Aula 3. Fígado, Secreção Biliar, Digestão e Absorção PDF

Fisiologia Gastrintestinal: Aula III Licenciatura em Bioengenharia Prof. Moisés Silva. Morfologia Hepática Tamanho: ❖ 1,5 kg; ❖ Recebe ¼ do Débito Cardíaco; Fluxo sanguíneo duplo ❖ Sangue Arterial (Artéria hepática - 20%); ❖ Sangue Venoso (TGI, pânc...

Fisiologia Gastrintestinal: Aula III Licenciatura em Bioengenharia Prof. Moisés Silva. Morfologia Hepática Tamanho: ❖ 1,5 kg; ❖ Recebe ¼ do Débito Cardíaco; Fluxo sanguíneo duplo ❖ Sangue Arterial (Artéria hepática - 20%); ❖ Sangue Venoso (TGI, pâncreas e baço - Veia porta (80%); Circulação Hepática O fígado recebe sangue de duas fontes: ❖ Artéria hepática, um ramo da artéria aorta, e da veia porta, que drena o sangue proveniente do tracto gastrintestinal. ❖ No interior do fígado, os ramos desses vasos (arteríolas e vênulas) se convergem, e originam os capilares sinusoides, onde o sangue arterial e o venoso se misturam. ❖ O sangue deixa o fígado pela veia hepática, que drena a veia cava inferior. Circulação Hepática Após uma refeição, o fluxo de sangue fornecido pela veia porta pode aumentar quase 90%. Ocorre a contracção da musculatura lisa da parede do TGI, por peristaltismo e as secreções gastrintestinais aumentam a demanda de oxigênio. Esse fato reduz a concentração de oxigênio tecidual, causando vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo local (autorregulação) e, consequentemente, do fluxo portal. No repouso, muitos sinusoides estão colapsados. Organização Funcional ❖ Arranjo dos hepatócitos, dos vasos sanguíneos e dos ductos biliares para formar o lóbulo hepático (unidade funcional do fígado). ❖ Ramos da veia porta e da artéria hepática correm paralelamente aos ductos biliares na tríade portal. ❖ O sangue flui dos capilares sinusoides para a veia central, que drena o sangue para as veias hepáticas. ❖ A bile flui do centro para a periferia do lóbulo.  Arquitetura Hepática Hepatócito ❖ Os hepatócitos estão organizados em placas que margeiam os capilarres sinusoide. ❖ Cada hepatócito está em contacto com o capilar sinusoide de um lado, e com um canalículo biliar do outro. Sinusoide ❖ Os hepatócitos são separados das células endoteliais que revestem o capilar atrvés do espaço de Disse. ❖ Células de Kupffer estão presentes no lúmen do sinusoide, enquanto as células estreladas são encontradas no espaço de Disse. Histologia Hepática Células de Suporte. Células de Kupffer; Células de Ito/estreladas; Ácino  Organização Hepática O ácino, uma sexta parte do lóbulo hepático, é dividido em três zonas: ❖ zona 1 (periportal), localizada próximo à tríade portal, na periferia do lóbulo; ❖ zona 2 (intermediária), localizada no meio do lóbulo; e ❖ zona 3 (perivenosa), localizada mais distante da tríade portal, no centro do lóbulo. Compartimentalização Metabólica ❖ Nos hepatócitos periportais há (+++) mitocôndrias, prevalecendo o metabolismo oxidativo e a produção de glucose; ❖ Nos hepatócitos perivenosos, prevalece o metabolismo anaeróbio e a síntese de lípidos. ❖ Essa compartimentalização apresenta: ❖ Gliconeogênese; ❖ Glicogenólise; ❖ β-oxidação; ❖ Metabolismo de aminoácidos; ❖ Ureogênese; ❖ Lipogênese dentre outros ❖ Metabolismo da glucose e de outros açúcares Regulação da glicemia ❖ Metabolismo de lípidos Síntese e degradação de ácidos gordos, triacilgliceridos, fosfolípidos, colesterol e lipoproteínas; ❖ Metabolismo de aminoácidos Síntese de todos os aminoácidos não essenciais; conversão de amônia em ureia; ❖ Síntese de proteínas do plasma Albumina, lipoproteínas, proteínas para resposta inflamatória, proteínas transportadoras de hormonas; angiotensinogênio etc. ❖ Destoxificação Inactivação de fármacos, medicamentos, hormonas, produtos finais do metabolismo e toxinas ❖ Digestiva Formação e secreção da bile ❖ Endócrina Conversão de T4 em T3, síntese de IGF-I e angiotensinogênio (precursor da angiotensina) Funções Hepáticas ❖ Imunológica Células de Kupffer: remoção de microrganismos e restos celulares ❖ Armazenamento Vitaminas (A, D, E, K, B9, B12), ferro, cobre, lipídios e glicogénio. Metabolismo da Glucose ❖ Alimentado, a glucose hepática é armazenada como glicogénio. Entrar na via das pentoses fosfato gerando NADPH e ribose, sendo oxidada e formando energia (ATP); ❖ Pode ainda ser usada para a síntese de fosfolipídios, colesterol ou triacilgliceróis. ❖ Em jejum, o fígado liberta glucose pela clivagem do glicogénio (glicogenólise) ou, por sintetizá-la a partir de precursores (alanina, lactato, glutamina e glicerol). ❖ A galactose e a frutose também são convertidas em glucose nos hepatócitos Metabolismo dos Lípidos ❖ Alimentado, a acetil-CoA, derivada da degradação da glucose, é a matéria-prima para a biossíntese de lípidos (ácidos gordos, fosfolípidos, triacilgliceróis e colesterol). ❖ Em jejum, a acetil-CoA, proveniente da oxidação dos ácidos gordos, é degradada para a produção de (ATP), ou utilizada para a síntese de corpos cetônicos.  Estrutura da Lipoproteínas ❖ O fígado tem função importante no metabolismo das lipoproteínas plasmáticas, fazendo o transporte de lípidos (insolúveis em água) pela circulação. ❖ As lipoproteínas são compostas por um núcleo contendo (triacilgliceróis e colesterol) envolvidas por uma monocamada de fosfolípidos, colesterol livre (não esterificado) e proteínas. ❖ As apolipoproteínas ou apoproteínas (Apo) são os componentes proteicos das lipoproteínas e estão localizadas na superfície da partícula. Classes da Lipoproteínas Plasmáticas ❖ A LDL, rica em colesterol (principal fonte dos tecidos) e ésteres de colesterol. É captada pelo fígado e pelos tecidos extra-hepáticos por endocitose mediada pela sua Apo B-100 via recetores celulares de membrana. ❖ A HDL é sintetizada e secrectada pelo fígado. É rica em proteínas e contém algumas apoproteínas, (Apo C-II e Apo E). A HDL capta o excesso de colesterol e os converte em ésteres de colesterol, sendo em seguida transportado até o fígado. Esses ésteres de colesterol são excretados na bile como colesterol ou ácidos biliares. ❖ As VLDLs transportam os triacilgliceróis do fígado para os tecidos periféricos. A VLDL contém a Apo B-100 como componente estrutural da partícula. Quando a VLDL madura flui pelos capilares sanguíneos teciduais, esta é hidrolisada a glicerol e ácidos gordos. Os ácidos gordos libertados são captados e armazenados como triacilgliceróis no tecido adiposo ou são usados para a produção de energia (ATP) no músculo. Metabolismo dos Aminoácidos ❖ O fígado pode sintetizar aminoácidos, os quais são usados na síntese de proteínas, além de poder metabolizá-los para a produção de adenosina trifosfato (ATP). ❖ A acetil-CoA gerada do catabolismo dos aminoácidos pode ser usada para a síntese de ácidos gordos. ❖ A amônia proveniente do catabolismo dos aminoácidos é convertida em ureia pelo ciclo da ureia.  Esteatose Hepática ❖ Fígado gorduroso, caracteriza-se pelo acúmulo de (triglicerídeos) nos hepatócitos. Pode esteato-hepatite (inflamação dos hepatócitos), podendo evoluir para hepatite gordurosa, cirrose hepática e câncer. ❖ A esteato-hepatite evolui para cirrose hepática em cerca de 20% dos pacientes. ❖ As esteatoses podem ser classificadas em alcoólicas (provocadas pelo consumo excessivo de álcool) e não alcoólicas. Hepatite Aguda: Assintomática ou apresenta sintomas comuns como febre, mal-estar, desânimo e dores musculares. Hepatites agudas mais graves podem acarretar icterícia (coloração amarelada da pele e das conjuntivas), urina cor escura, fezes claras, insuficiência hepática, encefalopatia hepática e morte. Crônica: Assintomáticas e podem progredir para cirrose. Causas: Hepatites virais; (Hepatite A, B, C...) Hepatites bacterianas; (Doenças como Tuberculose, Leptospirose em imunodeprimido). Hepatites medicamentosa; Icterícia - Sintomas mais específico; - Mas não exclusivo de doença hepática; Muitas vezes associado: - Colúria (Urina escura) – aparecimento de bilirrubina conjugada na urina; - Acolia (Fezes esbranquiçadas) – menos bilirrubina -> menos estercobilinas nas fezes; - Prurido – refluxo de ácidos biliares para o plasma que se deposita na pele; - Esteatorreia – menos ácidos biliares no intestino. Vesícula Biliar Estrutura da Vesícula Biliar  Formação da Bile Controlo Neuro-Humoral ❖ Hepatócito - Secreção activa de vários solutos osmoticamente activos (sais biliares: provocam movimento passivo de água e solutos- solvent drag). ❖ Secreção biliar pelos colangiocitos (~1/2 da bile)- depende da actividade osmótica dos ácidos biliares mas também da ação de várias substancias neuro-humorais (secretina, VIP, reflexos neuro- entéricos).  Regulação a Secreção da Bile Hepatócitos secretam ativamente sais biliares, colesterol, fosfolípidos, pigmentos biliares para os canalículos biliares por difusão passiva; Forma-se o solvent drag que vai atrair água e iões + colangiócitos secretam fluído aquoso rico em HCO3-. Entre as refeições, metade da bile secretada (450 ml/dia) é direcionada para a vesícula biliar onde é armazenada e remove sais e água e forma a bile vesicular.  Ácidos Biliares - Não estão presentes na dieta; - Sintetizados nos hepatócitos a partir do colesterol; Ácidos biliares primários: 1. Ácido cólico; 2. Ácido quenodesoxicólico; Ácidos biliares secundários: 1. Ácido desoxicólico (desidroxilação do cólico); 2. Ácido litocólico (desidroxilação do quenodesoxicólico);  Ácidos Biliares Possui maior absorção no íleo terminal de forma activa – ASBT (transportador Na+/ácido biliar) – ácidos biliares conjugados ++; Transporte passivo pela membrana dos enterócitos podendo ocorrer em todo o intestino – ácidos biliares não conjugados ++; Circulação Entero-Hepática Os ácidos biliares conjugados são absorvidos para a circulação portal e retornam ao fígado onde são novamente secretados; A circulação entero-hepática de ácidos biliares ocorre cerca de 2 vezes por refeição (6-8 vezes por dia); 90% é absorvido e 10% é excretado nas fezes; Pool corporal total de sais biliares: 3-4g; Fígado sintetiza 500 mg/dia; Secreta 12-36g/dia. Síntese dos Ácidos Biliares 7 𝜶 - hidroxílase: enzima que promove a degradação de colesterol; ↓ de ácidos biliares reabsorvidos -> aumento da actividade da ESTEATORREIA: 7𝜶- hidroxílase -> ↑ da degradação do colesterol -> Doença hepática crónica; Doença ileal extensa; ↑ da síntese de ácidos biliares -> mantém pool de ácidos biliares Tumor obstructivo das vias biliares; constante; Supercrescimento bacteriano no duodeno e jejuno; Aumento da produção de ácidos biliares 2-6 vezes o basal;  Bilirrubina Produto de degradação do heme; Derivadas do catabolismo da hemoglobina (eritrócitos senescentes); Catabolismo de eritrócitos prematuramente degradados na medula óssea e de hemoproteínas (mioglobina e citocromos); Ocorre em sua maioria nos macrófagos do baço e do fígado.  Bilirrubina Bilirrubina não conjugada – insolúvel em água -> transportada no plasma ligada à albumina -> captada no fígado por transportadores (OATP); Nos hepatócitos ligam-se às ligandinas que impedem o efluxo da bilirrubina para o plasma -> transportada para o retículo endoplasmático. Bilirrubina solubilizada pela conjugação com ácido glucorónico; Bilirrubina conjugada -> difunde-se passivamente pela membrana do hepatócito – sendo secretada para os canalículos biliares pelo MRP2.  Bilirrubina A bilirrubina é sintetizada por 2 nas placas por células No compartimento microssomal a bilirrubina é fagocíticas e pelo sistema reticuloendotelial. conjugada com ácido glucuronico para promover ++ solubilidade A enzima heme oxigenasse liberta ferro e a molécula heme que produz “biliverdin” pigmento verde. A bilirrubina conjugada é secretada na bile pela Esse pode ser reduzido para amarelo “bilirrubina” multidrug resistance–associated protein (MRP2) localizado no canalículo de membrana A bilirrubina é insolúvel em água, sendo assim, transportada no sangue associada a albumina No cólon, a bilirrubina é desconjugada por um Quando esse complexo chega no fígado, entra no espaço processo enzimático, sendo em seguida, de Disse, onde a bilirrubina ocupa o hepatócito via excretada. transportador OATP. Digestão e Absorção Fluxo da Secreções e Enzimas Locais Visão Geral da Digestão e Absorção Quantitativamente os nutrientes mais importantes (macronutrientes) podem ser divididos em: Hidratos de carbono, Proteínas e Lípidos. A digestão dos hidratos de carbono pode ocorrer em 2 fases: No lúmen do intestino; No processo chamado de borda de escova. Estrutura Química Homeostase Corporal  Digestão dos Hidratos de Carbono O CHO dietético é composto por moléculas diferentes: ❖ O amido é o 1º destes, sendo ele misturado a ambos as cadeias lineares e ramificadas dos polímeros de glucose. O polímero de cadeia linear se liga a “amilose”; O polímero de cadeira ramificada se a “amilopectina” Digestão dos Hidratos de Carbono ❖ O amido é a principal fonte de calorias especialmente em países em desenvolvimento, sendo os cereais, os produtos mais predominantes. ❖ Os dissacarídeos, são a 2ª classe de CHO os quais incluem (sacarose [glucose + frutose] e lactose [glucose + galactose]). ❖ Por fim, alimentação de origem vegetal contendo fibras e polímeros de CHO que não podem ser digeridos pelas enzimas humanas. Digestão dos Hidratos de Carbono A doença celíaca (DC) é uma doença crónica, autoimune, que surge pela ingestão de glúten, se caracterizando pela atrofia das vilosidades do intestino delgado. O glúten é factor primordial na indução da DC presente no trigo, centeio e cevada. Esse glúten desencadeia, no intestino delgado, uma resposta inflamatória via sistema imunitário, destruindo a mucosa, gerando atrofia das vilosidades intestinais Paciente com absorção Doença Celíaca Controlo ruim de Glucose Absorção dos Hidratos de Carbono Os monossacarídeos trasnportados através da membrana via “sodium/glucose transporter 1 (SGLT1)”. Esse, transporta a glucose e a galactose acoplado ao transportador de Na+.  Intolerância a Lactose Comum em adultos da Ásia, Negros Americanos e Hispánicos. Reflete o declínio no desenvolvimento da expressão de “lactase” pelos enterócitos quando a dieta não contém lactose. Quando consome-se lactose como (leite e derivados), pode-se desenvolver gases abdominais diarréia dentre outros. Deficiência lactase primária: Mais comum, com níveis circulantes baixos ao nascimento, Limita a hidrólise da lactose em glucose e galactose. Deficiência lactase secundária: Danos na mucosa intestinal via inflamação (Gastroenterites; Doença Celíaca; Colite Ulceativa; Doença de Crohn). Deficiência lactase congenita: Diminuição ou ausência da lactase ao nascer. Doenças rara e desencadeada pelo contacto com o leite. Deficiência lactase desenvolvida: Partos prematuros de 25 a 37 semanas. Digestão & Absorção Digestão das Proteínas As proteínas são polímeros solúveis em água que devem ser digeridas em partes menores antes da absorção. No entanto, alguns aminoácidos, denominados aminoácidos essenciais, não são sintetizados pelo corpo e, devem ser obtidos a partir da dieta.  Digestão das Proteínas ✓ As proteínas podem ser hidrolisadas em péptidos longos, em virtude do pH ácido que existe no lúmen gástrico. ✓ No entanto, para assimilação de proteínas no corpo, são necessárias 3 fases através de uma ação enzimática. Digestão das Proteínas 2ª Fase 1ª Fase 3ª Fase Os enterócitos maduros expressam uma variedade de peptidases na bordas em escova, incluindo ambas as aminopeptidasese e carboxipeptidases. Absorção das Proteínas ❖ Grande variedade de dipéptidos e tripéptidos são transportados através da membrana da borda em escova acoplado ao transportador de peptído 1 (PepT1). ❖ O gradiente de prótons é criado pela acção de trocadores de sódio/hidrogênio (NHS) na membrana apical. Digestão & Absorção  Digestão dos Lípidos ❖ Os Lípidos são as substâncias mais solúveis em solventes orgânicos do que em água. Compõe a terceira maior classe de macronutrientes de uma dieta humana; ❖ Os lípidos possuem mais (calorias/grama) do que proteínas ou hidratos de carbono tendo assim, uma importância nutricional; ❖ A forma predominante de lípidos na dieta humana são os triglicerídos, encontrados em óleos e outras gorduras. A maioria desses triglicerídos têm ácidos gordos de cadeia longa.  Emulsificação dos Lípidos ❖ Após uma refeição gordurosa os lípidos se liquefazem à temperatura corporal, acomodando-se no estômago, limitando assim, o acesso de enzimas capazes de clivar o lípido para formas que possam ser absorvidas; ❖ As enzimas lipolíticas, residem na fase aquosa do estômago; ❖ O movimento de mistura do estômago agitam os lipídos, quebrando em gotículas finas, aumentando área de superfície da fase lipídica. ❖ A absorção de lípidos também é facilitada pela formação de uma solução micelar com o auxílio de ácidos biliares.  Emulsificação dos Lípidos ❖ A digestão lipídica começa no estômago. A lipase gástrica é libertada das células principais gástricas. Estas, absorvem as gotículas de gordura dispersas no conteúdo gástrico e hidrolisa os triglicerídos (diglicerídeos e ácidos gordos livres). ❖ Pouca assimilação de lípidos no estômago em virtude do pH ácido do lúmen; ❖ A lipólise gástrica é incompleta porque a lipase gástrica, apesar de boa actividade catalítica em pH ácido, não é capaz de hidrolisar a segunda posição do éster triglicerído. Emulsificação dos Lípidos