان ‪ :‬سمیرا محبی‪ ،‬صباقلی پور و زهراشهیر‬ ‫استاد ‪ :‬دکتر کالهی‬ ‫اسپوندیلو آرتروپاتیهای سرونگاتیو)‪)SpA‬‬ ‫تعریف‪ :‬مجموعه بیمارییهایی که مفاصل محیطی و ستون فقرات را درگیر میکنند‪.‬اسپوندیلوپاتیها شامل گروهی از بیماریها هستند که‬ ‫در یک سری عالئم بالینی و آزمایشگاهی مشترک هستند‪.‬این بیماری ها تظاهرات مشترک دارند ولی درصد بروز تظاهرات بین این بیماریها‬ ‫متفاوت است‪.‬‬ ‫عالئم آزمایشگاهی این بیماران وجود ‪ HLA- B27‬مثبت با نسبت های متفاوت در بیماران است بطور مثال در اسپوندیلیت انکیلوزان ‪%90‬‬ ‫بیماران ‪ HLA- B27‬مثبت دارند در حالیکه در آرتریت واکنشی در ‪ HLA- B27 %25-20‬مثبت میباشد‪.‬‬ ‫این بیماریها شامل‪:‬‬ ‫‪ o‬اسپوندیلیت انکیلوزان‬ ‫‪ o‬آرتریت واکنشی (ثانویه به عفونت یوروژنیتال و گوارشی) (‪)Reiter`s syndrome‬‬ ‫‪ o‬آرتریت پسوریاتیک (بیماری صدف)‬ ‫‪ o‬اسپوندیلیوآرتروپاتی جوانان (زیر ‪ 16‬سال)‬ ‫‪ o‬اسپوندیلوآرتروپاتی ناشی از بیماری التهابی مزمن روده مثل ‪ IBD‬و کرون‬ ‫‪Undifferentiated Sponyloarthropathy o‬‬ ‫در بیماری ‪ RA‬بر خالف ‪ SpA‬درگیری ستون فقرات نداریم‪.‬‬ ‫اپیدمیولوژی ‪:‬‬ ‫از هر ‪ 1000‬نفر تقریبا ‪ 0.5‬تا ‪ 2‬نفر به این بیماری مبتال هستند ‪.‬‬ ‫بین افرادی که‪ HLA- B27‬مثبت دارند‪ 10 ،‬الی ‪ 20‬نفر در هر ‪ 1000‬نفر به این بیماری مبتال هستند‪.‬بین افرادی که‪ HLA- B27‬مثبت و‬ ‫سابقه خانوادگی مثبت دارند‪ 100 ،‬الی ‪ 300‬نفر در هر ‪ 1000‬نفر به این بیماری مبتال هستند ‪.‬‬ ‫بر اساس آمار همه افرادی که ‪ HLA- B27‬مثبت دارند به بیماری مبتال نمیشوند پس عوامل دیگری به جز ژنتیک در بروز بیماری نقش دارد‪.‬‬ ‫از نظر ‪ incidence‬بطور کلی از هر ‪ 100000‬نفر ‪ 7‬نفر در سال دچار این بیماری میشوند و از لحاظ نژادی در سفیدپوستان و نژاد آمریکایی‬ ‫آفریقایی تبار‪ ،‬آفریقایی و ژاپنی این بیماری بیشتر دیده میشود‪.‬‬ ‫‪Page 1 of 19‬‬  ‫تصویر نمایی از ناحیه لگن است که مفصل ساکروایلیاک نشان داده شده چون این بیماری در ناحیه‬ ‫ستون فقرات و بطور شایع در مفصل ساکروایلیاک دیده میشود‪.‬‬ ‫ادامه مبحث بصورت کیس خواهد بود‪.‬‬ ‫کیس تیپ یک ‪ :‬بیمار آقای ‪ 20‬ساله با درد ناحیه کمر از ‪ 3‬ماه قبل به مطب شما مراجعه نموده‪ ،‬ذکر میکند درد کمر در صبح شدید میباشد‬ ‫و همراه با خشکی صبحگاهی در ناحیه کمر به مدت ‪ 2‬ساعت می باشد‪.‬گاهی درد آنقدر شدید است که سبب بیدار شدن بیمار از خواب میشود‪.‬‬ ‫درد فوق با فعالیت کاهش مییابد و بیمار عصرها کمردردش کم میشود‪.‬سابقه اسهال مزمن و بیماری پوستی در خود و فامیل درجه ‪1‬و‪ 2‬منفی‬ ‫است‪.‬سابقه کمر درد مشابه در عمو بیمار وجود دارد‪.‬‬ ‫معاینه کیس‪:‬‬ ‫در بیماری که شرح حال آن بیان شد در معاینه تندرنس در ناحیه ساکروایلیاک دارد و تست فابر مثبت دارد و حرکات کمری کاهشیافته و‬ ‫تندرنس و تورم در آشیل سمت راست دارد‪.‬‬ ‫عالئم کیس که به نفع ‪ SpA‬است ‪:‬‬ ‫‪ o‬شروع بیماری مهم است بیماری در آقایان جوان شایع است(زیر‪ 40‬سال و در مردان ‪ 3‬برابر زنان)‬ ‫‪ o‬کمردرد التهابی مزمن (کمردردی که با استراحت کردن ایجاد میشود و با فعالیت بهتر میشود و بیشتر از ‪ 3‬ماه طول میکشد و همراه با‬ ‫خشکی صبحگاهی است ‪.‬این کمردرد دقیقا عکس کمردرد مکانیکی است که ممکن است یکبار تجربه کرده باشیم که با فعالیت ایجاد‬ ‫شده و با استراحت بهبود مییابد)‬ ‫‪ o‬خشکی صبحگاهی(زمان خشکی مهم است و حتما باید بیشتر از نیم ساعت باشد)‬ ‫‪ o‬سابقه فامیلی مهم است که در کیس عموی بیمار نیز کمردرد دارد‪.‬‬ ‫‪ o‬علت ذکر سابقه اسهال رد آرتریت به خاطر بیماری مزمن روده است ‪.‬‬ ‫‪ o‬علت ذکر سابقه بیماری پوستی رد آرتریت پسوریاتیک است‪.‬‬ ‫‪: SYMPTOMS‬‬ ‫کمردرد التهابی مزمن‪:‬‬ ‫در این بیماری اولین درگیری در مفاصل ساکروایلیاک است که به صورت درد در ناحیه گلوتئال حس می شود‪.‬‬ ‫ویژگی این درد ‪:‬‬ ‫الف) حداقل ‪ 3‬ماه وجود داشته باشد‪.‬‬ ‫ب) با ورزش بهتر میشود ‪.‬‬ ‫ج) همراه با خشکی صبحگاهی در مفاصل کمر بیش از نیم ساعت است‪.‬‬ ‫د) شروع تدریجی است و بیمار نمی تواند بگوید که دقیقا کجای کمرش درد بیشتری دارد که بیشتر در ناحیه گلوتئال یا مفصل ساکروایلیاک‬ ‫است‪.‬در شروع درد میتواند یک طرفه و حتی متناوب باشد ولی با پیشرفت بیماری دائمی میشود( ممکن است درد در سمت چپ گلوتئال حس‬ ‫شود و بهبود یابد و سپس در سمت راست حس شود ‪.‬فرد بخاطر درد در نیمه دوم شب از خواب بیدار میشود)‬ ‫درد ناشی از ‪ Sacroiliitis‬با مانورهایی که فشار داخل شکم را افزایش میدهند یا سرفه و عطسه کردن تشدید میشود‪.‬‬ ‫‪Page 2 of 19‬‬ ‫‪ : back Stiffness‬خشکی صبحگاهی بیش از نیم ساعت(معموال ‪ Stiffness‬که بیشتر از نیم ساعت باشد از نظر بیماری التهابی ارزشمند‬ ‫است)‬ ‫‪: Common physical examination findings(signs) in spa‬‬ ‫❖ ‪Rom back decreased‬‬ ‫❖ ‪Sacroiliitis‬‬ ‫❖ ‪Enthesopathy‬‬ ‫{ ‪ sign‬در جزوه مهر ‪95‬‬ ‫تست شوبر‪ :‬کاهش حرکات کمر و فلکشن از ناحیه هیپ‬ ‫التهاب در مفاصل ساکروایلیاک تست‪:‬‬ ‫‪ )1‬تندرنس در ناحیه ساکروایلیاک‬ ‫‪ )2‬تست فابر‬ ‫‪Enthesopathy‬تست‪ :‬تندرنس و تورم در آشیل سمت راست}‬ ‫مقایسه فرد نرمال با فرد مبتال به انکیلوزان اسپوندیلیت پیشرفته‬ ‫‪ o‬قوس کمری از بین رفته‬ ‫‪ o‬حالت گوز پیدا کرده‬ ‫‪ o‬مهره ها به هم چسبیده و موجب کاهش حرکات کمر میشود‬ ‫❖ ‪Rom back decreased. 1‬‬ ‫در شروع بیماری ممکن است محدودیت حرکت در ستون فقرات به علت اسپاسم عضالت پاراورتبرال باشد‪.‬‬ ‫همچنین این بیماران ممکن است اسپاسم عضالت ‪ paraspinal‬داشته باشند که باعث کاهش محدوده حرکتی بیماران شود که با محدودیت‬ ‫حرکتی در شروع بیماری که بخاطر اسپاسم است و با محدودیت حرکتی در طی چند سال در سیر بیماری اتفاق میافتد تفاوت دارد‪.‬‬ ‫تست شوبر‪ :‬این تست برای بررسی میزان فلکشن کمر است‪.‬‬ ‫‪Page 3 of 19‬‬ ‫‪ 2‬تا ‪ posterior superior iliac spine‬را به هم وصل کرده به وسیله خطکش ‪ 10cm‬باالتر عالمت میزنیم از بیمار میخواهیم خم‬ ‫شود‬ ‫نرمال‪ :‬در حالت نرمال این فاصله ‪ 5cm‬افزایش مییابد و به ‪ 15cm‬میرسد‪.‬‬ ‫مشکوک‪ :‬در این حالت فاصله بین ‪ 4-5cm‬افزایش می یابد و به ‪ 14 – 15cm‬میرسد‪.‬‬ ‫غیر نرمال‪ :‬در این حالت فاصله کمتر از ‪ 4cm‬افزایش مییابد‪.‬‬ ‫فرد عادی در صورت تکیه به دیوار به راحتی میتواند سر خود را به دیوار تکیه دهد و بین‬ ‫اکسیپیتال و دیوار هیچ فاصله ای وجود ندارد ولی در بیماران اسپوندیلیت آنکیلوزان بعد از‬ ‫درگیری ناحیه ی ساکروایلیاک‪ ،‬کل ستون فقرات و ناحیه گردن نیز میتواند درگیر شود و‬ ‫حرکات گردن محدود می شود‪ ،‬درنتیجه نمیتواند سرخود را به دیوار تکیه دهد‪.‬در این تست‬ ‫که ‪ occiput-to-wall-test‬نام دارد فاصله اکسیپیتال تا دیوار را اندازه میگیرند که‬ ‫میتواند نشان دهنده شدت بیماری و یا میزان پاسخ به درمان در بیمار باشد‪.‬‬ ‫❖ ‪The earliest and most typical and consistent findings are seen in the SI ( sacroiliitis-2‬‬ ‫)‪joints‬‬ ‫تست هایی که برای مشخص کردن ‪ sacroiliitis‬به کار میرود‪:‬‬ ‫‪: direct compression.1‬فشار مستقیم به ناحیه گلوتئال اگر فرد ‪sacroiliitis‬‬ ‫داشته باشد تست مثبت و فرد در این ناحیه تندرنس دارد‪.‬‬ ‫‪.2‬تست فابر‪ :‬در حالت درازکش به پشت پا را در وضعیت ‪ 4‬انگلیسی قرار میدهیم‪.‬یعنی یکی از پاها را بر روی پای دیگر میگذاریم‪.‬با‬ ‫یک دست ناحیه ساکروایلیاک را فیکس میکنیم تا بلند نشود و دست دیگر خود را روی زانوی پایی که بر روی پای دیگری است‬ ‫‪Page 4 of 19‬‬ ‫میگذاریم‪.‬زانوها را هم سطح می کنیم به طوری که با دست خود پا را در قسمت مفصل شدن با هیپ‪external rotation , ،‬‬ ‫‪ flexion , abduction‬میدهیم و زانوی فرد را خم میکنیم‪.‬حال اگر بیمار درد در قسمت خلفی ران )ناحیه ‪ ( buttock‬روی‬ ‫محل ساکروایلیاک داشته باشد می گوییم ساکروایلئیت دارد و تست ساکروایلیاک فابر مثبت است ‪.‬ولی اگر قسمت قدامی ران درد‬ ‫بگیرد یعنی بیمار درگیری در قسمت ‪ hip‬دارد‪.‬‬ ‫‪FABER‬‬ ‫✓ ‪F : Flexion‬‬ ‫✓ ‪AB : Abduction‬‬ ‫✓ ‪ER : External Rotation‬‬ ‫دو تا از این تست ها باید مثبت باشد که از نظر بالینی بگوییم بیمار ساکروایلئیت دارد‪.‬‬ ‫یافته های ‪ sacroiliitis‬در ‪X-Ray‬‬ ‫در رادیوگرافی و ‪ MRI‬معموال بصورت سیمتریک و قرینه است ‪.‬در ابتدا حاشیه مفصل ‪ subchondral‬محو میشود و ‪ erosions‬ها و‬ ‫‪ sclerosis‬ایجاد میشود‪.‬‬ ‫این تغییرات بیشتر در دوسوم تحتانی مفصل ساکروایلیاک ایجاد شده و بیشتر در سمت ایلیاک مفصل ایجاد میشود و به همین علت قسمت‬ ‫ایلیاک مفصل نازک تر از قسمت ساکروم مفصل است‪.‬‬ ‫❖ ‪Enthesopathy.3‬‬ ‫انتزوپاتی چیست؟ به التهاب در محل اتصال تاندون یا لیگامان به استخوان (ناحیه انتر)‪ ،‬انتزوپاتی گویند‪.‬‬ ‫انتزوپاتی میتواند سطحی باشد مثل تاندون آشیل که قابل دیدن است‪ ،‬گاهی اوقات هم میتواند عمقی باشد که نمیتوان آن را دید و فقط‬ ‫بیمار اظهار درد در آن قسمت را دارد‪.‬‬ ‫در صورت درگیری جدار قفسه سینه در انتزوپاتی سبب ایجاد درد سینه شود و بیمار با سرفه یا عطسه کردن دچار درد سینه میشود‪.‬این نوع‬ ‫درد سینه میتواند مشابه درد پریکاردیت و آنژین آتیپیک باشد ‪.‬‬ ‫محل هایی که در آنها انتزوپاتی رخ میدهد‪:‬‬ ‫‪ )1‬تاندون آشیل‬ ‫‪ )2‬برروی توبرکل تیبیا‬ ‫‪ )3‬برروی کل استخوان لگن)ایسکیوم‪( ischial ،iliac crest ،‬‬ ‫‪tuberosities‬‬ ‫‪ )4‬محل اتصال دنده به استرنوم )‪(costosternal junction‬‬ ‫‪ )5‬محل اتصال دندهها به مهرهها ) ‪(spinous processes‬‬ ‫‪ )6‬در تروکانتر بزرگ‬ ‫‪Page 5 of 19‬‬  ‫❖ ‪Arthritis.4‬‬ ‫اسپاندیلوآرتروپاتی یک التهاب مزمن است و آرتریت آن بیشتر در اندام های تحتانی رخ میدهد‪.‬در اسپاندیلوآرتروپاتی ها ستون فقرات و مفاصل‬ ‫محیطی درگیر میشود که برخالف آرتریت روماتوئید ( درگیری سیمتریک مفاصل کوچک مثل مچ دست) مفاصل بزرگ اندام تحتانی بصورت‬ ‫غیرقرینه درگیر میشوند ولی در اسپوندیلیت آنکیلوزان ممکن است فقط مفاصل شانه و هیپ درگیر شود و بقیه مفاصل درگیری نداشته باشد‪.‬‬ ‫‪❖ Hip disease is usually bilateral, insidious in onset and potentially more crippling than‬‬ ‫‪involvement of any other joint of the extremities‬‬ ‫‪❖ Some degree of flexion contractures at the hip joints is common in most AS patients at‬‬ ‫‪later stages of the disease‬‬ ‫❖ ‪TMJ involvement. 5‬‬ ‫در ‪ 10‬درصد این بیماران مثل آرتریت روماتوئید مفصل تمپورومندیبوالر درگیر میشود و بیمار کاهش حرکت ناحیه فک دارد و مشکل باز کردن‬ ‫دهان دارند و ممکن است در غذا خوردن دچار مشکل شوند‪.‬‬ ‫یافته های آزمایشگاهی در رادیوگرافی بیمار ساکروایلئیت گزارش میشود‪ HLA- B27.‬بیمار مثبت است و مثل همه ی بیماریهای التهابی‬ ‫‪CRP‬و ‪ ESR‬میتواند باال باشد‪(.‬البته این به این معنی نیست که در هر مورد از بیماریهای التهابی ‪ CRP‬و ‪ ESR‬باال باشد بلکه ممکن‬ ‫است نرمال باشد(‬ ‫این بیماران ‪ RF‬و ‪ ANA‬منفی هستند(اصطالحا سرونگاتیو اسپاندیلوارتروپاتی میگویند )‬ ‫فاکتور ‪ ANA‬در ‪ 90‬درصد بیماران لوپوس مثبت میشود و ‪ 7‬درصد بیماران آرتریت روماتوئید ‪ RF‬مثبتاند‪.‬‬ ‫در رادیوگرافی یا ‪ MRI‬این بیماران ‪ sacroiliitis‬گزارش میشود‪.‬‬ ‫‪ 75‬درصد این بیماران ‪ ESR‬باال دارند و هیچ ارتباطی بین ‪ ESR‬باال و فعالیت بیماری ندارد‪.‬شاید ‪ CRP‬بتواند فعالیت بیماری را بهتر ارزیابی‬ ‫بکند‪.‬‬ ‫وجود ‪ CRP‬و ‪ ESR‬باال در فردی که کمر درد التهابی دارد احتمال بیماریهای التهابی را افزایش میدهد‪.‬‬ ‫‪ ESR‬و ‪ CRP‬بیشتر با درگیری مفاصل محیطی ارتباط دارد تا مفاصل ‪ axial‬یا ستون فقرات‪.‬‬ ‫‪ 15‬درصد این بیماران ممکن است آنمی بیماری مزمن داشته باشند‪(.‬آنمی نورموسیستیک نورموکرومیک خفیف)‬ ‫آلکالین فسفاتاز این بیماران افزایش یافته است‪.‬‬ ‫مایع مفصلی این بیماران مثل همهی انواع آرتریت(‪SLE‬و‪ ) AR‬تیپ التهابی است‪.‬‬ ‫دچار‬ ‫که‬ ‫فردی‬ ‫در‬ ‫اسپاندیلوآرتروپاتی می شود‬ ‫یک التهاب در گوشههای‬ ‫فوقانی مهرهها ایجاد می ‪-‬‬ ‫شود که این التهاب نهایتا‬ ‫جای خود را به نواحی‬ ‫‪Page 6 of 19‬‬ ‫‪ fibrocartilage‬میدهد واین نواحی ‪ fibrocartilage‬استخوانی شده و مهرهها بهم میچسبند و حرکات مهره از بین میرود‪.‬مهرهها‬ ‫با تشکیل یک پل به نام سن دیسموفیت به یکدیگر میچسبند‪.‬‬ ‫فرق سن دیسموفیت با استئوفیت‪ :‬استئوفیت در استئوارتریت(ارتروز)دیده می شود ولی سن دیسموفیت در بیماران مبتال به اسپوندیلوآرتروپاتی‬ ‫بوجود میآید‪.‬‬ ‫در اسپوندیلوآرتروپاتی سن دیسموفیت هایی که ایجاد می شود مستقیم از یک مهره ایجاد شده و مهره بعدی میچسبد به عبارتی اگر پل‬ ‫استخوانی بصورت صاف به مهره دیگر متصل شود به آن سن دیسموفیت میگوییم ‪.‬ولی در استئوفیت یک ضایعه استخوانی بصورت افقی‬ ‫رشد میکند و مستقیما مهره به مهره بعدی نمیچسبد بلکه ازکنار مهره میچسبد که ممکن است باعث ایجاد چسبندگی بین مهرهها شود و‬ ‫پلی که تشکیل میدهد برخالف سن دیسموفیت ایجاد یک فضای خالی میشود‪.‬‬ ‫] پارسیان‪ :‬لیگامان های طولی قدامی و خلفی مهرهها دچار فیبروز به دلیل رسوب ‪ Ca‬میشوند که به این حالت سن دسموفیت می گویند که‬ ‫بتدریج در طول رباطهای خلفی و قدامی ستون مهرهها بهم وصل می شوند و دو نوار استخوانی ایجاد میکنند که به این حالت ‪bamboo‬‬ ‫‪ spine‬میگویند‪[.‬‬ ‫در عکس سمت چپ التهاب در گوشه مهرهها را نشان میدهد که بافت التهابی جای خود را به‪ fibrocartilage‬میدهد و کم کم استخوانی‬ ‫شدن اتفاق میافتد و مهرهها به هم میچسبند و نمای بامبواسپاین را ایجاد میکند‪.‬‬ ‫اسپوندیلوآرتروپاتی به دو مرحله ‪ nonradiographic stage‬و‬ ‫‪ radiographic stage‬تقسیم میشود‪.‬وقتی در مرحله‬ ‫‪ nonradiographic stage‬هستیم کمردرد التهابی داریم و ‪MRI‬‬ ‫‪ sacroiliitis،‬را نشان میدهد ولی گرافی چیزی را نشان نمیدهد بعد از مدتی‬ ‫عالوه بر اینکه مریض کمردرد دارد رادیوگرافی معمولی ‪ sacroiliitis‬را نشان‬ ‫میدهد و نهایتا در مرحله رادیوگرافیک است که سن دیسموفیت تشکیل میشود و معموال ده‬ ‫سال برای تشکیل سن دیسمورفیت طول میکشد‪.‬‬ ‫‪Page 7 of 19‬‬  ‫رادیوگرافی نشان می دهد که عالوه بر درگیری مفصل س اکروایلیاک مفاصل هیپ هم در فرد مبتال به اسپوندیلوانکیلوزان درگیر است‪.‬‬ ‫این بیماری عالوه بر ستون فقرات و مفاصل محیطی‪ enthesopathy ،‬نیز ایجاد میکند‪.‬‬ ‫‪: Etiology‬‬ ‫علت ایجاد این بیماری ناشناخته است ولی احتماال ‪ HLA-B27‬نقش مهمی در این بیماری ایفا میکند و در کسی که زمینه این بیماری را دارد‬ ‫و ‪ HLA-B27‬فرد مثبت است‪.‬یکسری عوامل محیطی مثل عفونت باعث ایجاد پاسخ التهابی میشوند (تمام بیماریهای روماتولوژی سناریوی‬ ‫مشابه دارند و این روند را طی میکنند‪).‬‬ ‫این عکس نشان میدهد که فقط در دسته کوچکی از عوامل ژنتیکی و محیطی‪ ،‬پاسخ التهابی‬ ‫دیده میشود‪.‬یعنی عوامل محیطی و ژنتیکی ‪ 100‬درصد دخیل نیستند‪.‬‬ ‫در دوقلوهای یک تخمی در صورت ابتالی یکی از آن دو به اسپوندیلیت انکلیوزان‪ ،‬احتمال‬ ‫ابتالی دیگری ‪ 63‬درصد است‪.‬این احتمال در دوقلوهای دوتخمی ‪ 12.5‬درصد است که این‬ ‫نشاندهندهی عدم تاثیر ‪ 100‬درصد ‪ HLA-B27‬و عوامل ارثی است‪.‬‬ ‫در اسپوندیلیت انکلیوزان و سایر فرمهای اسپوندیلوآرتریت‪ ،‬بیشتر مفاصل محوری و مناطقی که تاندون و لیگامان به استخوان متصل هستند‪،‬‬ ‫درگیر میشوند‪)entheses(.‬‬ ‫پاتوژنز ‪:‬‬ ‫در افرادی که میکروبیوم روده مختل میشود (میکروبیوم فلور نرمال روده است که در همه افراد وجود دارد و با خوردن انواع غذاها ممکن است‬ ‫تغییر یابد) ریسک فاکتورهای ژنتیکی و غیرژنتیکی باعث فعال شدن )‪ Innate Lymphoid Cells (ILC‬میشوند که ‪ IL-17‬و ‪IL-22‬‬ ‫را تولید میکنند‪ ILC.‬های فعال شده در مفاصل محیطی باعث ایجاد التهاب (با تولید ‪ IL-17‬و مسیر ‪ )TNF‬و آرتریت محیطی میشوند‪.‬از‬ ‫طرفی ‪ ILC‬در مغز استخوان اسکلت محوری باعث ایجاد التهاب شده و به همراه ‪ HLA–B27‬و سایر فاکتورهای ژنتیکی و استرسهای‬ ‫مکانیکی فعالکننده سلولهای استرومال با ایجاد التهاب و از طریق مسیر ‪ TNF‬باعث‪ Spondylitis / Sacroiliitis‬شده که منجر به‬ ‫‪Page 8 of 19‬‬ ‫تشکیل استخوان جدید و ‪ Syndesmophyte‬میشود‪.‬البته به یاد داشته باشید سایر عوامل محرک نیز میتواند این اثرات را ایجاد کند‪.‬به‬ ‫الگوی زیر توجه کنید ‪:‬‬ ‫در بیماری اسپوندیلوآرتروپاتی‪ ILC-3 ،‬اینتگرین ‪ alpha–4/beta-7‬را بیان میکند که برای مولکول ‪ MADCAM-1‬لیگاند میباشد‪.‬‬ ‫مطالعات نشان داده میکروبیوم تغییریافته میتواند ریشه بسیاری از بیماریها مثل اسهال‪ ،‬یبوست‪ ،‬سلیاک‪ ،‬گاستروانتروپاتی‪ ،UC ،IBS ،‬بیماری‬ ‫کرون‪ ،‬سرطانهای کولورکتال‪ ،‬فشار خون‪ ،‬بیماری های قلبی عروقی‪ ،‬روماتوئید آرتریت‪ ،‬آسم‪ ،‬سندرم متابولیک و ‪...‬باشد‪.‬‬ ‫‪ HLA-B27‬اگر در فامیل درجه یک مثبت باشد ‪ 94‬درصد‪ ،‬فامیل‬ ‫درجه دو ‪ 25‬درصد و فامیل درجه سه ‪ 4‬درصد ریسک ابتال به‬ ‫اسپوندیلوآرتروپاتی را افزایش میدهد‪.‬‬ ‫در ساختمان طبیعی ‪ HLA-B27‬سه زنجیره سنگین (آلفا ‪1,2,3‬‬ ‫) و یک ‪ 𝛽 2–macroglobulin‬وجود دارد ‪:‬‬ ‫سه نظریه درباره ایجاد بیماری توسط ‪ HLA-B27‬وجود دارد‪:‬‬ ‫‪self )molecular mimicry( HLA-B27.1‬‬ ‫‪ antigen‬بوده و سیستم ایمنی را تحریک‬ ‫میکند‪) CD8 + Tcells (.‬‬ ‫‪.2‬گاهی زنجیرههای سنگین به تنهایی و بدون حضور‬ ‫‪ 𝛽2 macroglobulin‬کمپلکس تشکیل میدهند و‬ ‫باعث تحریک سیستم ایمنی میشوند و میتوانند ‪NK‬‬ ‫‪ B Cell ،cell‬و ‪ Tcell‬را تحریک کنند‪.‬‬ ‫‪Page 9 of 19‬‬  ‫‪.3‬گاهی ترکیب ‪ HLA–B27‬به درستی تشکیل نمی شود و به صورت مونودیمر سیستم ایمنی را تحریک میکند‪)TH17 cell(.‬‬ ‫میکروبیومهای روده توانایی عبور از جدار روده را دارند و وارد سیستم خونی شده و باعث ایجاد ‪ IL-23‬میشوند‪.‬در صورتی که ‪HLA-B27‬‬ ‫مثبت باشد و بیومکانیکال استرس داشته باشیم‪ ،‬اینترلوکینهای ‪ 22‬و ‪ 23‬و ‪ 17‬فعال شده و موجب ‪ Inflammation ،bone loss‬و‬ ‫‪ Osteoproliferation‬میشوند‪.‬‬ ‫هاریسون‪ :‬هیچ رویداد خاص یا عامل خارجی که باعث به راه افتادن مرحله ی آغازین بیماری شود‪ ،‬مشخص نشده است؛ گرچه تظاهرات این‬ ‫بیماری و دخالت مسیر ‪ IL-17/IL-23‬داللت برآن دارد که که باکتریهای رودهای ممکن است نقشی در این مورد داشته باشند‪.‬صدمات ریز‬ ‫حاصل از فشار مکانیکی در مناطق آنتزی نیز دخیل دانسته شدهاند‪.‬‬ ‫چه زمانی میگوییم فرد اسپوندیلوآرتروپاتی دارد؟ سختی تشخیص بیماریهای روماتولوژی در این قسمت میباشد چون براساس مجموعه‬ ‫عالئم تشخیص میدهیم که فرد بیماری دارد یا نه‪.‬‬ ‫چندین معیار طبقهبندی وجود دارد که ما ‪ ASAS‬را بررسی می کنیم‪.‬شرط ورود در این مطالعه وجود کمردرد ‪ 3‬ماه یا بیشتر و بروز در سن‬ ‫زیر ‪ 45‬سال میباشد‪.‬‬ ‫تظاهرات اسپوندیلوآرتروپاتیها‪:‬‬ ‫‪.1‬کمرد درد التهابی‬ ‫‪.2‬آرتریت‬ ‫‪Enthesitis.3‬‬ ‫‪Uveitis.4‬‬ ‫‪.5‬سوریازیس‬ ‫‪IBD.6‬‬ ‫‪.7‬پاسخ خوب به ‪( NSAID‬با دوز ضد التهابی انتظار داریم ‪48‬ساعت بعد‬ ‫بیش از ‪50‬درصد عالئم بهتر شود)‬ ‫‪.8‬سابقه خانوادگی مثبت به ‪SpA‬‬ ‫‪ HLA-B27.9‬مثبت‬ ‫‪ CRP.10‬باال‬ ‫‪.11‬داکتیلیت‬ ‫‪Page 10 of 19‬‬ ‫در ایمیجینگ اگر در ‪ MRI‬یا در رادیوگرافی ساکروایلیت ببینیم‪ ،‬یافته مثبتی است‪.‬بر اساس این معیارها چه زمانی میگوییم بیمار دچار‬ ‫اسپوندیلوآرتروپاتی شده است؟‬ ‫‪.1‬اگر ایمیجینگ بیمار و یک یا بیش از یک مورد از موارد تظاهرات اسپوندیلوآرتروپاتی مثبت باشد‬ ‫‪.2‬اگر‪ HLA – B27‬بیمار و دو یا بیش از دو مورد از موارد تظاهرات اسپوندیلوآرتروپاتی مثبت باشد‬ ‫حساسیت و اختصاصیت این تست صد درصد نیست و فقط برای طبقه بندی استفاده می شود(نه برای تشخیص(‬ ‫‪Psoriatic Arthritis‬‬ ‫معموال پیک سنی آرتریت سوریاتیک‪ 30 ،‬تا ‪ 55‬سال است و زن و مرد را به یک نسبت درگیر میکند‪.‬ولی درگیری ‪symmetric‬‬ ‫‪ polyarthritis‬در زنان بیشتر از مردان (مشابه آرتریت روماتوئید) و درگیری ‪ DIP and spinal‬در مردان بیشتر از زنان (مشابه اسپوندیلیت‬ ‫انکلیوزان) میباشد‪.‬شیوع بیماری ‪ 0.1‬تا ‪ 2.8‬درصد است؛ در این جمعیت ‪ 5‬تا ‪ 40‬درصد دچار آرتریت میشوند‪.‬‬ ‫تظاهرات بالینی آرتریت سوریاتیک‪:‬‬ ‫‪ PsA o‬کالسیک فقط درگیری ( ‪ DIP )distal interphalangeal joints of hand and feet‬میدهد‪.‬‬ ‫‪ Arthritis mutilans o‬یا آرتریت تخریبی‬ ‫‪ Symmetric polyarthritis o‬مشابه آرتریت روماتوئید ایجاد میکند‪.‬‬ ‫‪Asymmetric oligoarthritis with dactylitis o‬‬ ‫‪ Ankylosing spondylitis o‬ایجاد میکندکه میتواند با یا بدون درگیری مفاصل محیطی باشد‪.‬‬ ‫ویژگیهای بالینی آرتریت سوریاتیک ‪:‬‬ ‫معموال بین بروز ضایعات سوریازیس و پیشرفت به آرتریت سوریاتیک دودهه فاصله است‪.‬در ‪68‬‬ ‫درصد ب