Patologia Médica - 2o Bimestre Aulas PDF

Carina Toledo Scoparo Barioni Patologia Médica - 2o Bimestre Aula 17/10 O sistema genital feminino vai ser formado por toda a região dos ovários, trompas, útero, canal endocervical, canal vaginal e genitália externa feminina. Quando falamos das patologias associadas ao sistema reprodutor podemos ter um grupo bem heterogêneo de doenças que acabam afetando a fertilidade feminina. Vamos começar relembrando características anatômicas da cérvice uterina. Sistema Reprodutor Feminino - *3 questões sistema genital feminino* - maior parte é sobre carcinoma e adenocarcinoma de colo de útero e na mama (triplo negativo, RE...) Nessa imagem temos o epitélio vaginal escamoso, que vai ser contínuo e, pode entrar dentro do canal do colo do útero (endocérvice). Nessa região da endocérvice temos outro epitélio, cada um dos epitélios possuindo propriedades específicas. A ectocérvice é formada por um tecido epitelial estratificado pavimentoso. Esse tecido epitelial estratificado pavimentoso é não queratinizado com células mais cúbicas na região basal e, conforme se diferenciam nas diferentes camadas do epitélio, vão ficando mais achatadas. Temos diferentes camadas que compõem esse epitélio, sendo que na região basal temos a camada basal, onde as células dessa camada são responsáveis pela renovação do epitélio. Acima da camada basal temos uma delgada camada, a parabasal. Acima dela temos a porção mais espessa, que é formada pela camada intermediária de células. Lá em cima temos a camada superficial. Alterações cérvico vaginais Essas doenças acometem a endocérvice, em especial. O canal endocervical é o mais afetado (região em azul). Tem 2 tipos de epitélio nessa região - ectocérvice - continua ao epitélio vaginal estratificado pavimentoso. E a endocérvice que faz o revestimento do canal, epitélio colunar simples. As da ectocérvice tem função de proteção. Na endocérvice tem as células secretoras - forma tampão no canal endocervical, impedindo a entrada de microorganismos no sistema reprodutor. Assim, o tecido estratificado com formato pavimentoso (ectocérvice) está associado com a proteção → ele reveste todo o canal vaginal e é resistente para suportar o ato sexual. Esse tecido é contínuo ao tecido da endocérvice. Na endocérvice o epitélio de revestimento é distinto, sendo colunar simples. Essas células colunares simples são células que vão ser responsáveis pela secreção de muco; são células secretoras. Esse muco é liberado no canal endocervical e serve como protetor (não deixa com que micro-organismos da região vaginal subam para o útero, é uma barreira física no sistema reprodutor feminino). Esse epitélio também se renova, onde possuímos células basais pequenas que se multiplicam para renovar a endocérvice. O local de junção entre a ectocérvice e a endocérvice é chamado de junção escamocolunar (JEC). A localização da JEC vai variar de mulher para mulher. O que vai estimular tanto a secreção desse epitélio quanto a diferenciação e maturação do outro são os hormônios sexuais (estrogênio e progesterona > dependendo do padrão hormonal da mulher a JEC tem uma localização (que pode ser mais interna no canal endocervical ou mais superficial ao canal vaginal). Ainda na barriga da mãe, esta produz estrogênio e progesterona; isso estimula o desenvolvimento do epitélio cérvico vaginal no feto feminino; temos todo o processo de amadurecimento acontecendo no epitélio dentro da barriga da mãe. Nesse momento a JEC está bem no local de intersecção da endocérvice com a ectocérvice. Quando a menina nasce, ela não produz estrogênio e progesterona até a puberdade, portanto não temos nem desenvolvimento da ectocérvice e nem secreção da endocérvice, por isso a junção vai lá para dentro do canal endocérvice; mesma coisa para a menopausa, onde a JEC, pela ausência hormonal, também vai para dentro do canal. Quando a mulher entra na idade reprodutiva, pela produção de estrogênio e progesterona, a JEC desce para mais externamente, assim como na barriga da mãe. Essa junção é importante pois ela vai determinar/indicar o local onde ocorre a transformação das células e é o principal local onde tem o desenvolvimento de neoplasias de colo de útero. No câncer de colo de útero temos uma modificação nessa região, o que faz com que essas células apresentem mutações responsáveis pelo desenvolvimento do câncer. Quando a mulher tem infecções recorrentes, elas afetam muito mais o tecido da endocérvice do que o da ectocérvice (pois ele é associado a proteção, tem mais camadas); por isso as células da endocérvice sofrem metaplasia, que é um processo de adaptação. As células basais da endocérvice sofrem uma reprogramação e, ao invés de se diferenciarem em colunares altas, se diferenciam em escamosas. Em um primeiro momento temos um processo de metaplasia imatura -> em cima o epitélio de origem ainda não descamou, ficando células colunares em cima das novas células escamosas. Quando as células colunares descamarem, que ocorre com o desenvolver do epitélio, temos uma metaplasia completa. Quando isso ocorre criamos uma nova JEC; a região entre a antiga JEC e a nova JEC é chamada de zona de transformação -> é nessa região que se iniciam a maioria das neoplasias de colo de útero. A infecção pelo HPV acontece na zona de transformação. O HPV ataca principalmente a junção escamo-colunar (JEC) do colo do útero. Essa região é especialmente vulnerável à infecção pelo vírus devido às suas características biológicas e estruturais. Por que a junção escamo-colunar é vulnerável? 1. Localização estratégica: A JEC é a área onde o epitélio escamoso (que reveste o colo do útero externamente) encontra o epitélio glandular (que reveste o canal endocervical). Essa transição cria uma zona de metaplasia, ou seja, um processo natural em que o epitélio muda de um tipo para outro, tornando as células mais suscetíveis a alterações celulares causadas pelo HPV. 2. Células imaturas e metaplásicas: Na JEC, as células que passam por esse processo de transformação são mais vulneráveis à infecção porque são imaturas e têm maior capacidade de replicação. O HPV infecta essas células da camada basal do epitélio, onde encontra o ambiente ideal para se replicar. 3. Zona de transformação: Com o tempo, a JEC pode migrar devido a fatores como idade e estímulos hormonais. A área onde essa transição ocorre é chamada de zona de transformação, que é o principal sítio de infecção pelo HPV e origem da maioria dos casos de câncer do colo do útero. Relação com o câncer: Quando o HPV de alto risco infecta as células da JEC, ele pode causar alterações celulares progressivas, resultando nas lesões precursoras (neoplasias intraepiteliais cervicais – NICs) que podem evoluir para câncer se não forem tratadas. O carcinoma do colo do útero mais comum associado ao HPV é o carcinoma de células escamosas, que se origina nesse epitélio transformado. A vulnerabilidade da JEC é o motivo pelo qual o rastreamento do câncer cervical, com o exame de Papanicolau ou o teste de HPV, foca nessa região. Detectar alterações precoces nessa área pode prevenir o desenvolvimento do câncer. LACTOBACILLUS Na região genital feminina teremos uma flora bacteriana importante para manter a saúde local do tecido. Dentre os principais microorganismos presentes nessa flora temos os lactobacilos (bacilos de doderlein -> bacilos GRAM positivo aeróbicos e por fermentação obtém sua energia). Para manter sua viabilidade eles fermentam o glicogênio; as células da camada intermediária da ectocérvice são ricas em glicogênio intracelular; os lactobacillus irão fermentar esse glicogênio, o que produz bacteriocina e ácido lático (o próprio lactobacilo quem libera esses dois compostos), que são importantes pois são antimicrobianos naturais -> a bacteriocina inibe o crescimento de outros micro-organismos (manutenção da flora fisiológica) e o pH ácido ocasionado pelo lactato inibe o crescimento de alguns outros micro-organismos. Porém podemos ter uma proliferação dos lactobacilos. Se eles aumentarem muito pode acabar desencadeando um quadro de citólise. Nessa imagem é um papanicolau, onde tem células intermediárias e, no meio vemos núcleos sem citoplasma ao redor, que vem do processo de citólise (a célula lisou e por isso conseguimos ver os núcleos nus, que é decorrente da citólise pelos lactobacilos); isso predispõe a outros micro-organismos. Flora vaginal → rica em lactobacilos, que quando se proliferam também podem causar desequilíbrio e as células apresentam alterações em lâminas, a fim de fazer correlações patológicas. Os lactobacilos fazem fermentação de glicogênio A camada intermediária da ectocérvice tem muito glicogênio. Quando proliferam, favorecem a proliferação de lactobacilos, que povoam a flora vaginal e secretam produtos do metabolismo do glicogênio, acidificando o meio. Essa acidificação favorece infecções vaginais - um das ppais causas de redução da flora vaginal normal, e causa infecções genitais. Assim, em situação normal, os lactobacillus produzem ácido lático, mantendo o pH vaginal em torno de 3,8 a 4,5, um ambiente ácido que ajuda a inibir o crescimento de microrganismos patogênicos. Esses bacilos são fundamentais para proteger o trato genital feminino contra infecções, especialmente bacterianas e fúngicas, funcionando como uma linha de defesa natural. Em caso de desequilíbrio da flora vaginal, como no uso de antibióticos ou mudanças hormonais, altera-se esse ambiente, facilitando o desenvolvimento de infecções, como a vaginose bacteriana. Assim ->Lactobacilos, quando gera desequilíbrio, favorece o desenvolvimento de MO (microorganismos) patogênicos. Gardnerella, tricomonas e Candida - ppais: Os processos inflamatórios e infecciosos da região vaginal e da cérvice vaginal são chamados de cervicite ou vaginite, variando o local. A infecção por esses micro-organismos está diretamente relacionada a uma alteração da flora bacteriana normal. Esses MO podem gerar infecções - cervicite (na cérvice) ou vaginite (vagina), e podem se apresentar de forma aguda (mesmo padrão de inflamação aguda -recruta células defesa, corrimento, mau odor característico do MO); ou crônicas (geradas por processos de repetição de processos infecciosos). Na forma aguda temos polimorfonucleares e na crônica temos tecido de remodelamento, fibrose, etc. Dentre as doenças desta região, estão as neoplasias de colo de útero - cjto de doenças, sendo a maior parte dos pacientes com CA (câncer) de colo de útero, com infecção pelo HPV. De todos os microorganismos, o mais importante é o HPV, pois é o principal causador de câncer de colo de útero. Quando avaliamos a quantidade de câncer de colo de útero, 99% é positivo para HPV; embora tenha baixa incidência ele é extremamente grave. Nesse quadro temos uma representação espacial das taxas de câncer de colo de útero. A região norte é onde temos mais casos, seguido do Nordeste. Em regiões onde temos menor educação, menor saneamento, temos maior taxa de desenvolvimento do câncer de colo de útero. Essa distribuição geográfica também está relacionada com a acessibilidade ao serviço médico -> o câncer de colo de útero pode ser evitado através do rastreio pelo papanicolau. As mulheres acima dos 25 anos que já tiveram relação sexual precisam fazer o papanicolau. Com 25 anos a mulher faz o primeiro exame, se for negativo ela faz novo exame no ano seguinte; se ele for novamente negativo a mulher deve voltar a repetir a cada 3 anos. Se os dois forem positivos ou um positivo e outro negativo muda o protocolo (o médico varia no que pede, às vezes pedindo diretamente biópsia de colo de útero ou voltando em 6 meses, etc). Como essas regiões (N e NE) são de maior difícil acesso, o serviço médico não chega corretamente, por isso tem maior incidência do câncer de colo de útero. A incidência desse tipo de neoplasia tende a aumentar conforme aumentamos a expectativa de vida, pois ficamos expostos a várias condições ambientais e sociais que aumentam a chance do desenvolvimento de todos os tipos de câncer. O exame de rastreio precisa ser realizado, pois ele faz com que as taxas de desenvolvimento da doença reduzam drasticamente. Tirando o câncer de pele não melanoma, o que temos de mais incidente para mulher é mama, seguido de cólon e reto e depois o colo de útero. Quando falamos dos que mais mata, o principal é o de pulmão e o segundo o de colo de útero. Relacionado à infecção pelo Papilomavírus humano (HPV). Encontrado em 99,7% das amostras de câncer. Doença com progressão lenta, pode levar até 15 anos. Assim, o desenvolvimento desse câncer não é de um dia para o outro -> temos dois tipos diferentes de câncer. A variação do tempo pode ser de 13 a 15 anos para o desenvolvimento da lesão. CÂNCER DE COLO DE ÚTERO (CERVICAL) Lesões causadas por infecção persistente de HPV. São lesões persistentes que evoluem pro CA de colo de útero. O câncer é cervical e é causado pela infecção precursora do HPV que evolui para o câncer. Lesões que evoluem para o câncer. Tratáveis na maior parte dos casos quando realizada a detecção precoce. Novos casos 16.340 (INCA,2016) HPV Vírus pertencente à família Papillomaviridae. São capazes de infectar pele e mucosas. Existem mais de 150 tipos diferentes de HPV, dos quais 40 podem infectar a região genital e provocar cânceres, como de colo do útero, vulva, vagina, pênis, ânus e orofaringe, e outros podem causar verrugas genitais. Alguns dos tipos são de baixo risco (não apresentam risco de desenvolvimento do câncer) e HPV de alto risco (esses HPV de alto risco são os responsáveis por iniciar uma lesão precursora, mas não só de câncer de colo de útero, como o vulvar, de vagina, de pênis, de anus e de orofaringe). Os HPV de baixo risco normalmente não estão associados ao desenvolvimento do câncer, mas sim associados à formação de verrugas genitais. TRANSMISSÃO Ocorre por contato direto com a pele ou mucosa infectada. Não necessariamente apenas por relações sexuais. Também é transmitido pelo compartilhamento de objetos (locais mais pobres, várias pessoas usam mesma toalha, etc), e tbm durante o parto (transmissão vertical). Vírus de DNA. O risco oncogênico classifica-se em HPV de baixo risco e HPV de alto risco. Os números são subtipos de HPV, do mais pro menos incidente. O 16 e 18 são responsáveis pelas maiores causas. CAI RISCO DE DESENVOLVER CÂNCER Os HPVs de tipo 16 e 18 causam a maioria dos casos de câncer de colo do útero em todo o mundo (cerca de 70%). Eles também são responsáveis por até 90% dos casos de câncer de ânus, até 60% dos casos de câncer de vagina e até 50% dos casos de câncer vulvar. Os cânceres de boca e de garganta são o sexto tipo no mundo, com 400 mil casos e 230 mil mortes ao ano. Parte da incidência está relacionada ao HPV e à prática de sexo oral. Os HPVs de tipo 6 e 11, encontrados na maioria das verrugas genitais (ou condilomas genitais) e papilomas laríngeos, parecem não oferecer nenhum risco de progressão para malignidade. Os tipos podem evoluir, não necessariamente contém um tipo só. O vírus do HPV apresenta duas formas, uma forma episomal, que é a forma de latência, forma produtiva do vírus. Também pode ser encontrado na forma integrada, que é quando integra no DNA da célula hospedeira e gera mutações que são responsáveis pela transformação. O HPV pode tanto gerar câncer na região da ectocérvice, infectando essas células, quanto pode gerar câncer na região da endocérvice. Em relação a incidência, o câncer/carcinoma presente na ectocérvice é mais incidente (mais estudado), porém ele é menos agressivo. Quando temos adenocarcinoma, que é o câncer da endocérvice, ele é menos incidente, mas muito mais agressivo e com maior taxa de mortalidade. Assim, a forma episomal é a latente; a forma integrada é quando ele gera a transformação na célula infectada, que predispõe o CA. Nesse desenho esquemático temos partículas virais infectando células da camada basal, pois é essa camada que tem a capacidade regenerativa. Temos o processo de infecção da célula basal, primeiro entrando na fase episomal (fase produtiva do vírus, onde ele se replica e contamina várias células) e passamos para a fase de integração (integra o DNA, modifica o DNA) e, a partir daí temos a alteração do comportamento das células. Dependendo da extensão da lesão podemos classificar as neoplasias. O HPV infecta diversos tecidos, na imagem é uma ectocérvice (epitelio vagina e ectocérvice estratificado pavimentoso), o vírus infecta essas células e também as da camada basal, as quais vão apresentar a capacidade proliferativa. As células da camada basal sofrem alteração no comportamento, é a fase de integração. No DNA do vírus, é um DNA circular que codifica para um conjunto de proteínas virais -> as proteínas L1 e L2 compõe o capsídeo viral; a proteína LCR atua na regulação do ciclo (regula o ciclo de replicação do vírus) e a porção E6 e E7 -> na E6 codifica para uma proteína que inativa o p53 e o E7 inativa a proteína RB, ambas proteínas supressoras tumorais, fazendo com que a célula perca o controle sobre o ciclo celular e se prolifere de forma exacerbada. CA in situ, não atravessam (não rompem) a lâmina basal. O invasivo é quando rompe a lâmina basal e migra pro tecido conjuntivo, invadindo-o. DETECÇÃO, PREVENÇÃO E CONTROLE DE CÂNCER DE COLO DE ÚTERO Exame de Papanicolaou periódico de todas as mulheres após o início da atividade sexual. Papanicolau e exame de RASTREIO, não é diagnóstico. Passa para colposcopia e pede histopatologia. Colposcopia e Histopatologia das lesões. Para cada um dos achados temos um encaminhamento específico; a maioria vai para a colposcopia e, se alteração nela, solicitar a biópsia. Acompanhamento e tratamento das lesões - também pelo papanicolau, para ver efetividade do tto. Ações educativas e de conscientização. FATORES DE RISCO -Início precoce da atividade sexual (ao iniciar muito cedo, não tem o conhecimento sobre os perigos que pode passar, nem sabe como se proteger; além disso, se começa a relação sexual muito cedo, tem muito mais relações durante a vida - maior chance de contaminação) -Maior número de filhos -Múltiplos parceiros sexuais -Parceiro sexual com múltiplas parceiras -Lesões genitais por HPV -Outras Infecções SexualmenteTransmissíveis -Más condições sócio-econômicas e de higiene - Imunodepressão - sistema imune não responde de forma eficiente - Tabagismo - afeta imunidade, doenças pulmonares, CA, etc - Uso prolongado de contraceptivos orais - pois ao usar método contraceptivo oral, para de usar métodos de barreira de proteção (ex camisinha). CITOLOGIA CÉRVICO-VAGINAL O rastreio é feito inicialmente pela citologia cérvico-vaginal (papanicolau, onde é feito um raspado de células superficiais). Raspamos tanto na endocérvice quanto na ectocérvice. A citologia é feita por um citologista, não necessariamente um patologista. Conseguimos observar nessa análise a citologia hormonal; a JEC se move de acordo com os hormônios -> se a mulher não produz os hormônios, ela só tem no epitélio camada basal e parabasal; se ela produz estrogênio e progesterona ela tem além daquelas duas a intermediária e a superficial. Se a mulher em idade sexual não tem a intermediária e a superficial a mulher tem alguma alteração hormonal (o problema é que uma mulher em idade reprodutiva tem que produzir estrogênio e progesterona); por isso na lâmina tem que ter desenvolvimento do epitélio, que é demonstrado pela presença de células superficiais e ou intermediárias. Quem já saiu de idade reprodutiva isso tudo não se desenvolve, só até a parabasal. Também conseguimos rastrear alterações celulares benignas (necrose, apoptose, regeneração tecidual, efeito de radiação, queratinização das células e os microorganismos [morfologicamente bem distintos]). A 3ª coisa que observamos na citologia são as atipias -> não temos ainda uma célula cancerosa, mas sim célula que apresenta alterações morfológicas precursoras de câncer (vemos as atipias e acompanhamos mais de perto). Também conseguimos fazer a identificação de células de carcinoma escamoso (que afeta a ectocérvice) e também conseguimos observar células de adenocarcinoma (região da endocérvice). Assim, é possível avaliar: Citologia Hormonal - da ectocérvice, o epitélio se desenvolve mais com o estrógeno e progesterona. Alterações Benignas - de epitélio de colo de útero Processos reativos, inflamatórios e infecciosos Atipias precursoras de carcinomas do colo do útero, daí tem que ficar sendo rastreando, pode ocorrer: Carcinoma escamoso e Adenocarcinoma O Ministério da Saúde lançou em 2016 as Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento RECOMENDAÇÕES DO SUS Início da coleta:25 anos para mulheres que já iniciaram a atividade sexual. O rastreamento antes dos 25 anos deve ser evitado. Os dois primeiros exames devem ser realizados com intervalo anual. se ambos os resultados forem negativos,os próximos devem ser realizados a cada 3 anos. Os exames periódicos devem seguir até os 64 anos e, naquelas mulheres sem história prévia de doença neoplásica pré-invasiva, interrompidos quando tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos nos últimos cinco anos. Pacientes com histórico de neoplasias devem seguir o rastreamento. Mesmo tendo acima de 64 anos. Se ela nunca fez, também precisa fazer o exame de rastreamento. Mulheres com mais de 64 anos que nunca se submeteram ao exame citopatológico,devem realizar dois exames com intervalo de um a três anos. Se ambos os exames forem negativos, podem ser dispensados exames adicionais. DIAGNOSTICO CITOPATOLOGICO Detecta alterações no epitélio Em cima, alterações precursoras, embaixo alterações/lesões de colo de útero. MANIFESTAÇÕES SUBCLÍNICAS DA INFECÇÃO PELO HPV A infecção por HPV pode ser uma infecção silenciosa, com manifestações subclínicas, com nenhum sintoma específico (principalmente quando o vírus é oncogênico; o não oncogênico normalmente vai ter a verruga), mas está infectada. São lesões precursoras do câncer do colo do útero. Não apresentam nenhum sintoma. Lesões Escamosas As lesões escamosas, que vão ser classificadas dentro do carcinoma de colo de útero, podem ser classificadas: as lesões que no papanicolau são caracterizadas como baixo grau são NIC 1. As lesões classificadas de alto grau são correspondentes a NIC 2 ou 3. As lesões escamosas, da ectocérvice, é caracteriza de 2 maneiras no citopatológicos, assim as lesões escamosas podem ser classificadas como: Lesões Intraepiteliais de Baixo Grau (LSIL) ou Neoplasia Intraepitelial Cervical grau I (NIC I). Lesões Intraepiteliais de Alto Grau (HSIL) ou Neoplasia Intraepitelial Cervical graus II ou III (NIC II ou III). Na célula normal: Célula poliédrica, grande, eosinofílica, com núcleo pequeno, com grande relação núcleo-citoplasma. Conforme a lesão progride, a relação núcleo-citoplasma altera, com o núcleo ocupando maior porção. Quando observa essas alterações, classificam-se as lesões. Tecido normal - epitélio estratificado escamoso. Essa imagem faz uma comparação. Na imagem de cima o que se tem no citopatológico é um raspado, sem organização do tecido. A célula superficial é grande, com núcleo pequeno e de cromatina bem densa, com citoplasma eosinofílico e com formato poliédrico; às vezes vemos grânulos de queratina no citoplasma da célula. Na imagem de baixo, o histopatológico (biópsia, onde observamos a organização do tecido). O núcleo aumenta de tamanho na alteração, ao mesmo tempo o citoplasma diminui (a relação núcleo citoplasma aumenta) > no NIC 3 o núcleo da célula é bem grande e ocupa quase todo o citoplasma, enquanto no NIC 1 o núcleo é pequeno com bastante citoplasma. Na NIC I tem o acometimento de ⅓ do epitélio por células alteradas. Conforme a doença progride, as células alteradas ocupam ⅔ (NIC II) , e no NIC III de ⅔ a 100% - é o carcinoma in situ. A classificação no NIC leva em consideração a quantidade do epitélio afetado (1/3 é NIC 1; entre 1/3 e 2/3 NIC 2 e 2/3 até quase 3/3 NIC 3; quando são os 3/3 alterados é carcinoma in situ). As células podem adquirir a capacidade de romper a lâmina basal e migrar para o tecido adjacente. O III desta imagem já tem invasão inicial do tecido adjacente e o IV é o carcinoma micro invasor, onde as células rompem a lâmina basal e migram para o tecido conjuntivo e fazem várias colônias no conjuntivo; no IVb temos um crescimento avançado volumoso, onde a célula rompe a basal, se estabelece no conjuntivo e começa a crescer. Essas são lesões da ectocérvice que formam as neoplasias cervicais. Em azul são as células mutadas. Ocupando mais de ⅓ mas menos que o total, é NIC II. Lesões Glandulares Compreendem lesões do tecido glandular endocervical (na endocérvice) e no tecido glandular endometrial. Na lesão glandular teremos uma mutação nas células basais de origem, que desencadeia o adenocarcinoma, que tem origem tanto no tecido glandular endocervical quanto também pode ter origem no tecido glandular endometrial. É o 2º tipo de neoplasia mais comum no útero, perdendo pro carcinoma escamoso, porém ele é muito mais maligno e se desenvolve mais rápido. Existem ainda mulheres que podem desenvolver o carcinoma misto, que tem lesão na ectocérvice e endocérvice; esse é o carcinoma adenoescamoso, sendo o mais raro e o mais perigoso de todos. Assim, as lesões glandulares: Lesões glandulares são leões do tecido glandular endocervical e no tecido glandular endometrial São o segundo tipo de neoplasias malignas mais comuns no colo do útero. No carcinoma escamoso temos aproximadamente de 75 a 85% dos casos. No adenocarcinoma temos aproximadamente 11 a 25% dos casos. Carcinomas mistos (adenoescamosos) representam apenas 2 a 3%. A média de idade das mulheres que apresentam adenocarcinoma in situ é maior do que as que apresentam carcinoma in situ. Porém a média de aparecimento da versão maligna de cada lesão ocorre na mesma faixa etária,~51 anos. Isso leva a uma possível conclusão de que a história das lesões glandulares são mais rápidas do que as escamosas. Tempo de desenvolvimento de lesões malignas glandulares: 5 a 13 anos. Tempo de desenvolvimento de lesões malignas escamosas: 10 a 18 anos. Além disso, o prognóstico das lesões glandulares é pior e contém maior chance de metástase. Se a idade da mulher com adenocarcinoma é maior do que com carcinoma in situ e as duas aparecem na mesma idade, concluímos que a lesão glandular evolui muito mais rápido do que a escamosa. Além de evoluir mais rápido tem pior prognóstico e maior chance de desenvolver metástases. ENDOMETRITE Raro- barreira endocérvice, devido ao muco produzido pela endocérvice. A endometrite é um processo inflamatório da região do endométrio. Ela é um processo raro, pois as células da endocérvice produzem o muco, que forma um tampão nessa região; dificulta a passagem de micro-organismos nessa região. Muitas vezes o microorganismo gruda no muco, até tenta, e quando o muco se solta no canal vaginal ele é eliminado. Aguda A endometrite aguda está associada a infecções bacterianas originadas no pós-parto, pois em situações normais temos toda a proteção do muco; durante o parto temos toda a dilatação da região vaginal com maior facilidade de contaminação pelos micro-organismos. O padrão é relacionado a inflamação aguda com polimorfonucleares. Os principais causadores são os estreptococos hemolíticos do grupo A. É de fácil tratamento, deve-se fazer uma raspagem local com antibioticoterapia. Tratamento com curetagem e atb - pq na maioria dos casos são microorganismos que causam. Crônica A endometrite crônica é um pouco mais grave do que a aguda, pois pode evoluir para doença inflamatória pélvica (DIP). Alguns dos microorganismos, dependendo do grau da infecção e quantidade podem facilitar a doença inflamatória pélvica. O que desenvolve esse quadro mais grave é ter tecido placentário que permanece no útero -> o tecido apodrece e vira um foco de contaminação para os microorganismos; até mesmo uma curetagem mal feita acaba levando à endometrite. Padrão de lesão rico em mononucleares (plasmócitos especificamente). Outra forma de desenvolver a endometrite crônica é o DIU > geramos uma inflamação local, como o DIU não é removido, vai gerando uma inflamação que evolui para crônica. Tuberculose também pode desencadear endometrite crônica, é muito mais raro, porém pode. A endometrite aguda tratamos fazendo curetagem associada com antibioticoterapia (pois na maior parte dos casos é ocasionado por micro-organismos). A crônica não está diretamente relacionada pela presença de micro-organismos -> outros padrões de lesão associada; porém, no tratamento também fazemos com antibioticoterapia. Aula 25/10 DOENÇAS DO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO E MASCULINO Neoplasias mamárias As neoplasias mamárias podem se apresentar sobre a forma de uma lesão benigna ou sob a forma de uma lesão maligna. Nem toda lesão benigna progride para lesão maligna. Nas neoplasias mamárias, grande parte das malignas surgem sem ter uma benigna inicial. Dentro das benignas podemos classificar em 3 tipos: -Alteração mamária não proliferativa - formação de cistos mamários, não originados por proliferação das células (não tem crescimento celular), o que tem é uma alteração fibrocística (os fibroblastos presentes no tecido conjuntivo secretam muitas fibras, o que faz com que surjam cistos, que podem ser calcificados ou não). Praticamente nunca vai evoluir para um carcinoma mamário. Esse tipo de lesão pode ser detectado no toque ou numa mamografia. Os cistos mamários, teoricamente, não crescem de tamanho. É estável, que cresce no tecido mamário. -Doença mamária proliferativa - proliferação de tecido mamário - porção de ducto e de adenômero (porção secretora da glândula). No tecido mamário temos tecido epitelial, tanto de adenômero quanto ducto. Quando a mulher não sofre efeito da prolactina (nunca engravidou) a mulher não tem adenômero, não tem a porção secretora (o adenômero só se desenvolve em resposta hormonal). Na doença mamária proliferativa teremos proliferação de células epiteliais -> as células que compõem a glândula mamária irão se proliferar, onde pode ter novos adenômeros e ductos. O adenômero só se desenvolve em resposta hormonal. Ductos mamários só se proliferam quando sofre a ação hormonal, por exemplo. As células que compõem as glândulas mamárias formam adenômeros, novos ductos e estruturas glandulares. É um aumento do tecido mamário sem atipia na gravidez, não associado a mutações. Uma mulher grávida, que vai amamentar, tem hormônios que estimulam o desenvolvimento dos ductos mamários - aumento do tecido mamário, mas sem atipia. Processo proliferativo regulado - proliferação em resposta à estimulação. Tem um baixo risco de desenvolvimento de carcinoma. Hiperplasia atípica (ductal ou lobular)- proliferação das células em resposta a mutação (perda/ganho braço cromossomo, etc), perde controle do ciclo celular e começa a proliferar. Ao aumentar tx de proliferação, favorece o acúmulo de erros. Com isso, pode ter o desenvolvimento de CA mamário (pode, mas não necessariamente). O carcinoma in situ (ductal ou lobular) é um exemplo desse tipo (câncer mamário), pode desenvolver malignidade mais facilmente do que as anteriores. Hiperplasia atípica não é o mesmo que carcinoma in situ da mama, mas está relacionada como uma condição precursora ou de risco aumentado. A hiperplasia atípica refere-se ao crescimento excessivo de células anormais nos ductos (hiperplasia ductal atípica) ou lóbulos (hiperplasia lobular atípica) da mama. Essas células apresentam alterações na aparência, mas não são cancerígenas. No entanto, é considerada uma lesão pré-maligna, aumentando significativamente o risco de desenvolvimento de câncer de mama no futuro. Por outro lado, o carcinoma in situ, como o carcinoma ductal in situ (CDIS) ou o carcinoma lobular in situ (CLIS), já apresenta células cancerígenas localizadas, mas que ainda não invadiram os tecidos adjacentes. O CDIS é considerado um câncer não invasivo e tratado com maior agressividade devido ao risco de progressão para um câncer invasivo, enquanto o CLIS é mais indicativo de risco aumentado, sem ser um câncer propriamente dito. A hiperplasia atípica, embora não seja um câncer, está associada a um risco maior de evoluir para carcinoma in situ ou até câncer invasivo ao longo do tempo. Os três tipos citados podem evoluir para um carcinoma invasivo, e dentro de cada tipo, tem outros subtipos. Na alteração mamária não proliferativa, fibrocística, 3% das mulheres evoluem para o invasor. Podem ter diferentes tipos de cistos (ectasia ductal, metaplasia apócrina, hiperplasia moderada..), com características diferentes. Na doença proliferativa sem atipia, 5 a 7% evoluem pra malignidade, e tem vários subtipos de lesões morfológicas associadas a esse tipo de proliferação. Na proliferação ductal atípica pode ter hiperplasia ductal atípica ou lobular atípica, com 13 a 17% de possibilidade de evolução para maligno. Já os carcinomas in situ tem 25 a 30% de chance de evoluir para maligna. Então 50% do carcinoma invasivo vem da progressão de alguma dessas lesões; os outros 50% de casos de carcinoma advêm espontaneamente, sem lesão benigna prévia. Câncer de mama CA de mama é o mais comum entre as mulheres. Na incidência, tem fatores que favorecem o desenvolvimento em idades específicas. Depende também do formato do tumor. Homem pode ter CA de mama (mas apenas 1% das pessoas com CA de mama são homens). Idade iniciando em 35-39 anos, mas o pico é em torno de 60 a 65 anos. Afeta mulheres na fase adulta, em especial entrando na menopausa. A história familiar também está relacionada. Parentes de 1o, 2o graus que tenham, levam a maior chance de se desenvolver. Idade de menarca, menopausa e filhos também influencia no desenvolvimento do CA de mama. A exposição à radiação ionizante também. Linfomas em meninas que estão desenvolvendo a mama e recebem radioterapia, tem uma chance maior de desenvolver CA de mama. O rastreamento mamográfico pela mamografia foi extremamente importante, para conseguir diagnóstico precoce e evitar a progressão da doença. Depois da mamografia teve um boom no número de CA, pq antes não eram diagnosticadas, não pq não tinham CA. A maior parte do CA de mama está relacionado à exposição ao estrógeno durante a vida reprodutiva da mulher. As terapias hormonais são fatores de risco associados ao CA de mama e precisam ser consideradas antes de decidir pela terapia. E toda mulher em terapia hormonal precisa ser acompanhada regularmente. No gráfico da esquerda observamos a importância do rastreamento mamográfico na detecção das lesões. O rastreamento começou em 96 e, a partir daí, começamos a diagnosticar os diferentes tipos de câncer. Aumentou muito o número dos casos de carcinoma in situ, que é uma lesão benigna (possibilidade de intervenção antes de ele evoluir para maligna). Depois houve uma redução do carcinoma invasivo, pois estavam sendo tratados previamente. Fator geográfico e racial estão associados tbm. Incidência e mortalidade em algumas etnias, sendo as caucasianas que apresentam maior número de CA de mama, mas não apresentam maior mortalidade, as afroamericanas que tem mais mortalidade. Pq? Pois tem subtipos diferentes de CA que se desenvolvem, o da afro tem um subtipo mais agressivo e leva mais a morte. No gráfico acima, o Her-2 negativo (Her2-) e receptor de estrogênio positivo (RE+) são os mais prevalentes. E o receptor de estrogênio e Her-2 negativos são os mais graves. Nesse quadro temos os 3 tipos de câncer de mama: receptor de estrogênio e progesterona positivo (50 a 60% dos diagnósticos são desse subtipo, o mais prevalente). O verdinho, que parece o menos prevalente é o mais metastático, mais agressivo e que mais leva a morte das mulheres (RE e Her2 negativos). Her-2 se liga a um receptor, para estimular o crescimento. Temos 2 tipos de classificação para os tumores mamários Classificação 1: -Receptores de superfície na membrana (Receptor de Estrógeno) positivo e HER2 negativo - na superfície tem a presença de receptores de estrógeno. O HER2 é o fator de crescimento epidermal tipo 2, associado a FATOR de crescimento e não a hormônio. Já o RE está associado ao estrógeno. O estrógeno se liga ao RE e estimula a proliferação das células. Se inibir a produção de estrógeno, essas células não crescem (se inibirmos o receptor ou tirarmos os hormônios a célula não se prolifera). Subtipo mais prevalente, 50-65% dos casos. As caucasianas são as que mais desenvolvem esse tipo. -RE negativo e HER2 positivo - fator de crescimento epidermal HER2 que estimula o crescimento das células. Nesse subtipo pode ter o RE positivo tbm. Por terapia consegue-se inibir HER-2 tbm. -Triplo negativo - RE negativo, Receptor de progesterona (RP) negativo e HER2 negativo, ou seja, a célula se prolifera sem que nenhuma sinalização esteja presente, ele prolifera independentemente de hormônio ou fatores de crescimento. (10-20% dos casos). Classificação 2- Leva em consideração o perfil de expressão gênica da célula, a fim de determinar a terapia, e mesmo antes, determinar a chance da pessoa ter ou não o CA. Tipos: -Luminal A - RE positivos e Her-2 negativo e Luminal B: a maioria RE positivos, alguns Her-2 positivos -Igual ao 1 da classificação anterior. -Her-2 enriquecidos - corresponde ao número 2 da classificação anterior. Quando fazemos uma imunofluorescência, brilha nesse exame, de tanto receptor que tem (sinalização amplificada, célula prolifera mais). Tem uma superexpressão do receptor do HER2. A maioria superexpressa o HER-2 e não expressa o RE. A sinalização é amplificada e a célula prolifera mais, devido a superexpressão do seu receptor. -Semelhante ao basal, seria similar ao triplo negativo. As células são RE e HER-2 negativos; as células aqui são mais indiferenciadas, sem os receptores. Por isso elas apresentam maior capacidade proliferativa (células indiferenciadas, que têm maior capacidade proliferativa). Características se assemelham a células-tronco. É o mais agressivo de todos. Fatores de risco pro CA de mama 18 fatores de risco 1-Gênero - 99% em mulheres 2-Mutações hereditárias tem 5 a 10% de chance de desenvolver; já mutações em genes supressores tumorais - aumenta em até 90% a chance de desenvolver CA de mama. 3-Parentes de primeiro grau com CA de mama (hereditário, dieta, estresse, ambiente no geral tbm). Mesma chance de ter o mesmo comportamento genético e ambiental. 4-Raça - mulheres caucasianas têm mais predisposição, com mutações que levam mais ao primeiro tipo. 5-Idade, e aumenta ainda mais com a terapia hormonal 6-Idade da menarca - antes dos 11 anos aumenta 20% a chance de CA de mama, pq fica suscetível ao estrógeno e progesterona mais cedo que as outras mulheres 7-Idade de nascimento do primeiro filho - mulheres que não tiveram primeiro filho até 20 anos tem 50% a mais de chance de desenvolver CA de mama, isso pq quando engravida tem estabilização hormonal e depois do parto e durante amamentação, não ocorre ovulação, não sofrendo as ações do estrogênio e progesterona pela prolactina, ficando menos exposta do que uma mulher que não tem filho. Países desenvolvidos têm maior chance de CA de mama, mulheres demoram mais para ter filhos, etc. 8-Doença mamária benigna - os três tipos, mesmo com baixa taxa de progressão, é um fator de risco 9-exposição ao estrógeno, terapia hormonal 10-densidade mamária - quanto mais peito, maior a chance (faltou o 11 nos slides) 12-Exposição à radiação - crianças com outras doenças que fizeram radioterapia enquanto estava crescendo a mama 13-Carcinoma de mama contralateral ou de endométrio 14-dieta - álcool aumenta a chance 15-Obesidade - se mulher antes dos 40 anos parar de ovular, para de produzir estrógeno e progesterona, então tem a redução do fator de risco, devido a anovulação. 16- exercício - fator protetor 17-Amamentação - um dos ppais fatores protetores 18-tóxicos ambientais De uma forma geral, podemos pensar que o carcinoma mamário, assim como outras neoplasias, vem de uma mutação, que faz com que a células perca o controle do ciclo e comece a se dividir. O CA mamário, assim como outros tipos, perde o controle sobre o ciclo celular, devido a mutações, que podem ser herdadas - padrão autossômico dominante. Tem mulheres que se tornam mais susceptíveis ao CA de mama dependendo da mutação que tiver. No CA de mama esporádico, indivíduos sem mutações prévias, sem polimorfismos, por conta da exposição hormonal, menarca, etc etc, desenvolvem. Os genes que mais tem alterações estão descritos abaixo: Dentre as mutações mais estudadas e conhecidas temos 4: -BRCA1 e BRCA2 -Tp53 -Chek 2 Os BRCA e tp53 são supressores tumorais, de regulação do ciclo pra reparo do DNA> Se tem mutação, perde controle do ciclo, reparação no DNA, e são transmitidas as mutações pras células filhas. O Check 2 faz a checagem entre as passagens das fases do ciclo, se não fizer controle, a célula progride mutada. A mutação pra BRCA1 está presente em 52% dos CA hereditários. Se a mulher adquirir essa mutação de forma hereditária ou não, tem de 40 a 90% de chance de desenvolver CA aos 70 anos. Pro TP53 - mais de 90% de chance. CDIS - carcinoma ductal in situ Na imagem acima: Primeiro tipo: Mama normal com mutação herdada de BRCA2 por exemplo, por conta da mutação no supressor tumoral, teremos outras mutações que ocorrem e desencadeiam em uma alteração benigna (atipia – atipia epitelial plana). Essa célula tem uma alta taxa proliferativa, conforme se divide acumula mais mutações; pode acumular uma mutação em proto-oncogene (já tinha uma mutação no supressor; agora, quando ganha uma mutação de ganho de atividade, desenvolve uma hiperplasia ductal atípica, ainda benigna). Essa hiperplasia evolui para um carcinoma in situ, que pode evoluir para um carcinoma invasivo (receptor de estrogênio positivo e HER 2 negativo), que apresenta padrão luminal A ou B. Segundo tipo: mama normal, mutação herdada no TP53 (supressor tumoral) - tumor caracterizada pela amplificação de HER2, que desencadeia lesões atípicas (adenose apócrina atípica) que evolui pro in situ e pro invasivo. RE + ou negativo, com HER2 positivo enriquecido. Assim, o 2º tipo é quando tem uma mutação no tp53, onde tem a amplificação do HER2 e desenvolve lesões características -> adenose apócrina atípica que evolui para carcinoma invasivo (é o HER 2 enriquecido). No terceiro tipo - mutação hereditária no BRCA1, que não leva a lesão benigna. A lesão já desenvolve um carcinoma ductal in situ. Acumulam outras mutações, como p53. A mutação completa no BRCA1 é o que desencadeia o triplo negativo. O que faz com que saia do carcinoma ductal in situ pro invasivo? Ainda não se sabe. Mas as células neoplásicas não se desenvolvem independentemente. As células epiteliais do carcinoma tem uma comunicação com as células do estroma, e a comunicação deste com as células epiteliais do tumor determina o tipo (benigno ou invasivo). Assim, depende do microambiente geral do tumor, para determinar se tem ou não a evolução. Nessa tabela tem os subtipos moleculares do câncer invasivo. A tabela compara frequência, grupos típicos, padrão de metástase, etc. Os 3 tipos estão nesta tabela, sendo comparados em relação a frequência, grupos de pacientes, padrão de recidiva, padrão de metástase… Determinar o subtipo do tumor é muito importante pra determinar o tto (tratamento) do paciente. Ex a resposta à quimio RE+ e HER2- é menos de 10%. Pra acompanhar o paciente e avaliar precisa determinar o subtipo genético para determinar o curso clínico do paciente. Nos especiais, com RE- tem células bem diferenciadas. No triplo negativo tem células metaplásicas, ou que se diferenciam em outros tipos de células do que o padrão original do tecido. O padrão celular também é distinto entre os tumores. SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO - *1 questão sistema genital masculino* - pesquisar sobre PSA (marcador) e toque retal, e saber a diferença entre hiperplasia prostática benigna e câncer de próstata Doença com falha completa ou parcial da descida dos testículos, no final do desenvolvimento do feto ou logo após o nascimento até um ano de idade. A descida tem que ser total até essa idade. Os testículos descem da região intra-abdominal pro escroto. Quando não desce, os testículos sofrem compressão, que pode desencadear atrofia e infertilidade masculina. 1% dos meninos até 1 ano sofrem disso. Geralmente é por má formação no trato genital masculino, e estes meninos têm mais chance de desenvolver CA testicular. A descida ocorre em 2 fases: -Transabdominal - hormônio antimulleriano - desce até a borda pélvica. Os testículos descem em direção ao abdômen inferior até a região da borda pélvica (normalmente ocorre); dependente do hormônio antimulleriano, essa descida quase sempre ocorre, o problema geralmente é na segunda fase. -Inguinoescrotal - controlada pelos andrógenos, na maior parte dos casos o problema é aqui. Fica preso na borda pélvica, sofrendo compressão, que leva a atrofia. A atrofia testicular está diretamente associada à diminuição da fertilidade masculina. A criptorquidia é uma das causas, temos várias outras causas que podem se desenvolver em atrofia CAUSAS DA INFERTILIDADE Ppais causas de infertilidade: -placa aterosclerotica - reduz oxigenação e reduz o desenvolvimento das células, que morrem por falta de oxigênio. O estreitamento aterosclerótico progressivo (placa aterosclerotica tem redução da oxigenação, por isso leva a uma redução do desenvolvimento das células, que morrem por hipóxia) -processos inflamatórios gerais -criptorquidia como 3a causa -hipopituitarismo - hormônios necessários ao desenvolvimento testicular. -desnutrição - falta de nutriente -administração de anti-androgênios - ex tratamento para CA de próstata ou terapia de castração, os testículos acabam atrofiando, reduzindo a fertilidade. -Causas genéticas - síndrome de Klinefelter por ex, mas é mais raro do que todas as outras causas. HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB) A HPB é uma doença BENIGNA comum, em homens com mais de 50 anos de idade. Sua incidência aumenta com o passar da idade. Ocorre hiperplasia nodular do estroma prostático e das células epiteliais, que leva a obstrução urinária (parcial ou total). Muitos homens são assintomáticos. NÃO EXISTE RELAÇÃO ENTRE AS ALTERAÇÕES MICROSCÓPICAS E OS SINTOMAS. PATOGENIA Nos testículos têm as células estromáticas e as epiteliais. Essas células têm o receptor para os andrógenos (testosterona em especial), receptor citoplasmático, que entra no núcleo e regula a atividade dentro do núcleo. Nesses indivíduos temos a HPB associada à formação da dihidrotestosterona (DHT), que é produzida a partir da testosterona pela ação da enzima 5-alfa redutase do tipo 2, que está presente nas células estromáticas do tecido e em outros órgãos (pele, fígado). A DHT é 10x mais potente que a própria testosterona, pois consegue se ligar ao receptor e essa interação é mais estável, permanecendo ligada por mais tempo, levando a uma super estimulação. Na HPB observa-se um aumento da DHT, o que faz com que o hormônio se ligue ao receptor de andrógeno e estimule a síntese proteica. Andrógenos são hormônios anabólicos, associados ao aumento da síntese proteica. Quando a DHT se liga no receptor de androgênio (RA), estimula a síntese de fatores de crescimento, que serão secretados e se ligarão a receptores de superfície das células prostáticas estimulando assim seu crescimento. Não tem mutação, tem o funcionamento normal, mas com aumento da DHT que leva a uma superestimulação do receptor de andrógeno, que estimula produção e secreção de fatores de crescimento, e a partir dessa sinalização estimula o crescimento. Entre os fatores de crescimento temos fatores de crescimento de fibroblastos, que ocasionam aumento do estroma do tecido, em especial, junto do aumento das células epiteliais (não muito grande, mas estroma sendo produzido [tecido conjuntivo]). Os fatores de crescimento produzidos muitas vezes não estimulam tanto a proliferação das células, mas eles inibem a apoptose -> ao invés de entrarem em apoptose, a célula permanece viável, o que aumenta o número de células da próstata; ficam mais tempo vivas. HPB é benigna. CÂNCER DE PRÓSTATA Doença maligna. Também pode ter o efeito da testosterona, mas tem mutações e polimorfismos que podem levar ao CA de próstata. O adenocarcinoma (CA glandular) é o mais comum em homens. A incidência é 1 a cada 6 homens. 20% dos homens acima de 50 anos e 50% dos homens entre 70 a 80 anos. O negros apresentam maior prevalência. Isso é explicado por um POLIMORFISMO regiões de variabilidade genética (mesmo alelo de indivíduos diferentes podem ser polimórficos, variam no número de repetição, etc). É mais raro em asiáticos. Por mais que seja raro, quando o asiatico se muda da ásia e vem pras américas, o estímulo alimentar e estilo de vida, faz com que ele aumente as chances, mas não se iguala ao americano. Vários trabalhos relacionam o padrão alimentar com o desenvolvimento do CA de próstata. O asiático tem maior número de repetições do códon CAG (codifica pra glutamina), quanto mais CAG, mais glutamina, e consequentemente, menor a chance de desenvolver CA de próstata. Já o americano apresenta menos repetições de CAG, o que faz com que tenha menos glutamina e maior predisposição pro CA de próstata. O maior número de repetição no alelo específico torna as células mais ou menos sensíveis aos andrógenos, mais repetição menos sensível, menor a chance de ter o CA> quanto mais repetições temos, menos sensíveis a célula é ao androgênio e menor a chance de desenvolver o câncer. Quanto menos repetição do CAG, a célula fica mais sensível aos androgênios, onde qualquer estímulo leva a produção dos fatores de crescimento e, por isso, mais proliferação da célula. Então os andrógenos têm influência ppal no desenvolvimento do CA de próstata. De uma forma geral, como os androgênios têm papel importante no desenvolvimento do carcinoma prostático, uma das formas de tratamento é a castração hormonal (se reduzimos os níveis de testosterona, diminui a chance de desenvolvimento do tumor). Porém, conseguimos observar que alguns indivíduos, mesmo com o bloqueio androgênico, não conseguimos fazer o controle sobre essas células. Existem 3 mecanismos que fazem o crescimento da célula mesmo na ausência do androgênio (resistentes à terapia antiandrogênica). -Hipersensibilidade da célula ao andrógeno - mesmo que faça o bloqueio, não zera o androgeno, ainda tem um pouco, e as células sensíveis, mesmo em baixa quantidade mantém o padrão de crescimento. -Ativação do receptor de andrógeno independente de ligante - A célula, para proliferar, precisa de um mitógeno para estimular a entrada no ciclo celular; a célula aqui consegue iniciar o processo [consegue estimular o receptor sem a presença do ligante; receptor do androgênio é como se estivesse mutado e fica ativo a todo momento, mesmo na ausência de ligante]. Mesmo que bloqueamos o receptor, ele está ativo, continua sinalizando) -mutação no receptor de andrógeno que o torna inespecífico, podendo se ligar a outras moléculas sinalizadoras, que estimulam o receptor e os seus efeitos. Várias outras moléculas podem estimular o receptor e seus efeitos associados. Mesmo com bloqueio hormonal, existem outras moléculas estimuladoras que interagem com o receptor. HPB, CA de próstata, PSA e toque retal O sistema genital masculino inclui a próstata, uma glândula exócrina localizada abaixo da bexiga e ao redor da uretra, responsável pela produção de parte do líquido seminal. Alterações na próstata, como hiperplasia prostática benigna (HPB) e câncer de próstata, são comuns em homens, especialmente após os 50 anos. A próstata é composta por glândulas (epitélio glandular) e estroma fibromuscular, sendo recoberta por uma cápsula. Sua estrutura histológica inclui ductos e ácinos revestidos por epitélio glandular, que produz o fluido prostático, e um estroma de tecido conjuntivo e muscular que dá suporte estrutural. Alterações patológicas na próstata podem ser avaliadas por exames como PSA (antígeno prostático específico) e toque retal, que auxiliam na detecção precoce de anormalidades. Na hiperplasia prostática benigna (HPB), há um crescimento não canceroso das células do epitélio glandular e do estroma, concentrado principalmente na zona de transição da próstata. Essa proliferação excessiva leva à compressão da uretra, causando sintomas urinários como jato fraco, retenção urinária e aumento da frequência urinária. Histologicamente, observa-se um aumento no número de glândulas e no tecido estromal, mas com preservação da organização celular e ausência de atipias. Por outro lado, no câncer de próstata, a patologia geralmente ocorre na zona periférica da próstata, e o tipo mais comum é o adenocarcinoma acinar. Nesse caso, há proliferação maligna das células epiteliais glandulares, que apresentam atipias, como núcleos grandes, nucléolos proeminentes e mitoses anormais. As glândulas perdem sua arquitetura normal, infiltram o estroma adjacente e podem invadir tecidos vizinhos. O índice de Gleason, baseado em padrões histológicos, é usado para avaliar a agressividade do tumor. Enquanto a HPB é uma condição benigna, relacionada ao envelhecimento e alterações hormonais (como o aumento relativo de estrogênios em relação à testosterona), o câncer de próstata tem origem multifatorial, envolvendo mutações genéticas, histórico familiar e fatores ambientais. Ambos os quadros podem elevar os níveis de PSA no sangue, mas no câncer, o PSA geralmente é mais elevado e acompanhado de alterações estruturais detectáveis ao toque retal, como nódulos ou áreas endurecidas. PSA Pacientes que têm suspeita de aumento prostático e sintomas relacionados pedimos o PSA, que é mensurado os níveis do antígeno prostático específico. A dosagem do PSA é importante, mas devemos ter em mente que não é algo que seja totalmente específico. Boa parte dos pacientes sem alteração prostática apresenta o PSA de 0 até 4; tenho 1% desses normais com o PSA de 4,1 a 10. Os pacientes com HPB, mesmo com alteração, em maioria apresentam seu PSA de 0 a 4 (80% têm níveis normais de PSA). Os pacientes com carcinoma, 20% têm seu PSA dentro da normalidade, 14% com aumento moderado e 67% possuem aumento significativo (>10). Uma limitação do PSA é que ele, apesar de ser específico para esse órgão, não é específico para câncer -> ejaculação, infarto da próstata, prostatite, instrumentação da próstata também aumentam os níveis séricos de PSA. Por isso o toque retal e exames de imagens são importantes. Assim: PSA não é eficaz pra HPB. 99% dos homens com próstata normal apresenta de 1 a 4ng/mL. 1% até 10ng/mL, em pacientes normais. Em pacientes com HPB, 80% têm PSA entre 0 e 4, ou seja, não há tanto aumento. 18% até 10ng. Em CA de próstata, apenas 20% permanecem com PSA dentro da fx de normalidade. 67% tem PSA acima de 10 e 14% entre 4,1 e 10ng. Dessa forma, individualmente não é um marcador seguro para diagnóstico. Aula 01/11 DOENÇAS ASSOCIADAS AO SISTEMA TEGUMENTAR - *3 questões tegumentar* - saber os diferentes tipos de patogenia das doenças estudadas, a diferença dos pênfigos e suas alterações morfológicas, uma sobre alguma doença relacionada ao trabalho que fizemos (mácula, pápula...) 5 doenças serão tratadas: -DERMATOSES INFLAMATÓRIAS AGUDAS- Dermatite Eczematosa Aguda - doença comum na região sul -DERMATOSES INFLAMATÓRIAS CRÔNICAS- Psoríase - também comum na região sul, agravadas pelo uso de água muito quente. -DERMATOSES INFECCIOSAS - Verrugas - alterações microbiológicas tbm -DOENÇAS BOLHOSAS - Pênfigo e seus diferentes tipos -TUMORES DE PELE- Carcinoma de células basais (CCB ou CBC) DERMATOSES INFLAMATÓRIAS AGUDAS - DERMATITE ECZEMATOSA AGUDA Inflamação da derme. Eczema abrange várias condições com etiologias subjacentes. Várias causas diferentes, com padrão patológico específico. A dermatite eczematosa aguda é uma condição inflamatória da pele que envolve um conjunto de reações, resultando em vermelhidão, coceira, inchaço e, em casos mais graves, formação de bolhas que podem exsudar. Este tipo de dermatite pode ter várias causas, incluindo reações alérgicas e irritativas. As lesões se apresentam sob a forma de pápulas eritematosas, que podem apresentar na superfície vesículas suprajacentes. Essas vesículas podem se romper, o que leva a formação de crostas. Essa etapa de rompimento e formação de crostas é o que leva à coceira. Essas crostas podem acabar evoluindo e levar a formação de placas elevadas e escamosas (lesão elevada com parte superior achatada, largura maior que 5mm de diâmetro, normalmente avermelhada). O processo adaptativo do corpo que leva a formação dessas placas. Explicando melhor: A dermatite eczematosa aguda é uma condição inflamatória da pele caracterizada por uma sequência de reações que envolvem vermelhidão (eritema), coceira (prurido), inchaço (edema) e, em casos mais intensos, formação de bolhas (vesículas) que podem liberar líquido. Essa inflamação pode ser desencadeada por diversos fatores, sendo os mais comuns reações alérgicas (como dermatite de contato alérgica) ou irritativas (como dermatite causada por substâncias químicas ou fricção). As lesões típicas dessa condição começam como pápulas eritematosas, ou seja, pequenas elevações avermelhadas na pele (forma de cupula ou com a parte superior achatada com até 5mm, normalmente avermelhada). Sobre essas pápulas, podem surgir vesículas, que são pequenas bolhas contendo líquido. Quando essas vesículas se rompem, liberam o conteúdo líquido, o que resulta na formação de crostas na superfície da pele. Esse processo é acompanhado por coceira intensa, que pode ser exacerbada pela presença das crostas e o processo inflamatório. Com o tempo, se a inflamação persiste ou se torna crônica, a pele pode sofrer alterações adaptativas. A coceira repetitiva e o atrito constante devido ao ato de coçar podem levar à formação de placas elevadas e escamosas. Essas placas resultam de um processo chamado liquenificação (pele espessa e áspera), que ocorre devido ao espessamento da pele (hiperplasia epidérmica - acantose) como resposta à inflamação crônica e ao trauma repetido. A pele nessas áreas torna-se mais rugosa, seca e rígida, perdendo sua elasticidade natural. Em resumo, a dermatite eczematosa aguda passa por fases: inicia-se com pápulas e vesículas, evolui para crostas e pode progredir para placas elevadas e escamosas devido ao processo adaptativo da pele à inflamação crônica e ao trauma. O tratamento geralmente visa controlar a inflamação, aliviar a coceira e prevenir complicações, como infecções secundárias causadas pelo rompimento das lesões. Na dermatite eczematosa aguda, as máculas também podem estar presentes, mas geralmente são observadas nas fases iniciais ou em áreas de menor atividade inflamatória. Máculas são lesões cutâneas planas, ou seja, não elevadas, que se manifestam como áreas de alteração na coloração da pele. Na dermatite, essas máculas são tipicamente eritematosas (vermelhas), resultando da dilatação dos vasos sanguíneos na derme como parte da resposta inflamatória. As máculas na dermatite eczematosa aguda representam uma fase inicial ou uma área onde a inflamação é mais superficial e menos intensa, antes da formação de pápulas, vesículas ou crostas. Elas podem coexistir com outras lesões, como pápulas, vesículas e placas, dependendo da evolução da inflamação. No contexto da dermatite, as máculas podem ser importantes para identificar o padrão da inflamação e sua extensão. Elas indicam que a resposta inflamatória está presente, mas ainda não causou edema significativo ou elevação da pele, como ocorre com as pápulas e vesículas. Em alguns casos, máculas podem persistir após a resolução da fase mais ativa da dermatite, especialmente se houver hiperpigmentação pós-inflamatória. Ainda, a espongiose é uma alteração histopatológica caracterizada pelo acúmulo de fluido (edema) entre as células da epiderme, especificamente nas camadas espinhosas, o que leva ao alargamento dos espaços intercelulares e ao deslocamento dos desmossomos, estruturas que mantêm as células unidas. Essa condição é um marcador típico de dermatites inflamatórias agudas, como a dermatite atópica, dermatite de contato e outras reações eczematosas. CAUSAS DA DERMATITE: -Predisposição genética - dermatite atópica, relacionada ao desenvolvimento da doença. -Estímulo, contato com algo, uma exposição a um agente que desencadeia o processo alérgico. É a dermatite alérgica de contato. A dermatite alérgica necessita de um agente causador que estimule o processo alérgico. Essa substância é um sensibilizador de contato ambiental, que entra em contato não de forma direta especificamente, mas indiretamente, pela exposição à substância no ambiente. Essa exposição leva a produção de atg que são reconhecidos pelos linf T (TCD4+), que secretam citocinas inflamatórias e iniciam o processo, e também compõem as células de memória. Na lesão tem-se um processo alérgico, que pode ter edema não muito significativo, mas pode estar presente. O mais comum é, como o paciente coça, irrita a pele. Essa irritação desencadeia uma resposta da pele. A primeira etapa é a hiperqueratinização - camada córnea queratinosa se espessando. Isso leva à acantose (espessamento da epiderme - hiperplasia difusa epidérmica - devido ao aumento do número de queratinócitos na epiderme, o que leva ao engrossamento dessa camada), por conta da sensibilização e exposição contínua. Então primeiro ocorre uma queratinização exagerada e depois um espessamento da epiderme, para dar conta de responder ao processo inflamatório. Queratina é a camada córnea. TIPOS DE DERMATITE: -A dermatite de contato alérgica é uma reação inflamatória da pele causada pelo contato com uma substância que desencadeia uma resposta imune exagerada no organismo. Ao contrário da dermatite de contato irritativa, que ocorre por contato com substâncias irritantes, a dermatite de contato alérgica é mediada pelo sistema imunológico e ocorre somente em pessoas sensibilizadas à substância (alérgeno) em questão. Causas comuns são cosméticos, metais (como o níquel), fragrâncias, plantas (como hera venenosa), látex, produtos de limpeza e alguns medicamentos tópicos podem causar dermatite de contato alérgica. O eritema e a descamação em padrão. Microscopicamente, há acúmulo de fluido (espongiose) entre as células epidérmicas, que pode progredir para pequenas vesículas se as conexões intercelulares forem esticadas até se romperem. Fisiopatogenia: Dermatite de contato é desencadeada pela exposição a um agente sensibilizante ambiental, que reage quimicamente com proteínas próprias do organismo. As proteínas próprias modificadas pelo agente são processadas pelas células de Langerhans da epiderme, que migram para os linfonodos de drenagem e apresentam o antígeno para células T ingênuas. Esse evento de sensibilização leva à aquisição de memória imunológica; na reexposição ao antígeno, os linfócitos T CD4+ de memória ativados migram para os locais afetados na pele. Lá, eles liberam citocinas que recrutam células inflamatórias adicionais e também causam danos à epiderme, como em qualquer reação de hipersensibilidade tardia. -A atópica está associada à exposição a substâncias alergênicas. O paciente tem também uma predisposição genética, como defeito na formação das camadas dos queratinócitos. Então eles não estarão bem unidos (junções célula-célula alterada), deixando a epiderme mais permeável, o que facilita a entrada/contato de possíveis substâncias alergênicas no organismo. A dermatite atópica, também conhecida como eczema atópico, é uma doença inflamatória crônica da pele, caracterizada por coceira intensa, vermelhidão e ressecamento. Ela é uma das manifestações da chamada "marcha atópica", uma sequência de doenças alérgicas que pode incluir rinite alérgica e asma, e é mais comum em pessoas com predisposição genética para alergias. Resulta de uma combinação de predisposição genética, disfunção da barreira cutânea e resposta imunológica anormal. A dermatite atópica é uma condição inflamatória crônica da pele, caracterizada por surtos recorrentes de lesões e prurido intenso, associada a uma predisposição genética e frequentemente relacionada a outras condições atópicas, como asma e rinite alérgica. A doença resulta de uma combinação de disfunção da barreira cutânea, resposta imunológica exagerada e fatores ambientais desencadeantes. Clinicamente, a dermatite atópica apresenta lesões cutâneas que variam conforme a idade e a fase da doença. Em lactentes, as lesões geralmente aparecem no rosto, couro cabeludo e extremidades, enquanto em crianças maiores e adultos tendem a afetar as dobras dos braços e joelhos. As lesões podem incluir áreas de pele seca, vermelhidão, pápulas, descamação, fissuras e, em casos mais graves, exsudação e crostas. A coceira persistente é um dos sintomas mais marcantes, frequentemente levando ao ato de coçar, o que pode piorar o quadro, causando liquenificação (espessamento e rugosidade da pele) e infecções secundárias. A patogênese da dermatite atópica envolve uma disfunção da barreira cutânea devido à diminuição na produção de filagrina, uma proteína essencial para manter a integridade da pele. Essa falha permite maior perda de água pela pele e facilita a entrada de alérgenos, irritantes e microrganismos, desencadeando uma resposta inflamatória exagerada mediada por células T. Além disso, fatores ambientais como clima seco, exposição a alérgenos, irritantes (detergentes ou tecidos) e estresse emocional podem agravar os sintomas. -Na relacionada a substâncias ocorre quando há o uso de medicamento ou droga específica que causa a alergia. Certos medicamentos, especialmente os aplicados diretamente na pele, podem causar dermatite eczematosa aguda como reação alérgica. Mecanismo: A reação imunológica ao medicamento aplicado gera inflamação na pele. Exemplos de medicamentos tópicos: Antibióticos tópicos (como neomicina), anestésicos locais e certos anti-inflamatórios. A fotoectomatosa é a exposição à luz. A irritante primária é quando entra em contato com substância química por ex, faz lesão e a lesão leva ao quadro alérgico. Ocorre devido à exposição direta a uma substância irritante, sem necessidade de sensibilização prévia. Mecanismo: A substância irritante danifica a barreira da pele, causando inflamação e sintomas de dermatite. Exemplos de irritantes: Produtos de limpeza, sabões, solventes, detergentes e certos produtos químicos industriais. DERMATITES INFLAMATÓRIAS CRÔNICAS - PSORÍASE Estudos relacionam que o paciente com psoríase têm maior risco de ataque cardíaco e AVC. Ainda, quem tem artrite tem maior chance de ter psoríase. Assim, o paciente que tem psoríase geralmente tem alguma outra associada. Doença mediada por células T e de caráter autoimune. Mas os autoantígenos ainda não foram todos descritos. A paraceratose (retenção dos núcleos no estrato córneo do epitélio escamoso) é uma característica marcante, refletindo a renovação celular rápida característica dessa condição. PATOGENIA Resposta inflamatória crônica, envolvendo as células mononucleares. Produção de autoproteína, e o auto-antígeno vai ser reconhecido pelas células T, recrutando TCD4 helper 1, TCD8+ pra região da pele, que tentam identificar e remover o agente causador da psoríase, secretando citocinas inflamatórias, que sinalizam pra outras células e secretam fatores de crescimento. Esses fatores de crescimento acarretam hiperproliferação dos queratinócitos, ocorrendo um espessamento da pele na região BASAL. Quadro hiperproliferativo e espessamento na região da epiderme. Na psoríase, a acantose ocorre devido ao aumento da proliferação dos queratinócitos, resultando em uma epiderme mais espessa e com a presença de sulcos ou alongamento das cristas epidérmicas. Esse espessamento contribui para as lesões cutâneas características da psoríase, como placas eritematosas com escamas prateadas. Polimorfismos genéticos estão relacionados a essa resposta, que dependendo do alelo leva a lesão ou não. Na psoríase, células T CD4+ (Th1 e Th17) e células T CD8+ citotóxicas migram para a pele, acumulando-se na epiderme e formando um ambiente inflamatório. Esse processo resulta na secreção de citocinas e fatores de crescimento que estimulam a proliferação dos queratinócitos, levando às lesões características. As citocinas, especialmente IL-12, interferon-gama, TNF e IL-17, têm papel crucial nesse processo, evidenciado pela melhora clínica em pacientes tratados com bloqueadores de TNF. Além disso, os linfócitos liberam fatores de crescimento para queratinócitos, contribuindo para o espessamento epidérmico. Lesões psoriáticas podem ser induzidas por traumatismos locais em indivíduos predispostos, fenômeno conhecido como fenômeno de Koebner, devido à resposta inflamatória perpetuada pelo trauma. DERMATOSES INFECCIOSAS -VERRUGAS Lesão infecciosa que desencadeia lesão proliferativa das células do epitélio escamoso. Isso ocorre devido ao HPV. Os de baixo risco tem a estrutura molecular semelhante ao HPV de alto risco oncogênico. HPV varia em 2 formas: latência e integrada. No seu genoma tem genes que codificam pra várias ptnas, entre elas E6 e E7. No epitélio escamoso E6 e E7 inibiam supressores tumorais. Nas verrugas isso tbm ocorre. A patogenia é a mesma vista anteriormente. E6 codifica para uma proteína que inativa o p53 e o E7 inativa a proteína RB, ambas proteínas supressoras tumorais, fazendo com que a célula perca o controle sobre o ciclo celular e se prolifere de forma exacerbada. E pela inibição dos supressores, ocorre maior sobrevivência das células. HPVs de tipo 6 e 11, encontrados na maioria das verrugas genitais (ou condilomas genitais). Pq o HPV 11 forma verruga e o HPV 18 forma o câncer? Pq essa diferença? Pq existe uma interação entre subtipos específicos de HPV e as células do hospedeiro. Dependendo do subtipo é específico: pra verruga ou câncer. A transmissão do HPV é por contato direto (vertical no parto, contato físico sexual ou compartilhamento de objetos íntimos contaminados e até autocontaminação com reinfecção por HPV). As verrugas são autolimitadas, que regride de 6 meses a 2 anos, com sua queda ao final. Paciente imunodeprimidos têm resposta diferente daqueles que têm SI normal. O deprimido tem maior número de verrugas e aumento do tamanho, pois o SI está debilitado, não responde adequadamente ao agente infeccioso. DOENÇAS BOLHOSAS - PÊNFIGO Representação esquemática de diferentes tipos de vesículas. A, em bolhas subcórneas, o estrato córneo forma o teto da bolha (como no foliáceo). B, em uma bolha suprabasal, uma porção da epiderme, incluindo o estrato córneo, forma o teto (como no pênfigo vulgar). C, em uma bolha subepidérmica toda a epiderme se separa da derme (como no pênfigo bolhoso). Pode ser secundária, que inicia em um lugar e migra. Ou pode ter doenças específicas que alteram a organização do tecido epitelial, que ocasiona a bolha. São essas últimas que vamos conversar hoje. As bolhas não são todas iguais. Dependendo de onde rompe a camada, tem um tipo diferente. A primeira imagem é na camada subcórnea. O segundo tipo é na suprabasal, acima da camada basal. E o terceiro tipo (terceira imagem) é a do pênfigo bolhoso na subepiderme, abaixo do tecido epitelial e da lâmina própria. Então, se tem uma lesão abaixo da epiderme, solta a epiderme inteira acima dela (pior lesão, tto, consequência, perigo de contaminação, etc, é nessa). Perda de ligações intercelulares - no caso aqui são os desmossomos. O paciente apresenta autoanticorpos contra 2 ptnas: desmogleína 1 e 3. Os autoanticorpos reconhecem essa região de junção célula-célula (desmossomos) e ativa o SI. As células de defesa são recrutadas e destruídas, além das junções. Para que as células de defesa migrem para região precisa ter secreção de proteases, que degradam MEC (pras células de defesa invadirem a região). Depende da localização de desmogleína e do tipo de autoanticorpo para definir qual região que será reconhecida e destruída, então depende do local onde estão as desmogleínas para ter aqueles tipos descritos acima. Onde tiver desmogleína, irá o autoanticorpo e provocará a lesão. Onde tiver maior concentração de desmogleína, tem o processo de destruição. CLASSIFICAÇÃO Pênfigo vulgar (o tipo mais comum) Pênfigo foliáceo Pênfigo paraneoplásico Pênfigo foliáceo PATOGENIA Todas as formas de pênfigo são doenças autoimunes causadas pela presença de anticorpos IgG contra desmogleínas que interferem nas adesões intercelulares e resultam na formação de bolhas. Por imunofluorescência direta, as lesões mostram um padrão do tipo rede característico de depósitos de IgG intercelulares. A IgG geralmente é observada em todos os níveis do epitélio no pênfigo vulgar, mas tende a ser mais superficial no pênfigo foliáceo. A distribuição das desmogleínas 1 e 3 na epiderme e a presença de autoanticorpos para uma ou ambas as proteínas parece explicar a posição e a gravidade das bolhas. Os anticorpos causam estas lesões, principalmente por interferirem na função adesiva intercelular dos desmossomos; eles também podem atuar indiretamente através da ativação de proteases intercelulares. Pênfigo vulgar O pênfigo vulgar é uma doença autoimune caracterizada pela formação de bolhas intraepidérmicas devido à perda de adesão entre as células epidérmicas, um processo conhecido como acantólise (não confundir com acantose que é o espessamento difuso da epiderme na dermatite). A acantólise é a perda de adesão entre os queratinócitos da epiderme, levando à separação dessas células. Isso resulta na formação de bolhas ou vesículas na pele. A fisiopatologia do pênfigo vulgar envolve a produção de autoanticorpos IgG direcionados contra proteínas de adesão celular, principalmente a desmogleína 3, que é uma proteína essencial dos desmossomos, estrutura responsável pela adesão entre os queratinócitos na pele e mucosas. Esses autoanticorpos comprometem a coesão entre as células da camada basal da epiderme, levando à formação de bolhas frágeis e erosões dolorosas. Clinicamente, o pênfigo vulgar apresenta-se com bolhas flácidas e frágeis que se rompem facilmente, resultando em áreas erosivas dolorosas na pele e nas mucosas. As lesões tendem a iniciar nas mucosas, como a cavidade oral, e depois se espalham para outras regiões da pele. Após o rompimento das bolhas, formam-se extensas áreas de erosão, o que causa dor significativa para o paciente. Ao exame microscópico, as características principais incluem bolhas suprabasais (acima da camada basal) formadas por acantólise, onde ocorre perda de coesão entre os queratinócitos. As células acantolíticas apresentam-se arredondadas e estão presentes no interior da bolha. Na derme, pode-se observar um infiltrado inflamatório composto por linfócitos, eosinófilos e neutrófilos. A imunofluorescência direta revela um padrão reticular de deposição de IgG e C3 nos desmossomos, que são estruturas de adesão entre os queratinócitos, confirmando o diagnóstico de pênfigo vulgar e diferenciando-o de outras doenças bolhosas autoimunes, como o pênfigo bolhoso. Pênfigo paraneoplásico PPN O pênfigo paraneoplásico PPN ocorre frequentemente no contexto de neoplasias linfóides, e também é causado por autoanticorpos que reconhecem desmogleínas ou outras proteínas envolvidas na adesão intercelular. O PPN é uma doença autoimune rara e grave caracterizada por lesões bolhosas na pele e nas membranas mucosas, associada a neoplasias (tumores) subjacentes, principalmente hematológicas, como linfomas e leucemias. Essa condição é uma variante do pênfigo que ocorre como uma manifestação paraneoplásica, ou seja, como resultado de uma resposta imunológica anormal associada a um tumor. Pênfigo Bolhoso No pênfigo bolhoso, as junções célula-célula são mantidas; mas tem a produção de autoanticorpos que reconhecem a junção célula-MEC (matriz extra celular), onde tem os hemidesmossomos. Os autoanticorpos reconhecem essas junções e destroem essa camada, soltando toda a região da epiderme. O colágeno do tipo 17 tbm é reconhecido pelos autoanticorpos (além dos hemidesmossomos), perde a relação da camada basal com a lâmina basal. Ativa, ainda, sistema complemento. Pode identificar no tecido conjuntivo neutrófilos, eosinófilos, etc, que vieram durante o recrutamento. PATOGENIA O pênfigo bolhoso é causado por autoanticorpos que se ligam a proteínas que são necessárias para a adesão de queratinócitos basais à membrana basal. A maior deposição de anticorpos ocorre em um padrão linear contínuo na junção dermoepidérmica, que contém estruturas especializadas chamadas hemidesmossomos, que ligam os queratinócitos basais à membrana basal subjacente. Os chamados antígenos penfigóides bolhosos (BPAGs, do inglês, bullous pemphigoid antigens) são componentes de hemidesmossomos. Comprovou-se que os anticorpos contra tal componente chamado BPAG2 são responsáveis pela formação das bolhas. Autoanticorpos patogênicos também ativam o complemento, levando ao recrutamento de neutrófilos e eosinófilos, inflamação e alterações nos anexos de pele. TUMORES DE PELE- Carcinoma de células basais CA de pele não melanoma Relacionado e associado à exposição solar crônica. A radiação UV desencadeia mutação PTCH1, que ativa via do Hedgehog (via de crescimento celular), inibindo a supressão dos genes associados ao crescimento celular. Essa via é ativada no período embrionário. Além da mutação, ao avaliar as lesões dos pacientes, tbm possuem mutação no p53, que leva a um prognóstico pior do paciente, predispondo a lesão para uma evolução. Raramente esse tipo de tumor sofre metástase. Quando tem mutação no p53 a chance de metástase aumenta. Mais detalhado: O carcinoma de células basais (CCB) é um tipo de câncer de pele que se origina nas células basais, que são responsáveis pela renovação das células na camada mais profunda da epiderme. Aqui está uma explicação detalhada dos mecanismos, características e fatores associados ao desenvolvimento desse tumor: 1. Relação com a exposição solar crônica: ○ O carcinoma de células basais está fortemente associado à exposição prolongada e cumulativa à radiação ultravioleta (UV), como resultado de luz solar direta ou exposição artificial (ex. câmaras de bronzeamento). ○ Os danos causados pela radiação UV promovem mutações genéticas nas células da pele, contribuindo para o desenvolvimento do tumor. 2. Mecanismo de ativação da via Hedgehog: ○ A radiação UV frequentemente causa mutações no gene PTCH1, que é um componente chave da via de sinalização Hedgehog. ○ Em condições normais, o gene PTCH1 atua como um supressor da via Hedgehog, regulando o crescimento celular. ○ Quando ocorre uma mutação no PTCH1, a via Hedgehog é ativada de forma inapropriada, resultando em crescimento celular descontrolado e contribuindo para o desenvolvimento do carcinoma. ○ A via Hedgehog desempenha um papel crítico durante o desenvolvimento embrionário, mas, em adultos, sua ativação excessiva está associada ao crescimento anormal de células tumorais. 3. Mutação no gene p53: ○ O gene p53 é conhecido como "guardião do genoma" porque sua função principal é reparar danos no DNA e promover a morte celular programada (apoptose) em células danificadas para prevenir a formação de tumores. ○ Em muitos casos de carcinoma de células basais, também são observadas mutações no gene p53. ○ A mutação no p53 compromete a capacidade de reparo do DNA, permitindo que as células danificadas sobrevivam e se multipliquem, o que pode levar a um prognóstico mais grave e aumentar a chance de evolução da lesão. ○ Embora o carcinoma de células basais raramente metastatize, a presença de mutações no p53 pode aumentar o risco de metástase devido à incapacidade de conter o crescimento anormal. Prognóstico e comportamento: Em geral, o carcinoma de células basais tem um crescimento lento e é considerado de baixo risco para metástase. No entanto, as mutações genéticas descritas (em PTCH1 e p53) são importantes determinantes de como a doença se comporta, influenciando desde o crescimento do tumor até seu potencial de invasão local e, raramente, metástase. Assim, o CCB é considerado um câncer de pele com bom prognóstico na maioria dos casos, mas as mutações genéticas subjacentes podem modificar o comportamento da doença e exigir acompanhamento específico. TRABALHO em sala: Ver lesões macro e microscópicas de cada doença no arquivo que está no BB - descrever patogenia e lesão macroscópica e microscópica de cada. Aula 08/11 Fisiopatologia do Sistema Nervoso - *2 questões de doenças neurodegenerativas* - uma sobre doença degenerativa desmielinizante (achados patológico, proteínas achadas, mecanismos usados, sintomas do paciente, qual a progressão) Doenças Neurodegenerativas e Desmielinizantes Doenças neurodegenerativas (DN) Nas DN ocorre a morte dos neurônios. As DN estão associadas ao processo de degeneração. Antes da morte do neurônio, ele sofre alterações que influenciam no seu funcionamento - alteração funcional neuronal. Também ocorre formação de agregados protéicos (“proteinopatias”) que ativam resposta do retículo endoplasmático e leva à morte por apoptose. As causas das DN estão associadas às proteinopatias devido a isso. Inclusões extra e intracelulares - agregados proteicos que estão presentes Existem 2 mecanismos de formação dos agregados, relacionados às mutações em genes específicos que codificam para essas ptnas: - mutação na estrutura do gene, levando à alteração do códon, que codifica novo aminoácido (aa), que leva a alteração estrutural da ptna. - Desequilíbrio entre a síntese e liberação de ptna. Mutações em regiões promotoras que sinalizam pra superprodução da ptna, podendo formar agregados. Os agregados podem ser de ptnas mal dobradas, não funcionais, pode ter tbm de ptnas normais e ptnas não funcionais (mistos), ou somente de pnas normais. Essas proteínas se agregam porque são resistentes à degradação, muitas vezes devido a problemas no sistema ubiquitina-proteassoma, que é responsável pela identificação e eliminação de proteínas defeituosas ou danificadas. Quando esse sistema apresenta falhas, as proteínas defeituosas ou mal dobradas se acumulam e formam agregados, que podem ser prejudiciais às células. Além disso, essas proteínas são frequentemente encontradas em locais anômalos, como no corpo celular do neurônio, ao invés de estarem em seus locais funcionais habituais. Isso pode comprometer o funcionamento celular e está associado a diversas DN, como Alzheimer, Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Os agregados de proteínas ativam a resposta ao estresse do retículo endoplasmático (RE), que pode desencadear sinais de apoptose, resultando na morte dos neurônios. No entanto, essas proteínas também podem levar à degeneração neuronal por mecanismos distintos da apoptose, apresentando toxicidade para a célula. Essa toxicidade afeta negativamente o funcionamento normal dos neurônios, comprometendo sua viabilidade e contribuindo para processos degenerativos associados a diversas DN. Isso significa que, mesmo sem induzir diretamente a morte celular por apoptose, os agregados ainda podem prejudicar o neurônio por meio de outros mecanismos tóxicos. As ptnas tbm levam à degeneração, por outro mecanismo que não por apoptose, mas pode apresentar toxicidade pra célula, matando-a. A toxicidade afeta o funcionamento do neurônio. Quando a célula sintetiza ptnas mutadas e elas se acumulam, os agregados podem atrair outras ptnas normais, sequestrando-as, alterando a função do neurônio, por não ter ptna suficiente pro processamento e função neuronal. Assim, a disfunção neuronal está associada à formação dos agregados, que atraem ptnas normais, que são sequestradas dentro do agregado, não conseguindo ir ao local de ação e o neurônio perde parte da sua função, relacionado ao processamento da transmissão. Diferenças entre as doenças neurodegenerativas 2 formas de classificação: -Podemos agrupar as DN, levando em conta o local anatômico afetado. No cérebro por ex tem regiões diferentes, composta por neurônios específicos. Se o córtex cerebral for afetado, esses neurônios do córtex serão afetados, e os sintomas estarão associados às regiões inervadas por esses neurônios. -A outra forma de classificar as DN,é pela patogenia, o mecanismo da doença. Ex associada a formação de agregados, ou o tipo de agregado. Alguns formam ptnas, outros emaranhados, outros inclusões. Tabela com as doenças. O padrão clínico é determinado pelo local anatômico dos neurônios afetados (ex no Alzheimer tem demência pq os neurônios afetados são os do córtex). Dependendo do tipo de neurotransmissor secretado e produzido pelo neurônio, tbm tem diferença no tipo e sintomas das doenças No Parkinson há degeneração frontotemporal, Alzheimer, e outras estão relacionadas a formação do agregado, mas tem mais coisas envolvidas. Do lado direito tem as causas genéticas, verifica-se que os ppais genes mutados sã gene que codifica para SOD 1, alfa-sinucleína, etc DOENÇA DE ALZHEIMER Causa mais frequente de demência em adultos mais velhos Incremento na incidência em função da idade Perda da capacidade cognitiva do indivíduo, com presença de demência, déficit de memória, perturbações na capacidade visual-espacial e de julgamento, além de afetar personalidade e linguagem As mulheres são mais acometidas que os homens. Há perda da capacidade cognitiva, o que leva a demência, deficiência de memória, linguagem e personalidade etc. Os processos de neurodegeneração são nos neurônios da região do córtex. Na Histopatologia somente com essa biópsia para ter a confirmação. Mas é um método muito invasivo, então normalmente não é feita essa análise. O diagnóstico é realizado levando em consideração: -Sinais clínicos associados a exames radiológicos modernos >>> diagnóstico preciso para até 90% dos casos. Os 10% podem ser que tenha mas não foram diagnosticados, ou podem não ter e foi dado que tem. -Métodos não-invasivos: pesquisa de marcadores no líquor/ sangue (biomarcadores do sangue e do líquido cefalorraquidiano e podem ser determinados por métodos bioquímicos). Patogenia e Genética Molecular da DA -Acúmulo de duas pts: Aβ (placa) e tau (emaranhado) (alfa e beta agregado é extracelular, na região do neurópilo - porção fora dos neurônios) -Síntese excessiva e remoção defeituosa -Placas senis: agregados de peptídeos Aβ no neurópilo -Emaranhados: microtúbulos associados à ptna tau (se formam no ambiente intracelular e continuam consolidados no ambiente extracelular após a morte do neurônio) -Placas senis + emaranhados neurofibrilares neuronal (de ptna tau) -Prolongamento dos neurônios mais células da glia - neurópilo: Forma fora do neuronio, e tem a caracteristica de uma placa - a placa senil ou prata amilóide (em marrom) Agregados intracelulares levam a morte do neurônio, já as extracelulares interferem no processamento e passagem de informação de um neurônio pra outro - interferem nas sinapses. Então o que causa a DN? As placas se formam e após a sua formação observa-se no interior do neurônio o agregado da ptna tau, ptna estabilizadora de microtúbulos, a qual sofre uma hiperfosforilação e agrega dentro da célula, formando os emaranhados neurofibrilares de ptna tau. Tem uma rede de microtúbulos intensa no axônio dos neurônios. Quando a tau forma o agregado/emaranhado, acaba desestabilizando o microtúbulo, o qual DESPOLIMERIZA - ocorre uma alteração do citoesqueleto associado a formação dos agregados. O peptídeo alfa e beta não é produzido normalmente na célula. O que temos é uma clivagem incorreta que leva a formação do peptídeo. Quanto a ptna tau, vai se agregar pq vai sofrer uma mutação e essa hiperfosforilação faz com que forme o agregado. A célula tende a formar mais ptna tau e tende a aumentar e agregar. Esses agregados são encontrados no corpo celular do neurônio. Assim, os emaranhados neurofibrilares estão dentro do corpo celular. A placa senil é extracelular, mas o emaranhado de ptna tau é dentro do corpo celular (pode estar no axônio tbm). Nessa imagem acima, o axônio do neurônio saudável em cima, com os 13 protofilamentos do microtúbulo. Na DA sofre hiperfosforilação e forma o agregado, levando a instabilidade dinâmica dos microtúbulos (MT). Ao lado, onde tem o precipitado marrom, é onde tem os agregados na célula. Macroscopia: Os sulcos cerebrais nos lobos frontal, temporal e parietal ficam mais alargados (figura da direita acima). Microscopia: CAI: Placas senis fora do neurônio e emaranhados neurofibrilares no interior dos neurônios. Se a morte é pelo acúmulo da ptna tau, a qual decorre da formaço da placa senil, como forma essa placa? O peptídeo alfa e beta é formado pelo dobramento incorreto da ptna precursora do amilóide APP (ptna transmembrana, do tipo unipasso). Tem a porção C terminal voltado pro citosol, e o N terminal voltada pro neurópilo, ambiente extracelular. Na via não amiloidogênica, a alfa-secretase cliva a proteína precursora do amilóide (APP) de modo que os fragmentos resultantes são solúveis e não formam agregados tóxicos. A clivagem ocorre antes de atingir a membrana, resultando na liberação de três fragmentos solúveis que não se agregam, evitando o acúmulo de produtos amiloidogênicos. Na via amiloidogênica, em vez de ser clivada pela alfa-secretase, a APP é processada pela beta-secretase, que corta a região N-terminal e libera um fragmento solúvel. Em seguida, a clivagem pela gama-secretase ocorre dentro da membrana, resultando na formação de um peptídeo insolúvel chamado beta-amiloide (Aβ). Esse peptídeo tende a se acumular no ambiente extracelular, formando oligômeros que eventualmente se agrupam em agregados maiores, levando à deposição de placas amiloides, característica de DN como o Alzheimer. Assim: os agregados ativam vias de lesão, morte celular neuronal por disfunção sináptica, e também são responsáveis pela ativação de uma cinase, que faz fosforilação. Quando ela é ativada, fosforila a ptna tau, levando a HIPERFOSFORILAÇÃO da TAU, gerando os agregados intracelulares da TAU, e ainda, desestabiliza os microtúbulos, despolimerizado-os, levando ao dano neuronal. Padrão de doença Priônica Doença do Príon - o vírus contamina um neurônio, que contamina outro e desencadeia a morte dos neurônios. O padrão de doenças priônicas envolve a propagação de proteínas malformadas (príons) que causam uma reação em cadeia de contaminação e morte celular. Na doença priônica, uma proteína alterada em um neurônio pode induzir mudanças em outras proteínas saudáveis, levando à morte do neurônio original e disseminando a patologia. De maneira similar, na DA, o neurônio que contém agregados tóxicos (como proteínas beta-amiloides ou tau malformadas) pode liberar esses agregados no espaço extracelular, onde são captados e internalizados por outros neurônios. Esses novos neurônios também sofrem danos, perpetuando um ciclo de propagação e morte celular em um padrão que lembra as doenças priônicas. Esse mecanismo contribui para a progressão da degeneração neuronal em larga escala. DA -Polimorfismos no gene que codifica a ApoE (associações genéticas associadas à DA) aumenta o risco e diminui a idade de início da doença - 4 alelos polimórficos que codifica pra ApoE, um deles aumenta o risco pra DA, fazendo ela se desenvolver em indivíduos mais jovens -Resposta Inflamatória (micróglia e astrócitos) - dentro da glia tem as células da microglia (os macrofagos do SNC), essas células reconhecem os agregados e iniciam um processo inflamatório, o que leva a mais lesão celular. Então existe uma resposta inflamatória associada à formação dos agregados que contribui pra morte neuronal devido ao estresse oxidativo -Grande número de placas e emaranhados é altamente associado à disfunção cognitiva grave - Quanto mais emaranhados, mais grave a DA -Biomarcadores - para diagnóstico precoce. Hoje é possível identificar no sangue líquido cefalorraquidiano, os peptídeos alfa beta e a ptna tau. DOENÇA DE PARKINSON (DP) Doença ND também. Ocorre a perda de neurônios dopaminérgicos da substância nigra. Esses neurônios estimulam gânglios basais do encéfalo, que controlam os movimentos do corpo. Assim, o paciente tem alterações motoras (redução expressão facial, tremores, coluna curvada, etc). Os neurônios liberam dopamina, neurotransmissor que regula os movimentos. Então aqui é um neurotransmissor o responsável pelas alterações observadas na doença. O diagnóstico é clínico, associado aos sintomas. A tríade que deve estar presente: tremores, rigidez muscular e bradicinesia (lentidão dos movimentos corporais). Temos a inervação dopaminérgica associada a essa tríade. Redução de dopamina pela morte dos neurônios dopaminérgicos. Os agregados aqui também possuem o padrão priônico, podem ser liberados pelos neurônios dopaminérgicos, sendo captados por outros neurônios e se espalhar pelo SNC. A presença dos sintomas motores, que refletem a inervação dopaminérgica do corpo estriado diminuída (deficiência em dopamina) Pode atingir o córtex cerebral, conduzindo ao comprometimento cognitivo. A gravidade da síndrome motora é proporcional à deficiência de dopamina Ao menos em parte, pode ser corrigida pela reposição com L-DOPA (o precursor imediato da dopamina) >>> não reverte as alterações morfológicas ou detém a progressão da doença Com a progressão da doença >>> a terapia medicamentosa se torna menos efetiva e os sintomas se tornam mais difíceis de serem controlados. Quanto menos dopamina, pior os sintomas. Uma das maneiras de reduzir os sintomas é utilizar a L-dopa, precursor sintético da dopamina. Reduz a sintomatologia, mas não cura. Indução de DP: exposição ao composto MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetra-hidropiridina) >> dano seletivo aos neurônios da substância nigra >> modelos de estudo da DP Sabe-se que hoje tem modelos de estudo da DP, onde expõe animais ao composto MPTP, fazendo dano seletivo aos neurônios da substância nigra, mimetizando a DP, evidências sugerem que a exposição a pesticidas predispõe à DP, enquanto a cafeína pode apresentar efeito protetor Na análise histopatológica tem a área desbotada da substância nigra, morte dos neurônios nessa região e em outras partes do cérebro, com alterações mitocondriais nas células. Hoje a expansão priônica é a mais aceita sobre a progressão da doença. Agregados podem ser liberados por um neurônio lesado e então retomados por outro, o qual será lesado - padrão priônico A maioria das pessoas desenvolve a DP de forma esporádica. Mas existem mutações pontuais (altera estrutura da ptna, pode não dobrar e agregar) ou amplificação na região promotora que contêm o gene da α-sinucleína (DP autossômica dominante) α-sinucleína: forma agregados na forma

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