Investigación Clínica con Medicamentos: Ensayos Clínicos PDF

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FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas TEMA 2 INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON MEDICAMENTOS: ENSAYOS CLÍNICOS 2.1. DISEÑOS DE ESTUDIOS CLÍNICOS 2.1.1. TIPOS DE ESTUDIOS En primer lugar, veremos el sitio que ocupan los ensayos clínicos dentro de los estudios clínicos. La primera división de los estudios clínicos la hacemos entre dos grupos: ESTUDIOS DESCRIPTIVOS. Valoran la frecuencia y características más importantes de las enfermedades, aportando indicios sobre hipótesis de asociaciones entre factores y enfermedad. A su vez, dentro de los estudios descriptivos, distinguimos entre: - Estudios ecológicos. Se realizan en poblaciones. - Estudios transversales o de prevalencia. Se realizan sobre individuos. ESTUDIOS ANALÍTICOS. Son un paso más adelante en la investigación, donde ya hay más conocimiento del problema. Lo que se pretende es descubrir una hipotética relación entre algún factor y un determinado efecto. Puede ser un factor que condiciona la aparición de una enfermedad o un tratamiento que trata de mejorar los síntomas de una enfermedad, es decir, que factor y efecto son diversos. Bajo la hipótesis de que un factor puede ser causante de un efecto, se realizan los estudios analíticos longitudinales (verdadero nombre de los estudios analíticos). Reciben este nombre porque en ellos la información se recoge a lo largo de un periodo de tiempo, oponiéndose así al concepto de transversal (estudios en los que la información se recoge en un momento determinado del tiempo). A su vez, los estudios analíticos longitudinales se dividen en: - Observacionales. El investigador no interviene en la selección, es una selección natural, no hay experimentación. Dentro de estos tenemos los estudios de cohorte y los de caso- control. - Experimentales. En este caso el investigador sí toma la decisión de qué individuos van a estar en un grupo o en otro. Es decir, la asignación de los grupos no se deja a lo que ocurre naturalmente. Dentro de ellos tenemos los ensayos clínicos (la unidad de análisis son los individuos) y los comunitarios (la unidad de análisis son grupos de personas). La decisión de realizar uno u otro estudio generalmente no es opcional, sino que depende de diversos factores, entre ellos, el grado de conocimiento del problema, los objetivos que se persiguen o los recursos de los que se disponen. Todo esto incide en el tipo de estudio que se decide realizar (depende de estos determinantes). 1 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas 2.1.2. JERARQUÍA DE LOS ESTUDIOS Estos estudios que hemos visto no brindan el mismo grado de evidencia de la causalidad. Esta causalidad (estoy buscando si un factor provoca un efecto) se puede tratar de estudiar a través de los distintos estudios mostrados previamente, si bien no todos ellos son aceptados como estudios que brindan una información completamente veraz del resultado obtenido por la comunidad científica. En la siguiente diapositiva podemos ver la pirámide de la evidencia de causalidad en los distintos estudios: En el punto más elevado de los estudios que tratan de demostrar una causalidad están los ensayos clínicos. No obstante, aunque aquí no figura, resulta relevante mencionar que el metaanálisis sería la verdadera cúspide de esta pirámide. El metaanálisis es un estudio que 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas fusiona resultados de diversos estudios (se ve los resultados que se han obtenido en diversos estudios sobre ese problema y se fusionan esos distintos resultados). Ejemplo: Se han realizado sobre un mismo cinco estudios, si bien estos tienen tamaños muestrales no muy altos (alrededor de 100). Utilizaremos el metaanálisis para unir esos cinco estudios y obtendríamos así un resultado que no es separado, sino un estudio con un tamaño muestral mayor de 500 individuos. RESUMEN: El metaanálisis pretende unir resultados dispersos sobre un mismo problema, estando sobre todos los estudios anteriores en cuanto al incremento de la evidencia de la causalidad, no hace estudios sobre individuos y poblaciones, sino un estudio sobre otros estudios ya existentes. 2.2. ESTUDIOS TRANSVERSALES La característica principal de los estudios transversales es que se hacen en un momento puntual del tiempo. En un momento del tiempo se estudia a un grupo de personas (una muestra de la población) para ver cómo se distribuye la población en cuanto a un factor y a una enfermedad (si hay alguna asociación). Una vez recogida, esa población de estudio estaría dividida en dos niveles (está el factor o no está, y tiene enfermedad o no la tiene), formándose así cuatro grupos: Enfermos expuestos al factor No enfermos expuestos al factor Enfermos no expuestos al factor No enfermos no expuestos al factor Esto nos daría un panorama de qué asociación habría entre el factor y la enfermedad. No obstante, hoy en día este tipo de estudio es bastante limitado si lo queremos usar para tratar de incubrir una hipótesis de causalidad. Esto se debe a que, al realizarse en un momento del tiempo, es muy difícil determinar si un factor es fundamental como causante de un efecto (como, por ejemplo, el aumento de la probabilidad de enfermar). IMPORTANTE: En las hipótesis de causalidad necesitamos que el factor sea anterior a la enfermedad, y en los estudios transversales es difícil saber si el factor se ha dado antes o después de la enfermedad. Es difícil sacar conclusiones sobre un factor que este provocando un efecto (enfermedad) o no. Entonces, aunque los estudios transversales sí que nos brindan información sobre asociaciones (haciendo hipótesis sobre ese factor y esa enfermedad), es difícil sacar conclusiones sobre un factor que esté provocando un efecto o enfermedad o no. Por esta razón este tipo de estudios 3 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas está en la base de la pirámide en cuanto a evidencia de causalidad, son de los estudios con menos evidencia. 2.3. ESTUDIOS ANALÍTICOS Cuando la pregunta que nos hacemos se refiere a la causa, es decir, se intenta evaluar la relación causa-efecto, deben usarse estudios analíticos. Dentro de ellos destacamos los estudios de cohortes y caso-control, que son estudios analíticos que intentan evaluar las causas de una enfermedad. 2.4. FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PRONÓSTICOS FACTORES DE RIESGO. Situaciones que condicionan la probabilidad de presentar una enfermedad determinada. Dichos factores pueden estar presentes en población sana y aumentan el riesgo de tener la enfermedad. La identificación de los factores de riesgo es imprescindible para la prevención primaria. FACTORES PRONÓSTICOS. Son aquellos que predicen el curso clínico de un padecimiento una vez que la enfermedad está presente. La identificación de estos factores es de gran interés para la prevención secundaria y terciaria. No son factores presentes en la población sana, sino que en este caso ya está instaurada la enfermedad y se quiere ver si hay factores que pueden incidir en la aparición de complicaciones, fallecimiento, etc. En resumen, los factores pronósticos tratan de pronosticar que va a ocurrir después de instaurarse la enfermedad. Aunque se estudian en distintos tipos de individuos, la forma de estudiar ambos factores es similar, no es distinto el estudio de factores de riesgo y factores pronósticos. Para la estimación del riesgo, el suceso final que se busca es la presencia de una enfermedad especifica. Para la estimación del pronóstico la variable final como elemento de interés para estudio puede ser la muerte, la recurrencia, la remisión, la mejoría, la invalidez, las complicaciones. Debido a la etiología multifactorial de las enfermedades, a los diversos factores que inciden en su evolución y a la variabilidad biológica, el estudio de las causas de las enfermedades y de su evolución se hace a partir de probabilidades y la comparación de estas en diferentes grupos de individuos. Es decir, se estudia cuanto más probable es tener una enfermedad si se tiene un factor o si no se tiene. RESUMEN: Estudiar probabilidades entre grupos con y sin factor. Se hace a partir de probabilidades y la comparación de esos dos distintos grupos. 2.4.1. FACTOR DE RIESGO Un factor de riesgo es toda circunstancia o situación que aumenta la probabilidad de una persona de contraer una enfermedad. Esta definición es equivalente a decir que la probabilidad de enfermar es mayor para los que tienen factor que para los que no lo tienen. (F) es un factor de riesgo para la enfermedad (E) si el riesgo de enfermar con el factor (F) es mayor que el riesgo de enfermar sin el factor (F). Es decir, se trata de una circunstancia que favorece más la aparición de esa enfermedad que el no tener esa circunstancia (el riesgo de enfermar con el factor supera al de enfermar sin el factor). 4 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas En términos de probabilidades, diríamos que la probabilidad de enfermar si el factor está presente (P(E/F presente) es superior que si este no está presente (P(E/F ausente). Si esto ocurre este factor diremos que es un factor de riesgo. 2.5. RIESGO RELATIVO El concepto de riesgo relativo se define como el cociente de la probabilidad de enfermar con el factor sobre la probabilidad de enfermar sin el factor. - Si el riesgo relativo (RR) = 1 (porque estas probabilidades fuesen iguales) → ese factor no está incidiendo en la aparición de la enfermedad. - Si el riesgo relativo (RR) > 1 → la probabilidad de enfermar con factor sería superior a la probabilidad de enfermar sin factor → F es un factor de riesgo para la enfermedad E - Si el riesgo relativo (RR) < 1 → el factor F es un factor protector, ya que la probabilidad de enfermar con el factor es inferior a la de enfermar sin él. F es un factor de riesgo para la enfermedad E si RR > 1 F se dice que es un factor protector si se tiene que RR < 1 A continuación, se muestra como calculamos el riesgo relativo en la práctica. Tenemos una población que clasificamos según esas cuatro celdas: - a+b son la cantidad total de individuos que están expuestos al factor. De ellos, a enfermaron y b no enfermaron. - c+d son la cantidad total de individuos que no están expuestos al factor. De ellos, c enfermaron y d no enfermaron. 5 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas El riesgo relativo sería el cociente entre la probabilidad de enfermar si se tiene el factor (a/a+b) y la probabilidad de enfermar si no se tiene el factor (c/c+d). 2.6. ODDS Si seguimos con el concepto de probabilidad y nos basamos en este caso: La probabilidad trata de medir el grado de incertidumbre que hay en la aparición de un suceso. Si aquí tenemos este conjunto de individuos (donde los de la izquierda tienen la condición A y los de la derecha no la tienen), en la izquierda hay n1 elementos y en la derecha n2. La probabilidad de A es una proporción → La probabilidad de A = n1/n1+n2 No obstante, hay otra forma de medir ese mismo concepto de probabilidad de A a través de lo que se conoce en inglés como ODDS (ventaja): ¿cuánto más hay que tienen la característica A con respecto a los que no la tienen? El ODDS de A se define como n1/n2. EJEMPLO: Si n1 es 1 y n2 es 1, la probabilidad de A sería 1/2. No obstante, si con estos mismos valores midiéramos el odds, tendríamos 1 sobre 1, lo cual indica que no hay ventaja. tuviéramos 1 sobre 1 indicaría que no hay ventaja. De todas formas, si yo conozco la probabilidad de A, puedo conocer el odds de A (y al contrario) mediante una serie de operaciones algebraicas sencillas. Es decir, el conocimiento de uno implica el conocimiento del otro, son simplemente dos formas de medir el mismo concepto. El ODDS de A se introdujo para medir una alternativa al riesgo relativo, que es el odds ratio. El porqué de emplear, además del riesgo relativo, el odds ratio, lo veremos ahora. 2.6.1. ODDS RATIO Definimos el odds ratio como el odds de enfermar con F/odds de enfermar sin F. Este concepto es indicador de si hay o no relación entre un factor y una enfermedad. 6 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas El riesgo relativo y el odds ratio tratan de ver la misma consecuencia: si el factor está favoreciendo o no la aparición de la enfermedad. Sin embargo, mientras que en el caso del riesgo relativo se trata de un cociente de probabilidades, el odds ratio consiste en un cociente de odds. Importante saber que el odds ratio es una especie de equivalente al riesgo relativo, si bien no dan el mismo valor. De manera que podrían estar cercanos, pero no necesariamente son iguales ni parecidos. El odds ratio también se conoce como razón de productos cruzados, ya que, como podemos ver en la fórmula de la imagen, el numerador es el producto cruzado de a y d y el denominador el producto de c y b. 2.7. RIESGO RELATIVO Y ODDS RATIO Existe, como hemos dicho, relación entre el odds ratio y el riesgo relativo, de hecho pueden llegar a ser similares, aunque vemos que las dos expresiones no son iguales. 7 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas EJEMPLO: - RR = 2 → La probabilidad de enfermar con el factor es el doble que la probabilidad de enfermar sin el factor, por lo que consideraríamos F un factor de riesgo. - OR = 2,034. La diferencia con respecto al RR es pequeña. El RR y el OR son muy parecidos cuando la prevalencia de la enfermedad es pequeña (número de enfermos entre el total). Si la prevalencia no es pequeña, sino que es mayor, entonces se diferencia más el valor del RR y del OR. Esto está dado por el hecho de que si la prevalencia es pequeña, es porque el número de enfermos es bastante inferior al de no enfermos, de manera que aquí a+b es una cantidad casi determinada por b, al igual que c+d, de manera que este cociente sería muy parecido a b entre d. 2.7.1. RELACIÓN ENTRE RIESGO RELATIVO Y ODDS RATIO El RR es más “intuitivo”, manejamos mejor el término de probabilidades al decir que la probabilidad de enfermar con el factor es mayor que sin el factor. El OR es la ventaja de enfermar si se tiene el factor, es más complejo de asimilar. Por eso siempre que puedas calcular el RR es mejor. Si los riesgos de la enfermedad (prevalencia) son bajos, el RR y el OR son parecidos. El OR se puede estimar en todos los diseños, mientras que el RR no. El OR, con la regresión logística, admite ser ajustado ante la presencia de otras variables que pueden confundir el efecto de ese factor (variables confusoras). 2.8. DISEÑOS PRINCIPALES PARA LOS ESTUDIOS DE FACTORES DE RIESGO El estudio de cohorte (prospectivo) El estudio de casos y controles (retrospectivo) 2.8.1. ESTUDIO DE COHORTE O PROSPECTIVO El estudio de cohorte, también conocido como estudio prospectivo, recibe este nombre porque en él la dirección del tiempo en el que recogemos la información es hacia adelante, es decir, desde un momento concreto hacia el futuro. 1. Se selecciona un grupo de individuos con factor y otro sin el factor, y se les sigue a esos dos grupos. Si vamos a estudiar si ese factor está ayudando a la aparición de una 8 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas enfermedad, tendremos que seleccionar individuos que tengan el factor pero que no estén enfermos. 2. Posteriormente veremos qué ocurre con el grupo donde está el factor presente y donde no. Vamos a investigar hacia adelante si aparece o no la enfermedad en estos grupos, cuántos caen enfermos en los que tienen factor y en los que no. - De entre los individuos que tienen el factor (a+b = n1), habrá un grupo que enferma (a) y otro que no enferma (b) → La probabilidad de enfermar si el factor está presente sería a/n1 - De entre los individuos que no tienen el factor (c+d = n2), habrá un grupo que enferma (c) y otro que no enferma (d) → La probabilidad de enfermar si no se tiene el factor sería c/n2 - Hay que valorar si a/n1 es mayor que c/n2. Si fuese así, el RR > 1 y, por tanto, se consideraría un factor de riesgo. 2.8.2. ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES (RETROSPECTIVO) En este caso ya no partimos de si tiene o no factor, sino de si se tiene o no la enfermedad y, partiendo de aquí, se va a buscar hacia atrás si antes de que apareciese la enfermedad los enfermos (y no enfermos) estaban expuestos o no al factor. También aparecería esta distribución: - Habrá enfermos (Casos) que tienen el factor presente y otros que no. - Habrá sanos (controles) con y sin factor. 9 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas 2.8.3. ESTIMACIONES EN ESTUDIOS DE COHORTES Y DE CASOS Y CONTROLES COHORTE: Se parte de un grupo que tenga el factor que estamos estudiando y este expuesto, otro grupo que no esté expuesto, ningunos enfermos. Seguimos a esos 2 grupos para ver cuantos enferman en cada 1 de los grupos. De esta manera determinamos si el factor es de riesgo (mediante OR y RR). CASOS Y CONTROLES: En este caso a la inversa, escogemos un grupo de enfermos y uno de control sin enfermedad. Vamos a buscar si habían estado expuestos al factor. Esto nos da una distribución de cuantos tenían presente el factor y cuantos no. IMPORTANTE: En un diseño de cohorte pueden estimarse el RR y el OR, mientras que en un diseño de casos y controles solo puede estimarse el OR. EJEMPLO 1: COHORTE Tomamos 100 expuestos y 100 no expuestos. De los expuestos, son 100 y enferman 20. De los no expuestos, son 100 y enferman 10. Enfermedad No enfermedad Expuestos (factor F) 20 80 100 No expuestos 10 90 100 30 170 RR= 0’2/0’1= 2 OR= 1800/800= 2’25 EJEMPLO 2: COHORTE Vamos a cambiar los tamaños de las muestras: Tomamos 500 expuestos al factor y enferman 100 (multiplicamos por 5 la muestra y se multiplican por 5 los enfermos). Tomamos 400 no expuestos y enferman 40. Enfermedad No enfermedad Expuestos (factor F) 100 400 500 No expuestos 40 360 400 140 760 En este caso el valor del RR y OR es el mismo del caso anterior. Aunque cambiemos los tamaños de muestra el RR y OR no varía, siempre será el mismo. EJEMPLO 3: CASOS Y CONTROLES En este caso decidimos cual es la cantidad de enfermos y no enfermos que vamos a tomar. Tomamos 100 enfermos y vemos que 20 están expuestos. Tomamos 100 no enfermos y vemos que 10 están expuestos. Enfermedad No enfermedad Expuestos (factor F) 20 10 30 No expuestos 80 90 170 100 100 10 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas RR = 20:30/ 80:170 = 0’67/0’47= 1’42. OR = 1800/800 = 2’25. EJEMPLO 4: CASOS Y CONTROLES Ahora tomamos 400 no enfermos y 40 están expuestos. El RR ha cambiado en este caso, el OR se ha mantenido en 2’25. En el estudio de casos y controles no está determinado el número de casos o controles, entonces el cambio de la selección de casos y controles no respeta la prevalencia de la enfermedad. Si se respetara la prevalencia de la enfermedad habría que escoger una muestra de enfermos y de no enfermos que sería del mismo tamaño. El hecho de que el estudio de casos y controles no respete la prevalencia de la enfermedad provoca que no se puede calcular el RR, el OR se puede seguir calculando. 2.9. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS ESTUDIOS 2.9.1. VENTAJAS ESTUDIOS DE COHORTE. - Permite estudiar factores de exposición poco frecuentes, ya que en general la muestra que se toma no respeta la proporción, sino que busca la muestra de individuos que ya tienen el factor. Si el factor es poco frecuente podemos buscar la muestra aunque sea pequeña para estudiar el factor. - Se pueden observar los múltiples efectos que puede tener una exposición. Podemos hacer el estudio no para una única enfermedad, sino que de un mismo estudio podemos ver si los que están expuestos al factor enferman por distintas dolencias. - Permite la estimación de riesgo relativo. - Establece la secuencia de sucesos de interés como es la exposición-enfermedad, el factor debe ser anterior a la enfermedad en estos estudios. 2.9.2. DESVENTAJAS ESTUDIOS DE COHORTE. - En ocasiones requiere de grandes tamaños muestrales. - No es eficiente en enfermedades raras o con largos periodos de latencia. Puede ser que las muestras seleccionadas no se detecte suficiente enfermedad para estudiar en condiciones o si el periodo de latencia es superior al tiempo del estudio puede haber enfermedades que no se detecten en ese periodo del estudio. - Su ejecución puede requerir mucho tiempo y dinero, porque hay que seguir a muchos pacientes durante un tiempo. - Son estudios caros por la cantidad de personas y el tiempo de seguimiento necesarios, así como por los esfuerzos que han de llevarse a cabo para que la calidad del seguimiento minimice las pérdidas entre las poblaciones que se siguen, manteniéndolas en un nivel aceptable. 2.9.3. VENTAJAS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES. - Son relevantes en enfermedades poco frecuentes, ya que no vamos a ver la prevalencia que tiene la enfermedad en la población, sino que escogemos directamente un grupo de enfermos de casos. - Podemos hacer un estudio multicausal de la enfermedad. Para una enfermedad podemos estudiar varios factores. 11 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas - La ejecución presupone poco tiempo, en este caso está decidido quienes están enfermos o no y no tenemos que esperar a que aparezca la enfermedad. - Requiere de menos sujetos que otros estudios, por el hecho de no tener que esperar a que suceda un evento. - Es más económico. - No supone riesgos para los pacientes. 2.9.4. DESVENTAJAS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES. - Es difícil el control de sesgos y variables de confusión. A veces dependen del recuerdo subjetivo de los pacientes, ya que no todo viene en la historia clínica. - La secuencia temporal de la exposición y la enfermedad es difícil de establecer. - Es difícil determinar las tasas de enfermedad de expuestos y no expuestos, obstaculizando el cálculo de riesgos. Se refiere a que el RR no se puede calcular al no tener esas tasas, al no respetarse la prevalencia de la enfermedad. - NO es conveniente de utilizar si el diagnóstico de la enfermedad no está claro, ya que es difícil saber si el factor fue antes o después de la enfermedad. - NO son un buen diseño para estudiar más de una enfermedad de forma simultánea. 2.10. LA EVALUACIÓN TERAPÉUTICA Vamos a hablar ahora de estudios experimentales, los anteriores eran observacionales. Tenemos una enfermedad y queremos ver si un tratamiento es eficiente en esa enfermedad, ¿como hacemos esto? EJEMPLO: Tenemos un grupo de hipertensos y le damos el medicamento que queremos probar, lo que tenemos que hacer es medir si el paciente ha mejorado sus tensiones. No siempre todas las personas tienen la misma respuesta a los medicamentos, entonces no se estudia en 1 persona sino en una muestra mayor. Vemos que ese medicamento ha reducido en promedio la TA con respecto a la basal en 20 unidades. No solo vamos a darle ese fármaco a las personas, sino que tenemos que ver cómo se comporta otro fármaco de referencia con otro grupo y comparar, si no hubiera otro fármaco aprobado comparamos con un placebo. HAY QUE COMPARAR que ocurre en otro grupo que no tiene ese tratamiento. Esos 2 grupos deberían ser lo más similares posibles y que el único rasgo distintivo sea que están siendo tratados con distintos fármacos para ver cuál ha sido la modificación que ha realizado el tratamiento. De esta manera sabemos que el cambio ha sido debido al tratamiento y no a otros factores, controlando así los sesgos. Se elige quien va a cada grupo al azar por no dejar esta decisión en manos del investigador ya que subjetivamente podría colocar a los pacientes en uno u otro sesgando así los grupos. También puede ser sesgado si se deja en manos del paciente la elección. El azar distribuye los pacientes de manera que factores que desconocemos queden de forma equitativa repartidos entre los distintos grupos. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas TEMA 3 INVESTIGACIÓN CLÍNICA CON MEDICAMENTOS: ENSAYOS CLÍNICOS (Parte 2) Antes de empezar el tema, te recomiendo que te vayas a por un porro o la botella de ron (o ambas, ahí ya no me meto) porque sino esto se te va a hacer insufrible☹ 3.1. EVALUACIÓN TERAPÉUTICA La investigación para evaluar la eficacia terapéutica está enmarcada dentro de la investigación explicativa. Se evalúa si cierta medida terapéutica es capaz de provocar la mejoría de una enfermedad. Debería haber siempre un grupo control y no solo un grupo en el que se evalúe el tratamiento. Dicha selección no debe hacerla ni del investigador ni del paciente, si no el azar. La evaluación de un tratamiento debe encarar 3 problemas inherentes a la especie humana: 1. Muchas dolencias pueden ser combatidas y vencidas por el propio organismo. Si estamos evaluando una terapia contra una enfermedad, es muy importante tener esto en cuenta. 2. Existen variaciones entre los individuos que impiden esperar que dos personas se comporten exactamente igual ante la misma terapéutica. Este hecho implanta la necesidad de no hacer un estudio en una sola persona o en un grupo muy reducido. Hay que seleccionar un grupo más nutrido de pacientes donde se pueda observar como promedio qué está ocurriendo. Cuando hay muchos participantes, se impone la proporción mayor de resultado. 3. La esfera subjetiva de pacientes y médicos puede distorsionar la realidad. Esto va encaminado a la necesidad de que no sea ni el paciente ni el médico quienes decidan qué tratamiento recibirá cada paciente. Por lo anterior, la investigación destinada a evaluar la eficacia de una medida terapéutica supone el seguimiento de una serie de reglas, o pautas de diseño, encaminadas a evitar los sesgos que, básicamente, pueden producir los 3 aspectos mencionados antes. 3.2. ENSAYO CLÍNICO El paradigma de la evaluación de la eficacia terapéutica lo constituye lo que se conoce hoy en día como ensayo clínico. Este tipo de investigación clínica es de naturaleza experimental (IMPORTANTE) y se ha desarrollado extensamente en la evaluación de las medidas terapéuticas por antonomasia: los medicamentos. Sin embargo, las definiciones sobre lo que es un ensayo clínico no se circunscriben a describir un procedimiento que evalúa la eficacia de un medicamento, sino que incluyen la evaluación de cualquier tipo de medida que se realiza con fines terapéuticos. 1 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas Pueden estudiar tratamientos quirúrgicos, rutinas de ejercicio, dietas, etc. Las definiciones más importantes de ensayo clínico son las siguientes: POCOCK: cualquier forma de experimento planificado que involucra pacientes y se diseña con el fin de determinar el tratamiento más apropiado para futuros pacientes con una condición patológica dada. MEINERT: experimento planificado para evaluar la eficacia de un tratamiento en el hombre a través de la comparación de resultados en un grupo de pacientes tratados con el tratamiento que se prueba y los resultados observados en un grupo en un grupo comparable de pacientes que reciben tratamiento de control. REAL DECRETO 223/2004: toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. Hay un real decreto posterior a este (2015), pero la definición es la misma. La definición anterior (RD 223/2004) se refiere solo a ensayos clínicos con medicamentos. No obstante, como ya hemos comentado, puede extenderse a la evaluación de cualquier tipo de medida que se realice con fines terapéuticos. De las definiciones se desprende que un ensayo clínico: - No es un experimento en animales. - No es una investigación con personas que NO están enfermas (salvo algunas excepciones en las que puede hacerse en personas sanas). - No es un estudio retrospectivo (es prospectivo). Un ensayo clínico es un experimento en humanos en el que se comparan dos o más grupos de individuos, con características lo más homogéneas posibles, que reciben tratamientos diferentes, con el objeto de detectar si uno de los tratamientos o intervenciones es más o menos beneficioso que el otro. El ensayo clínico es un tipo de investigación eminentemente experimental, con ello se expresa que la realidad es objeto de manipulación por parte del investigador. Esta manipulación conlleva una maniobra experimental que está dada fundamentalmente por la aplicación de la medida terapéutica cuyo efecto se quiere evaluar. Por ejemplo, a diferencia de un estudio de cohortes en el que quiero estudiar si el factor fumar incide en la aparición de la neuritis óptica, en este caso, NO cojo a un grupo de personas y las obligo a fumar. En el primer caso no hay, por tanto, una decisión de quién va a fumar o no. Se escogen individuos que voluntariamente lo eligen. Es decir, aquí NO HAY MANIPULACIÓN, solo se observa lo que está ocurriendo. En el ensayo clínico, SÍ que se “obliga” a tomar un tratamiento u otro. Por este motivo, se considera experimental. ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO: en la evaluación terapéutica, la necesidad de comparar es clara: conocer qué se gana con el nuevo tratamiento, lo que implica conocer qué beneficio reporta con respecto a la estrategia terapéutica que existía anteriormente. El ensaño clínico “estándar” que se diseña con el propósito de evaluar la eficacia de una medida terapéutica concreta, implica la existencia de un grupo control. De ahí que con frecuencia se añada la palabra CONTROLADO. 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas La característica esencial de los EC es el rigor con que deben diseñarse. Los aspectos claves del diseño de un buen ensayo son: 1) Comparación concurrente. 2) Asignación aleatoria. 3) Evaluación objetiva. 1) COMPARACIÓN CONCURRENTE Un sesgo que puede ocurrir proviene de la diferente atención complementaria que debe recibir el paciente. La profilaxis más razonable para este tipo de sesgo es la llamada observación concurrente, es decir, la realización simultánea del ensayo en los dos grupos de modo que ambos estén siendo tratados y evaluados en el mismo periodo de tiempo. El ideal sería que un grupo estuviese tratado y el otro tuviese un placebo. No obstante, éticamente no está permitido que si una enfermedad ya tiene un tratamiento deje de tratarse y se le de placebo. Por tanto, se usa placebo cuando no hay tratamiento para esa enfermedad. Si ya lo hay, lo que hacemos es comparar el tratamiento antiguo con el nuevo. Al hacer esta comparación, puede ocurrir que sea mejor o igual. Si la eficacia de ambos es igual, significa que el tratamiento nuevo también está funcionando y puede ser que tenga otras cualidades como menos efectos secundarios o un precio más económico, aunque la cantidad de personas que mejora sea la misma. Los dos grupos deberían seleccionarse al mismo tiempo, al igual que el resto de la atención complementaria. Además, lo mejor es que se realice por el mismo personal y con los mismos tratamientos adicionales (concurrente). Puede ocurrir que se esté estudiando un grupo control ahora y se quiera comparar con un grupo investigado en un estudio previo. Ese grupo antiguo no forma parte del estudio actual y es posible que algunas variables no hayan sido medidas o bien se haya hecho de forma semejante. En el grupo control también puede ser que el diagnóstico se realizase con recursos diferentes y, por tanto, no hablemos del mismo estadio de la enfermedad por la existencia de mejores pruebas en el ensayo presente. Podemos decir, por tanto, que si no se evalúan al mismo tiempo pueden ocurrir sesgos. 2) ASIGNACIÓN ALEATORIA O ALEATORIZACIÓN La determinación de qué sujeto recibirá cuál tratamiento (básicamente entre dos: estudio y control) obviamente no debe dejarse a la espontaneidad, a la preferencia del investigador o del paciente. Esta decisión debe ser aleatoria, determinada por el azar. Ello evita que intereses ajenos al ensayo mismo (del médico o del paciente) influyan en la decisión y, por tanto, en la composición de los grupos que van a ser comparados. No obstante, puede haber ensayos como más de dos grupos. Ejemplos: - 2 grupos tratados con dos fármacos nuevos + 1 grupo control. - 2 grupos tratados con diferentes dosis de un mismo fármaco + 1 grupo control. - Varios grupos con diferentes combinaciones de fármacos + 1 grupo control. La aleatorización se define como un procedimiento por el que los sujetos participantes en el EC 3 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento. La aleatorización reduce el sesgo de selección, que es el resultado de la ubicación preferencial de participantes con ciertas características en un grupo de tratamiento sobre el otro. Cualquier estudio que evalúa relaciones causales necesita de la comparación. El grupo con la posible causa se compara con el grupo sin la posible causa. Los grupos comparados deben ser “iguales en todo” menos en el elemento cuyo valor causal se está evaluando (en este caso, la medida terapéutica). Son innumerables los factores que determinan el curso individual de las enfermedades. De modo que, si la composición de los grupos es desigual con respecto a alguno de esos factores, la conclusión que se obtenga sobre la contribución de la medida terapéutica evaluada en la respuesta puede estar sesgada. La asignación aleatoria intenta disminuir el desbalance de los grupos comparados. 3) EVALUACIÓN OBJETIVA O COMPARABILIDAD La realización simultánea del ensayo en ambos grupos no garantiza que todos los pacientes sean tratados igualmente, pero al menos contribuye a que los grupos sean similares también con respecto a esta fuente de variabilidad. La comparación concurrente y la asignación aleatoria son los procedimientos necesarios para lograr la comparabilidad entre los grupos, es decir, evitar sesgos. 3.3. EVALUACIÓN OBJETIVA Y PROCEDIMIENTOS A CIEGAS A partir de aquí han cambiado las diapos. Las expectativas de los investigadores y los pacientes acerca de los tratamientos en estudio pueden influir en la evaluación de la respuesta observada. Para evitar este posible sesgo se utiliza el enmascaramiento. El término enmascaramiento se refiere a no informar a los pacientes, investigadores o evaluadores de un ensayo acerca de la intervención asignada. Existen diferentes niveles de enmascaramiento:  Simple ciego: Los pacientes en el estudio desconocen a qué grupo están asignados.  Doble ciego: Ni los pacientes, ni los investigadores conocen el tratamiento administrado.  Triple ciego: Ni el paciente, ni el investigador, ni la persona que realiza el análisis final de los resultados del estudio, saben qué tipo de intervención se ha realizado en cada grupo. No siempre es posible lograr un entorno de enmascaramiento: los tratamientos pueden ser ostensiblemente diferentes, como la cirugía y una terapia con fármacos; dos fármacos pueden tener formulaciones distintas (vía oral o inyectable), etc. NOTA: Lo que viene ahora es lo de apuntes de otros años. Os lo dejo por si os apetece ampliar (sé que no pero siempre hay algún volado de la cabeza jeje). La evaluación se llevará a cabo después de implementar el/los tratamientos (dos o más grupos). Enmascarar los tratamientos, evitando que el paciente conozca en qué grupo está siendo atendido: estudio a ciegas. Si este procedimiento se extiende al médico, para evitar que este sepa a qué grupo pertenece el 4 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas paciente que está evaluando, el estudio se califica como: doble ciegas. Medidas duras u objetivas: no dependen del criterio del investigador (días ingresados, días de supervivencia, valor en el pulsioxímetro, etc.). Medidas subjetivas: dependen del criterio del investigador o de la opinión del paciente (mejoría, desaparición del dolor o grado). Estas variables son las propensas a un sesgo. Si el investigador quiere que funcione el nuevo tratamiento, sin intención, tenderá a evaluar mejor a aquellos que parece que mejoran. De esta forma, se estaría introduciendo un sesgo. Del mismo modo, si el paciente sabe que está siendo tratado con el placebo, puede decir que no ha mejorado. También sería una valoración subjetiva. La solución a los problemas planteados es “enmascarar” el ensayo, de forma que el paciente sabe cuáles son los dos tratamientos, pero él no sabe con cuál va a ser tratado. Solo lo sabrá al final del ensayo. No obstante, no siempre es posible que el paciente no conozca qué tratamiento se está usando. Por ejemplo, si se compraran tratamientos farmacológicos con quirúrgicos o si se comparan fármacos con vías de administración diferentes. Si a esta técnica incorporo al investigador, también será positivo a la hora de evaluar los resultados. Aquí interviene casi siempre la farmacia, que es quien tendría que elaborar los dos tratamientos y sí conocería a quién le da cada fármaco, pero NO va a intervenir el médico. Hoy en día, hay más formas de evitar sesgos. Por ejemplo, el analista de datos sí que sabe quiénes están en los dos grupos, pero no sabe cuáles son los tratamientos que se están utilizando. Sería un estudio a triple ciego. De esta forma, se puede “enmascarar” a cualquier profesional que intervenga. Durante el ensayo, a veces es necesario conocer en un paciente dado cuál es el tratamiento que se está usando. Por ejemplo, si ocurre un efecto secundario importante. Esto son casos individuales y, según las circunstancias del ensayo, se decidirá si el paciente continúa o si sale del estudio. PREGUNTA DE CLASE: el momento de la evaluación es donde encuadramos los estudios a ciegas o a doble ciegas (no antes). 3.4. ESQUEMA DE UN ENSAYO CLÍNICO - PARALELO De la población se coge una muestra de enfermos, se aleatoriza en tratados y en control y, 5 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas posteriormente, vemos si hay mejoría o no en cada grupo. 3.5. ESQUEMA DE UN ENSAYO CLÍNICO - CRUZADO De la población se coge una muestra, se aleatoriza en dos tratamientos diferentes y, tras un tiempo, hay un periodo de lavado, después del cual se cruzan los grupos. Los que antes eran tratados con A, ahora se tratan con B y viceversa. De este modo, todos están tratados con ambos fármacos. Esta es otra forma de evitar sesgos. 3.6. CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS 3.7. CLASIFICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS SEGÚN LA FASE DE DESARROLLO DEL FÁRMACO (FASE I – II – III – IV) Un ensayo clínico es una de las etapas finales de un largo y meticuloso proceso de investigación. La búsqueda de nuevos tratamientos comienza en el laboratorio, donde los científicos desarrollan y prueban por primera vez las nuevas ideas. El siguiente paso es probar el producto en estudio (moléculas, vacunas, etc.) en animales para ver qué efecto tiene en un ser viviente y si tiene efectos nocivos. Hay un patrón bastante fijo en las etapas del proceso de desarrollo de fármacos por las que debe pasar un tratamiento en estudio antes de que pueda llegar al mercado. Antes de poder presentar una solicitud para un nuevo fármaco ante las autoridades regulatorias de fármacos, es necesario pasar de la etapa preclínica a la etapa clínica con tres fases de ensayos clínicos. La cuarta y última fase representa la investigación posterior a la comercialización. En los ensayos clínicos con medicamentos, hay un patrón bien definido para el desarrollo de las distintas etapas antes de empezar a evaluar si es mejor o no que otro. 1. ETAPA PRECLÍNICA: laboratorio y animales. 2. ETAPA CLÍNICA: consta de 4 fases  I, II, III y IV. 6 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas IMPORTANTE (en las diapos viene primero el textazo) ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE I Es la primera etapa de pruebas en seres humanos. Aunque el tratamiento habrá sido probado ampliamente en laboratorio y en estudios en animales, los efectos secundarios en los participantes no pueden conocerse por completo con antelación. Por ese motivo, los estudios de fase I puede implicar importantes riesgos. Dichos ensayos suelen llevarse a cabo en centros especiales en las que los participantes pueden ser observados continuamente por el personal especializado. En esta fase los participantes suelen ser personas sanas, aunque no siempre es así y se efectúa en pacientes debido a que algunos fármacos son demasiado tóxicos (p. ej., los fármacos contra el cáncer) para administrarlos en participantes sanos. - Voluntarios sanos y número relativamente pequeño (30-100). El objetivo no es curar, es estudiar el fármaco. - Estudio de la farmacodinámica. - Estudio de la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción). - Tolerabilidad. - Duración: 9-18 meses. - Suele realizarse en un único centro. ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE II Tras haber completado con éxito la fase I, un fármaco experimental pasa a ser evaluado en una población más grande de personas afectadas por la enfermedad o afección para la que se desarrolló el fármaco. Un objetivo importante de los ensayos exploratorios es definir la(s) dosis y la formulación para la siguiente fase. - Pacientes y número relativamente reducido (100-400). - Búsqueda de dosis y pautas. - Duración: 1-3 años. - Tolerabilidad. - Pueden ser multicéntricos. - Subclasificación:  IIa: pilotos (primeros pacientes y número reducido).  IIb: mayor número. 7 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE III Tras demostrar que un fármaco es razonablemente eficaz, se le debe comparar con los tratamientos de referencia actuales para la afección correspondiente en un estudio que implique un número considerable de participantes: los ensayos de fase III (grandes ensayos controlados aleatorizados). El objetivo principal de un ensayo de fase III es demostrar o confirmar el beneficio. Esos estudios proporcionan la base para la aprobación que el fármaco sea lanzado al mercado. - Pacientes y número mayor (500-5.000). - Estudiar eficacia y seguridad. - Estudiar interacciones. - Analizar riesgo/beneficio. - Generalmente multicéntricos. La fase III es quizás lo que más concuerda con lo que hemos estado viendo hasta ahora, ya que se basa en comparar para estudiar la eficacia (en I y II no hay comparación con otro tratamiento o con el placebo). Ocurre cuando se demuestra cierta eficacia y el fármaco se comercializa. ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE IV Los ensayos fase IV comienzan después de que un fármaco ha sido aprobado para su distribución o comercialización. En estos estudios se realiza la vigilancia de la seguridad (farmacovigilancia). Se realizan para determinar la inocuidad y eficacia a largo plazo y para identificar efectos adversos que quizá no se hayan observado en ensayos anteriores. Por lo general, incluyen miles de participantes. - Estudios de farmacovigilancia. - Postcomercialización para estudio del uso habitual del fármaco en la práctica clínica. - Extensión de los estudios de fase III para recabar datos de seguridad con el uso prolongado. - Detección de efectos adversos insospechados. - Evaluación de la eficacia a largo plazo. - Aplicaciones potenciales no previstas. - Duración: varios años. - Siempre multicéntricos. Los ensayos en fase III están acotados a la cantidad de individuos seleccionados, aunque suelen ser unos mil pacientes. Por ese motivo, es necesaria la fase IV para hacer un seguimiento una vez que se ha comercializado (eficacia, nuevos efectos adversos no descritos en la fase III, etc.). Por ejemplo, si un efecto adverso aparece en 1 de cada 10.000 pacientes y yo solo he estudiado 1.000. 3.8. ALTERNATIVAS AL ENSAYO CLÍNICO No hay dudas de que la concurrencia, la aleatorización y el enmascaramiento, bien empleados, constituyen los ejes de la evaluación terapéutica más rigurosa, por su preocupación por evitar todo tipo de sesgos. No obstante, el EC no es la única forma empleada para evaluar medidas terapéuticas. La comparación es inherente a la evaluación de las relaciones causales, de modo que no es la 8 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas comparación lo que se omite cuando se piensa en alternativas. No obstante, hay varios tipos de grupos de comparación que no cumplen los requisitos para un ECAC (ensayo clínico aleatorizado controlado): 1) Controles históricos. 2) Comparación con estudios similares. 1) CONTROLES HISTÓRICOS Son los controles más utilizados dentro de los estudios que evalúan terapéutica y que no cumplen los requisitos de ECAC. Se trata de grupos de pacientes tratados con el otro tratamiento en un periodo anterior al que se está probando. Los requisitos para que un estudio con controles históricos tenga un mínimo de validez: - Conocer el grado de comparabilidad de los grupos lo más exactamente posible. - El grupo control debe haber sido tratado lo más cerca en el tiempo de estudio. Esto minimiza las diferencias con respecto al tratamiento auxiliar o a los medios diagnósticos (puede originar diferencias en el estadio en que se hace el diagnóstico). - Igualdad de ambos grupos en cuanto a la forma de evaluación de los pacientes. 2) COMPARACIÓN CON ESTUDIOS SIMILARES Los procedimientos quirúrgicos son difíciles de evaluar con un ECAC porque son poco adaptables a las exigencias de estos estudios. Con frecuencia, para este tipo de estudios, el investigador reporta los resultados de una serie de pacientes (serie de casos) que han sido tratados de cierta manera y se comparan con estudios de otros grupos en los que se utilizó otro tratamiento y que están publicados en la literatura. Mi reacción al tener que tomar apuntes de esta clase: 9 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas TEMA 4 CONCEPTOS PRÁCTICOS EN LA EJECUCIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS 4.1. FASES DEL DESARROLLO DEL ENSAYO CLÍNICO 1. El desarrollo de un ensayo clínico parte de la existencia de un problema de salud para el cual es necesario buscar una solución. 2. Inicialmente se realiza una investigación básica en la cual se diseñan nuevas moléculas que puedan ayudar a solventar el problema anterior. 3. Cada una de dichas moléculas constituye un fármaco nuevo que debe ser probado para comprobar sus beneficios. 4. Las primeras pruebas con el fármaco se realizan en animales de laboratorio. 5. Posteriormente se diseña el ensayo clínico, en el cual ya sí intervienen humanos. 6. El diseño del ensayo debe ser aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) para que dicho ensayo pueda ponerse en marcha. 7. Comienza el ensayo clínico en centros/hospitales, poniéndolo además en conocimiento de las agencias reguladoras de medicamentos. 4.2. PARTES IMPLICADAS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA Una vez aprobado y autorizado el EC, se forman equipos multidisciplinares en los cuales las figuras más representativas son: Promotor Investigador principal 1 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas Investigadores colaboradores Monitor Sujeto del ensayo 4.2.1. PROMOTOR Individuo, empresa, institución o entidad responsable de la organización, inicio, gestión y/o financiación de un ensayo clínico. Ejemplos: industria farmacéutica, médico-investigador, universidad, hospital… 4.2.1.1. Funciones y responsabilidades Garantía y control de calidad. Selección de investigadores cualificados para el desarrollo del estudio. Manejo de los datos obtenidos y evaluación de resultados. Tramitación de notificaciones/solicitudes a las autoridades sanitarias. Monitorización. Auditorías. 4.2.2. INVESTIGADOR PRINCIPAL Persona responsable de la realización del EC en un centro de investigación. Dirige la realización práctica del ensayo y, junto con el promotor, asume la responsabilidad del ensayo, así como de todo el equipo investigador del centro. Debe demostrar su cualificación respecto al correcto uso del medicamento en investigación y el protocolo del ensayo. 4.2.2.1. Funciones y responsabilidades Asistencia médica de los sujetos del ensayo. Garantizar la confidencialidad de los sujetos del ensayo y el proceso de consentimiento informado. Conocer y ajustarse a las normas, protocolo y marco regulador vigente de la investigación clínica. Garantizar la exactitud, integridad, legibilidad y puntualidad en la presentación de los datos y la conservación de los documentos esenciales. Notificar los acontecimientos adversos graves. Permitir la monitorización del EC, auditorías e inspecciones. 4.2.3. INVESTIGADOR COLABORADOR Cualquier miembro del equipo del EC que esté designado y supervisado por el investigador principal en un centro de investigación para realizar procedimientos relevantes y/o tomar decisiones importantes relacionados con el ensayo. El investigador principal le delega tareas, pero nunca responsabilidades. El último responsable es siempre el IP. 4.2.4. MONITOR Profesional capacitado con la necesaria competencia clínica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo. Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal. 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas 4.2.4.1. Funciones y responsabilidades Es responsable de la supervisión continua de las actividades del ensayo clínico en el centro investigador para garantizar que: La seguridad, el bienestar y los derechos de los sujetos del ensayo están siendo protegidos. El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con las normas de buena práctica clínica, los requisitos legales aplicables y el protocolo del estudio. La recogida de datos es precisa, completa y verificable. 4.2.5. SUJETO DEL ENSAYO CLÍNICO Persona sana o enferma que participa en el EC, después de haber otorgado libremente su consentimiento informado. En los ensayos clínicos sin beneficio directo para la salud de los voluntarios participantes, el riesgo que estos sujetos asumen está justificado en razón del beneficio esperado para la colectividad. 4.2.6. COORDINADOR DEL ENSAYO CLÍNICO Persona que se encuentra en contacto con todos los miembros del equipo y desempeña tareas administrativas, de puesta en común, comprobación… 4.2.7. FLUJO DE INFORMACIÓN Son aspectos fundamentales del EC: Participación responsable e informada del equipo multidisciplinar. Intercambio responsable de información entre las partes implicadas durante todo el proceso de investigación. 4.3. HITOS DEL ENSAYO CLÍNICO 4.3.1. FASE PREVIA 1. El promotor que desea realizar un ensayo clínico se pone en contacto con la clínica. 2. Documentación necesaria: protocolo, autorizaciones, certificación de la idoneidad del centro sanitario para realizar el estudio, memoria económica, información para el paciente… 3. Asignación de personal: o Monitor del promotor o Coordinador del ensayo o Responsable de las muestras 4. Firma del contrato. 4.3.2. FASE DE EJECUCIÓN 5. Visita de inicio: El monitor acude a la clínica a fijar los requisitos y otros detalles acerca del desarrollo del ensayo. 6. Desarrollo del estudio: Se realiza en la clínica. El monitor acude periódicamente para revisar la marcha del ensayo. 3 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas 7. Visita de cierre: El monitor verifica que el ensayo ha finalizado según lo previsto y que no quedan tareas pendientes. 4.3.2.1. Visita de inicio Reunión del monitor con el equipo investigador al completo para formar en todo lo referente al protocolo del ensayo clínico: Investigador principal Investigadores colaboradores Coordinador de ensayos clínicos Data manager Responsable de muestras Enfermero de ensayos clínicos Farmacéutico Se verifica que está disponible todo el material necesario: Medicación (producto en investigación) Documentación Materiales de laboratorio Aparataje (ECG, ePRO, etc.) Una vez se completa la visita de inicio, el centro en cuestión pasa a considerarse un centro activado, y a partir de este momento puede iniciarse el reclutamiento de pacientes. 4.3.2.2. Reclutamiento de pacientes Búsqueda activa de pacientes candidatos mediante: Bases de datos de pacientes Consulta clínica Referencia de otros médicos/hospitales Al identificarse un paciente candidato a participar en un EC, en primer lugar debe firmar un consentimiento informado antes de comenzar cualquier procedimiento del ensayo. 4.3.2.2.1. El consentimiento informado en la legislación Decisión de participar en un ensayo clínico, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos. Podrá otorgarse en casos excepcionales de forma oral en presencia de al menos un testigo si el sujeto tiene algún impedimento para escribir. Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capaz para dar su consentimiento, la decisión deberá ser adoptada por su representante legal. 4.3.2.2.2. Requisitos éticos del consentimiento informado Voluntariedad: Los sujetos pueden decidir libremente su participación, sin que haya persuasión, coacción ni manipulación. 4 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas Comprensión: o Lenguaje claro y asequible o Idioma propio del paciente o Información verbal y escrita o Tiempo para reflexionar o Oportunidad de formular preguntas Información: o Objetivos/metodología o Tratamientos o Posibles beneficios/riesgos o Tratamiento alternativo o Compensación si lesión o Confidencialidad o Carácter voluntario y posibilidad de retirarse 4.3.2.2.3. Consentimiento informado como proceso continuo Información adecuada → Comprensión → Decisión voluntaria → Firma del consentimiento Es importante destacar que todo el proceso del consentimiento debe quedar bien documentado. 4.3.2.2.4. ¿Quién da y quién obtiene el consentimiento? Las siguientes personas pueden participar en el proceso de obtención del consentimiento informado: Sujeto: o Sujeto o Representante y/o tutor legal o Testigo imparcial o Traductor Centro: o Investigador o Miembro del equipo en el que se ha delegado la tarea -Firma y fecha → Sujeto (y/o su representante y testigo, cuando proceda) e investigador o persona delegada por él. -Copia → El sujeto (y/o su representante y testigo, cuando proceda) recibe una copia del formulario antes de su participación en el estudio. -Archivo → El investigador está obligado por ley a conservar el formulario de consentimiento informado original, firmado y fechado. 4.3.2.2.5. ¿Cómo rellenar el consentimiento informado? El paciente debe firmar, fechar y completar personalmente el CI. El investigador también debe firmar y fechar el CI. 4.3.2.2.6. Consideraciones prácticas del consentimiento informado Todo paciente debe haber firmado y fechado el CI antes de su participación en el ensayo, es decir, antes de la realización de cualquier procedimiento del estudio. 5 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas El CI no es sólo un formulario firmado, sino un proceso que debe quedar bien documentado en la historia clínica. El paciente siempre deberá disponer de una copia de la Hoja de Información al Paciente – Consentimiento Informado igual a la que permanece en el centro. El original firmado y fechado se guardará en el archivo del investigador. La persona encargada de la obtención del CI también firma y fecha el formulario de CI y está cualificada para ello (delegación de tareas). 4.3.2.3. Periodo de selección o screening Firma del CI → Registro del sujeto → Asignación de código → Periodo de selección El sujeto debe cumplir unos requisitos médicos o criterios de inclusión/exclusión especificados en el protocolo de estudio: rango de edad, cierto tipo de estadio de la enfermedad, historial médico, biomarcadores específicos, tratamientos previos… Para confirmar los criterios deben realizarse una serie de pruebas establecidas por protocolo: Revisión de antecedentes Examen físico Cuestionarios de calidad de vida Muestras biológicas Pruebas de imagen Pruebas funcionales Tanto las muestras biológicas como las pruebas de imagen y funcionales deben ser analizadas en laboratorios centrales para evitar sesgos. Además, es posible que en ocasiones esos análisis concretos no se encuentren disponibles en el centro. 4.3.2.4. Inclusión del paciente 4.3.2.5. Visitas de ensayo clínico Pruebas/tratamiento: o Realización de analíticas, ECG, signos vitales… 6 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas o Cuestionarios de calidad de vida o Evaluación clínica o Tratamiento Historia clínica: o Historia médica y eventos adversos o Documentos de laboratorios centrales o Notas de enfermería o Notas de farmacia Cuaderno de recogida de datos verificables y correctos. Todos estos elementos permiten una monitorización continua del paciente. 4.3.2.5.1. Partes implicadas en investigación clínica Pruebas/tratamiento e historia clínica: o Responsable de muestras o Farmacia o Investigadores o Coordinador Cuaderno de recogida de datos: o Data manager o Coordinador Por su parte, el monitor revisará todos los pasos realizados. 4.3.2.5.2. Farmacovigilancia Ciencia y actividades relacionadas con la detección, valoración, entendimiento y prevención de efectos adversos o de cualquier otro problema relacionado con los medicamentos. Objetivos: Promover el uso racional y seguro de los medicamentos. Contribuir a la evaluación y comunicación de los riesgos y beneficios de los medicamentos. Fomentar la educación y la información en materia de seguridad de medicamentos. El concepto de “seguridad” es relativo: No existen medicamentos sin efectos adversos. La existencia de una alternativa terapéutica más segura cambia la valoración de seguridad de un fármaco. El beneficio promedio no excluye el daño individual. La relación beneficio/riesgo debe ser suficientemente favorable. Para establecer dicha relación existen procesos de autorización de medicamentos y monitorización post-autorización. Conceptos de farmacovigilancia Medicamento en investigación: Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se usen o se combinen (en la formulación 7 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se empleen para tratar una indicación no autorizada o para obtener más información sobre un uso autorizado. Acontecimiento adverso (AA): Cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de un ensayo clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente una relación causal con dicho tratamiento. Puede ser: o Un signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio). o Un síntoma o enfermedad temporalmente asociado con el uso de un medicamento en investigación, esté o no relacionado con el mismo. Reacción adversa (RA): Cualquier reacción nociva y no intencionada a un medicamento en investigación, independientemente de la dosis administrada. A diferencia de un AA, existe una sospecha de relación causal entre el medicamento en investigación y la reacción. La determinación de la posible relación con el tratamiento del estudio es responsabilidad del investigador principal del centro de investigación o de la persona designada por éste y deberá realizase de acuerdo con las siguientes definiciones: Acontecimiento adverso grave (AAG) y reacción adversa grave (RAG): Cualquier acontecimiento o reacción adversa que, independientemente de la dosis: o Ocasiona la muerte del paciente. o Amenaza la vida del paciente. o Requiere hospitalización o prolonga una hospitalización ya existente. o Produce incapacidad/invalidez significativa o persistente. o Produce malformación o anomalía congénita. o Produce cualquier otro acontecimiento médico significativo. Gravedad e intensidad no son sinónimos. La gravedad (y no la intensidad) es la que nos define las obligaciones regulatorias de comunicación de casos individuales. Por su parte, la intensidad se refiere a si el acontecimiento es leve, moderado o grave. Sin embargo, acontecimientos severos pueden no implicar una gran importancia clínica (es decir, no tienen por qué acompañarse de una gravedad significativa). Por ejemplo, un dolor de cabeza severo. 8 FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mª Mar Carreño, Alejandro Cabanillas, Bárbara Fernández, Gonzalo Borrego, Rocío Galeano, Cristina Cangas Reacción adversa grave e inesperada (RAGI): Cualquier reacción adversa grave cuya naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponden con la información de referencia para el medicamento, la cual se refleja en: o Manual del investigador → En caso de medicamentos no autorizados o Ficha técnica → En caso de medicamentos autorizados El término “inesperado” hace referencia al hecho de no haber sido observado previamente. El envío de información acerca de AAG o RAAG se realizará en menos de 24 horas desde su conocimiento. El equipo investigador lo notificará a la unidad de farmacovigilancia, la cual, a su vez, lo pondrá en conocimiento de las autoridades sanitarias. 4.3.2.6. Visita de cierre del ensayo clínico Todos los pacientes han terminado el seguimiento del ensayo. Todos los datos han sido monitorizados y las bases de datos se cierran. Toda la documentación aplicable está archivada. Visita de cierre → Cierre global → Evaluación de resultados → Informe final 4.3.3. FASE DE EVALUACIÓN 8. Informe de resultados: El monitor lo envía a la administración. Ensayo clínico → Evaluación de resultados → Aceptación → Comercialización 9