Investigación Clínica - Temas Introductorios (PDF)

INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 1. INTRODUCCIÓN 1. ¿QUÉ ES LA INVESTIGACIÓN? Indagar para descubrir algo. Realizar acHvidades intelectuales y experimentales de modo sistemáHco para aumentar los conocimientos sobre una determinada materia. InvesHgamos porque tenemos dudas y curio...

INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 1. INTRODUCCIÓN 1. ¿QUÉ ES LA INVESTIGACIÓN? Indagar para descubrir algo. Realizar acHvidades intelectuales y experimentales de modo sistemáHco para aumentar los conocimientos sobre una determinada materia. InvesHgamos porque tenemos dudas y curiosidad, y para mejorar la calidad de vida del paciente. 2. ¿CÓMO? La medicina moderna surge de la revolución cienTfica (XVI-XVII). Se pasa del medievo, donde uno se regía por sus creencias religiosas, al gusto por la observación, experimentación y visión racional. En la observación, veníamos de Tolomeo, con su teoría geocéntrica, hasta que vino Copérnico con el heliocentrismo. En la experimentación, el médico Galeno decía que el humano estaba compuesto de sangre, flema, bilis negra y amarilla, los 4 humores que se desestabilizaban generando enfermedades; hasta que llegó Paracelso, que descubrió que somos compuestos químicos. En la visión racional, reinaba la religión, hasta que llegaron los filósofos, como Bacon o Descartes. 3. MÉTODO CIENTÍFICO Es un camino eficaz para llegar a un “desHno”. ¿Como hay que generar el conocimiento, como verificarlo y como rentabilizarlo? En el siglo XXI, nos basamos en la asistencia, docencia, invesHgación e innovación. Los métodos cuanHtaHvos valoran factores generales, mientras que los cualitaHvos marcan la diferencia, es la calidad. INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 2. CLAVES EN LA INVESTIGACIÓN MÉDICA Y MÉTODO CIENTÍFICO Proyecto cien?fico: habla del futuro, y termina cuando acaba el proceso Ar?culo cien?fico: habla de lo que ya hemos conseguido y termina de redactarse cuando acaba el proceso El propósito es el objeQvo, que se debe valorar y tener claro cuando se empieza. A parQr de ahí, hay que proponer una serie de caminos, del que habrá que elegir el que sea más acorde con nuestras circunstancias y recursos (como el Qempo o la financiación). 1. CLAVES PARA LA VALORACIÓN Son 3 claves que tener claras antes de comenzar nuestro proyecto. - PerQnencia, ¿para qué lo hacemos? - Metodología, ¿cómo lo hacemos? - Técnica, ¿con qué lo hacemos? Estas 3 cosas Qenen que ser coherentes, Qenen que encajar bien entre ellas. ¿Qué es lo que la sociedad quiere? ¿Qué es lo que queremos nosotros? ¿Y qué podemos hacer nosotros? El éxito reside en lo que está en común. Lo importante no es siempre la idea o el impacto, sino que tengamos capacidad de llevarlo a cabo. Específicamente en invesQgación en Biomedicina: - Comprobable, verifica que es una ciencia, y no una creencia - CuanQficable, debemos ser capaces de medirlo, ya sea objeQvamente como subjeQvamente (como el nivel de saQsfacción o dolor) - Reproducible, Qenes que dar todos los detalles necesarios para que se pueda volver a hacer No se trata de escribir una idea a desarrollar, sino del desarrollo de una idea. Cumpliendo todas estas claves, no todo es realizable, falta la éQca. El fin no jusQfica los medios, debemos proteger a los pacientes 2. ÉTICA EN LA INVESTIGACIÓN La Ley 14/2007 del 3 de Julio especifica todo lo que se le puede o no hacer a un paciente. Es como un código de prácQcas. Todo esto se basa en: - Respeto por las personas, que deben ser maduras y comprender a que se someten (consenQmiento informado) - Beneficencia, todo lo que uno plantee Qene que ser para hacer el bien - JusQcia Al fin y al cabo, se trata de senQdo común. Pero, aun así, la ley lo provee y presenta el Comité é(co, que debe aprobar o no tu proyecto. Hay otro servicio que es el Biobanco: tú no puedes custodiar las pruebas del paciente, por eso se crean estas estructuras que gesQonan el tratamiento de los datos del paciente. INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 2. CLAVES EN LA INVESTIGACIÓN MÉDICA Y MÉTODO CIENTÍFICO 3. EL MÉTODO CIENTÍFICO Es el camino que seguir para llegar desde la idea a nuestro propósito. Tiene las siguientes fases: - Desarrollo de la idea - Análisis de la situación (¿Qué es lo que ya se ha hecho sobre esta idea?) - Desarrollo de la hipótesis de trabajo - Planificación y previsión - Ejecución - Análisis de cómo ha ido, reflexión, resultados y conclusión, que es lo que me va a confirmar la hipótesis inicial. Es importante comunicar nuestro proceso, incluso aunque haya sido fallido, con el fin de no desperdiciar los recursos y financiación uQlizados. 3.1. DESARROLLO DE LA IDEA Se trata de idenQficar el problema y encontrar una pregunta de invesQgación. Los problemas radican en nuestro trabajo, de la prácQca clínica o de la observación; analizando las tendencias de la sociedad; de analizar los ahorros económicos; y también surge de la innovación. 3.2. ÁNALISIS DE LA SITUACIÓN Revisión bibliográfica, evitamos estudiar algo estudiar algo que ya ha sido estudiado. 3.3. HIPÓTESIS Es una frase que marca nuestro eje vertebral para montar todo nuestro proyecto. 3.4. PLANIFICACIÓN Es el diseño y metodología. Es como una receta. Se debe determinar el Qpo de estudio: descripQvos, epidemiológico, ensayo clínico, etc. También se debe determinar la población de estudio, con unos criterios de inclusión y exclusión; así como las variables, para así poder extrapolar nuestros resultados. Determinamos qué intervención vamos a realizar. Debemos indicar cómo vamos a uQlizar los resultados. INVESTIGACIÓN CLÍNICO TEMA 3. DISEÑOS Y TIPOS DE ESTUDIO 1. ESTUDIOS DESCRIPTIVOS Describen frecuencias y caracterísFcas de enfermedades nuevas. Son necesarios y fundamentales como primer paso en la invesFgación. Además, conducen a la formulación de hipótesis. Son unos estudios rápidos, económicos, sencillos metodológicamente Sin embargo, no son estudios que confirmen nada, solo describen, y no permiten hacer asociaciones. 1.1. ESTUDIOS ECOLÓGICOS Son estudios que uFlizan datos poblacionales con el propósito de estudiar a la población como unidad de estudio: uFlización de servicios, consumo de alimentos, renta per cápita… Son estudios rápidos y baratos, se cogen datos ya existentes y se relacionan con nuestro tema de estudio. Pero: - No determinan asociación individual - Falacia ecológica (puedo atribuir a todo el conjunto algo que solo pertenece a la mayoría) - MulFcolinealidad - Ambigüedad temporal 1.2. SERIES DE CASOS Estudios descripFvos individuales que describen aspectos clínicos de uno o varios pacientes con una presentación o diagnósFco similar. Describen y pretenden caracterizar pacientes y enfermedades. Son úFles y necesarios para la generación de hipótesis Pero: - Una asociación aparente puede ser debida al azar - No evalúan una asociación estadísFca - Ausencia de grupo control 1.3. ESTUDIOS TRANSVERSALES O DE PREVALENCIA Estudian simultáneamente exposición y enfermedad. En la prevalencia, el Fempo no influye. La incidencia sería el número de casos nuevos en el periodo de Fempo que yo establezca. (Los casos que hay en Valladolid de diabetes son 20.000 hoy, mientras que en un año la incidencia seria 30) Permiten conocer prevalencia de enfermedades y factores de riesgo, pero: - No ofrece secuencia temporal - No permite asociaciones - Sin posibilidad de relacionar exposiciones y enfermedades INVESTIGACIÓN CLÍNICO TEMA 3. DISEÑOS Y TIPOS DE ESTUDIO 2. ESTUDIOS ANALÍTICOS Evalúan la validez de una hipótesis. Hace la asociación entre factores de riesgo o enfermedades. Comparación entre 2 grupos (1 grupo suele ser el control). Tienen una mejor evidencia ciendfica y validez; y una máxima evidencia ciendfica Pero son más caros, lentos… 2.1. OBSERVACIONALES 2.1.1. COHORTES Presencia o ausencia de exposición a un factor de riesgo Se debe tener en cuenta: Seguimiento-incidencia-asociación estadísFca. Por ejemplo, el factor de riesgo sería el tabaco. Necesito un control, que es la gente que no fuma. Estudiamos si presentan o no cáncer de pulmón. Vemos el desarrollo del Cohorte: - Expuestos o Enfermos o No enfermos - No expuestos o Enfermos o No enfermos Estos análisis pueden ser: - ProspecFvos: se espera un Fempo, comienza ahora y se alarga en el Fempo (es la mejor opción, porque me aseguro yo de un seguimiento correcto) - Histórica o retrospecFva: va hacia atrás en el Fempo - AmbiespecFva: compara entre el pasado y el futuro UFlizamos el riesgo rela*vo: cual es el riesgo que Fenen de desarrollar la enfermedad los pacientes expuestos frente a los no expuestos Se calcula dividiendo los expuestos/ total y no expuestos/total, y después se dividen esas dos cifras. Ventajas: - EsFman incidencia - Mejor posibilidad de sesgos en la medición de la exposición Limitaciones: - Coste elevado - Dificultad en la ejecución - No son úFles en enfermedades raras - Requieren generalmente un tamaño muestral elevado - El paso del Fempo puede introducir cambios en los métodos y criterios diagnósFcos - Posibilidad de pérdida en el seguimiento INVESTIGACIÓN CLÍNICO TEMA 3. DISEÑOS Y TIPOS DE ESTUDIO 2.1.2. CASOS Y CONTROLES Comparan enfermedad vs control Examina diversos factores relacionados con la enfermedad Siguen un senFdo retrospecFvo (porque se observan síntomas que ya han ocurrido), y son los más realizados a nivel clínico. Son esenciales para idenFficar factores de riesgo y determinantes. Se establecen criterios de inclusión y grupos control, que sean representaFvos de la población y comparables a los casos. Debemos calcular el odds rela*vo, que nos dice que el factor de riesgo estudiado es más frecuente en un grupo que en otro. El análisis mulFvariante es: Decimos que la obesidad favorece un COVID más grave, pero la obesidad está influida por factores más graves, como el colesterol alto. Entonces puedo concluir que es la obesidad lo que predispone al COVID, pero debo estudiar otras variables y hacer un análisis conjunto. Los factores de confusión son todo aquello que puede hacerme obtener una interpretación errónea de los resultados. Debemos hacer un ajuste de las variables de confesión. Ventajas: - RelaFvamente menos costosos que los estudios de seguimiento - Corta duración - Aplicaciones para el estudio de enfermedades raras - Permite el análisis de varios factores de riesgo para una determinada enfermedad Inconvenientes: - No esFman directamente la incidencia - Facilidad de introducir sesgos de selección y/o información (puede que selecciones a los pacientes bien o mal) - La secuencia temporal entre exposición y enfermedad no siempre es fácil de establecer. Vino el fallo de la central nuclear en Hiroshima, hay unos pacientes que estuvieron expuestos. Sigo en el Fempo cuantos desarrollaron cáncer a los 20 años = estudio de cohortes perspecFvo Quiero comprobar si los pacientes que Fenen una enfermedad muy rara se relacionan con el factor de riesgo de exposición al tabaco = casos y controles INVESTIGACIÓN CLÍNICO TEMA 3. DISEÑOS Y TIPOS DE ESTUDIO 2.2. EXPERIMENTALES Ventajas: - Mayor control en el diseño - Menos posibilidad de sesgos debido a la selección aleatoria - RepeFbles y comparables Inconvenientes: - Coste elevado - ÉFca y responsabilidad en la manipulación de la exposición - Dificultades en la generalización debido a la selección y o a la propia rigidez de la intervención 2.2.1. ENSAYOS CLINICOS Evaluación de tratamientos Son los más frecuentes y más válidos Implica aleatorización, es decir, a ese paciente que sabemos que Fenen la enfermedad, le puede tocar el fármaco que estamos testando o el fármaco placebo. Por eso, hay problemas éFcos asociados. ÉFca, jusFficación, selección (con consenFmiento), intervención, seguimiento, variable final, grupo control… 2.2.2. ENSAYOS COMUNITARIOS Intervenciones sobre bases amplias Cuasiexperimentales, comparación con control comunitario 2.2.3. ENSAYOS DE CAMPO Son pacientes en riesgo pero que no están enfermos. Se uFlizan para vacunas, dietas… 3. ELEMENTOS DE LA INVESTIGACIÓN - La pregunta - Hipótesis - Obje*vo - Randomización - Población Es fundamental conocer la pregunta, hipótesis y objeFvo buscado para plantear el estudio de invesFgación adecuado. Los estudios descripFvos son sencillos, baratos y rápidos. A pesar de no ser confirmatorios, son necesarios para formular hipótesis. Los estudios analíFcos dan validez a las hipótesis planteadas, siendo los experimentales los que asocian mayor evidencia.  INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 4. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS 1. DEFINICION DE REVISION SISTEMATICA Establecer la validez de algunas afirmaciones cienJficas no es una tarea trivial y requiere un proceso de análisis críPco, que se consigue mediante revisiones sistemáPcas. Se realiza un trabajo para responder una pregunta cienJfica. Los sujetos de la invesPgación no son pacientes, sino los estudios clínicos disponibles en la literatura. Las revisiones sistemáPcas consPtuyen el método fundamental de las prácPcas basadas en la evidencia, para poner a disposición la mejor evidencia disponible. Revisión sistemáPca: análisis o revisión de un tema concreto, llevado a cabo de tal manera que el riesgo de sesgos sea el menor posible. Para ello, los criterios de inclusión y exclusión de los trabajos encontrados se deben definir rigurosamente, siendo fundamental para su inclusión la selección aleatoria de la población, ensayos controlados y aleatorizados, y a doble ciego. La revisión sistemáPca dispone de un protocolo para idenPficar y evaluar los estudios, analizar e interpretar los resultados, lo que facilita la transparencia y reproducibilidad de sus conclusiones. 2. DIFERENCIAS ENTRE REVISIONES SISTEMATICAS, REVISIONES NARRATIVAS Y METAANALISIS Una revisión sistemáPca emplea un método sistemáPco para la búsqueda de todos los estudios potencialmente relevantes, junto con unos criterios explícitos de inclusión y exclusión, fijados de antemano. Se recomienda contar con un protocolo previo. Una revisión narraPva es aquella en la que no se sigue un proceso sistemáPco. No se las puede considerar un proceso formal de invesPgación. Se seleccionan arJculos que nos parecen interesantes, sin un criterio muy estricto. Pregunta Fuentes y Selección de Evaluación Síntesis Inferencias búsqueda arJculos de calidad NarraPva De amplio No se No es Ausente o Resumen Basadas en estudios enfoque, no especifican específica, variable narraPvo o que se han estructurada potencialmente cualitaPvo seleccionado ni específica sesgada subjePvamente y opiniones personale SistemáPca Estructurada, Estrategia Búsqueda con Análisis Resumen Basadas en la enfocada estructurada criterios, críPco cuanPtaPvo evidencia hacia un y explícita aplicados a riguroso, (si problema todos los basado en metaanálisis). bien arJculos, criterios delimitado. reproducible previos Especifica INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 4. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS Una revisión sistemáPca incluye todo el proceso metodológico de búsqueda y localización de toda la información disponible con relación a la cuesPón planteada, así como el criterio de selección, valorando y juzgando la calidad de los trabajos encontrados. Sin embargo, el metaanálisis es una parte de la revisión sistemáPca. Se trata de una técnica estadísPca que combina los resultados de estudios individuales para sintePzar sus resultados y dar una esPmación general. POTENCIALMENTE SESGADA=ELIJO EL ARTICULO DE MI AMIGO Una revisión sistemáPca no es lo mismo que el metaanálisis. Es una técnica estadísPca, se cogen diferentes estudios para tener una conclusión 3. METODOLOGÍA PARA REALIZAR UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA La finalidad de una revisión sistemáPca es contestar a una pregunta clínica a parPr de la valoración e interpretación de todas las pruebas. - Fiabilidad: se establece un protocolo explícito y sistemáPco para no poder intervenir sobre los resultados obtenidos - Reproducibilidad: poder replicar la revisión de otros invesPgadores Para conseguir todo ello, existe un esquema a seguir: i. Pregunta de invesPgación: ii. Estrategia de búsqueda clara y reproducible iii. Extracción de datos iv. Evaluación de calidad de evidencia v. Análisis y presentación de los resultados vi. Meta-análisis 3.1. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN Debe ser clara y concisa, basada en la estrategia PICO (población, intervención, control/comparison, desenlace/outcome) - Población: descripción de parPcipantes y problema clínico que se invesPga. - Intervención: intervenciones que son de interés, como factores de riesgo, tratamiento… - Comparación: de la intervención con el control - Resultados: eventos de interés. Mortalidad total, nuevos ingresos… Si se quiere ser más específico, se puede incluir el Ppo de estudio y el Pempo al cual se espera obtener el desenlace = PICOST A parPr de todos estos elementos, podemos formular la pregunta. Una vez definida la pregunta es más fácil establecer los criterios de inclusión y de exclusión de los estudios primarios. 3.2. BÚSQUEDA CLARA Y REPODUCIBLE No debe estar limitada a una única base de datos ni a un idioma. INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 4. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS Debemos idenPficar los arJculos potenciales: - Decidir sobre restricciones de idioma: publicaciones en inglés y en el idioma naPvo. Se debe saber que la calidad de invesPgación no está necesariamente ligada al idioma de publicación, y que la restricción puede sesgar los resultados. - Decidir sobre las fuentes de obtención de los estudios primarios: estudios obtenidos en revistas médicas, ya que al haber superado un proceso de revisión por pares son más fiables - Obtención de los 6tulos y resúmenes de los potenciales estudios Para seleccionar los arJculos potenciales: - Aplicar criterios de inclusión y exclusión a los Jtulos y resúmenes - Obtención de los arJculos potenciales a parPr de los Jtulos y resúmenes elegibles y aplicar los criterios de inclusión y exclusión - Evaluar la concordancia en la selección ¿Dónde puedo idenPficar arJculos potenciales? - Bases de datos de estudios publicados en revistas indexadas: MEDLINE, EMBASE.. - ArJculos de revisión y metaanálisis - ArJculos originales en publicaciones primarias - Publicaciones secundarias: resúmenes de arJculos publicados en otras revistas - Resúmenes de congresos - Tesis doctorales - Libros de texto - Contactos personales con expertos, sociedades cienJficas, grupos de trabajo - Agencias financiadoras - Registros de ensayos clínicos - Industria farmacéuPca - Búsquedas manuales a parPr de las citas bibliográficas de los arJculos originales La estrategia más uPlizada de búsqueda es en bases de datos electrónicas. No es una estrategia simple, ya que muchas revistas están incluidas en una base de datos y no en otras. La búsqueda de datos a nivel electrónico de manera exclusiva puede no ser ópPma. A veces hay que incluir estrategias complementarias para idenPficar estudios no publicados (en sumarios de revistas o actas de congresos). Criterios de inclusión: caracterísPcas que lo hacen elegible para parPcipar en el estudio. Ensayos aleatorizados, pacientes con IAMCEST, angioplasPa primaria, pacientes de más de 75 Criterios de exclusión: caracterísPcas que lo hacen inelegible. No se registran la mortalidad hospitalaria, mortalidad durante el seguimeinto… Después de todo este proceso es importante que actúen 2 revisores diferentes, con el objePco de aumentar la fiabilidad y seguridad del proceso. Si hubiera diferencias entre los evaluadores, se intenta llegar a un consenso o se introduce un tercer evaluador. INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 4. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS Además, se deben idenPficar de manera independiente y ciega los Jtulos y resúmenes en la búsqueda. Una vez que se hayan seleccionado los estudios, se evalúan los arJculos completos. Todo el proceso de localización y selección de estudios se ha de reportar correctamente, indicando en un diagrama de flujo los arJculos idenPficados en cada fase, así como los eliminados y las causas de la eliminación. 3.3. EXTRACCIÓN DE DATOS Requiere la máxima fiabilidad, por lo que es conveniente que la extracción de datos se haga por duplicado. La información a extraer debe incluir: - Información sobre los pacientes, intervención de interés, intervención control y diseño de estudio. Es toda la información que pensamos que pueda ser relevante por su potencial impacto en el resultado - Información sobre los resultados (extracción de resultados). Dependerá de cómo estén definidas las variables de interés o Variables dicotomías: número o porcentaje de pacientes en los que sucedió el evento o Variables conPnuas, como el riesgo relaPco, odds raPo - Información sobre la calidad metodológica 3.4. EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE LA EVIDENCIA Existen múlPples herramientas para evaluar la evidencia Las herramientas de riesgo de sesgo de Cochrane o GRADE Penen 3 aspectos a evaluar: - Validez interna (metodología) - Resultados (magnitud, dirección, precisión) - Validez externa (aplicación de resultados) La evaluación con el método GRADE ofrece un proceso transparente y estructurado para desarrollar y presentar síntesis de evidencia para la confección de tablas resumen de hallazgos en revisiones sistemáPcas y formulación de recomendaciones. INVESTIGACIÓN CLÍNICA TEMA 4. REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METAANÁLISIS Según la metodología GRADE: - Sesgo: error sistemáPco o una desviación de la verdad en los resultados - Riesgo de sesgo: herramienta uPlizada para poder evaluar la validez de los ensayos clínicos aleatorizados y poder analizar si los resultados de un estudio pueden ser interpretados confiablemente Para evaluar el riesgo de sesgo, se plantean 6 niveles: - Sesgo de selección: se evita mediante la aleatorización y ocultamiento de la secuencia de aleatorización - Sesgo de realización: son las diferencias en la atención sanitaria proporcionada a los parPcipantes. Para evitarlo se uPliza el cegamiento de los parPcipantes - Sesgo de detección: son las diferencias en la evaluación de los resultados. Para evitarlos se uPliza el cegamiento - Sesgo de desgaste: diferencias en el tratamiento de las perdidas. Para evitarlo se debe hacer una descripción explícita de lo ocurrido a las pérdidas - Sesgo de no