Appunti di Genetica Medica PDF

GENETICA MEDICA – lezione 1 (05/11/2024) INTRODUZIONE ALLA GENETICA La GENETICA studia i principi ed i meccanismi attraverso i quali i caratteri sono trasmessi alla progenie (figli) CARATTERE = tutto ciò che si può osservare (es. colore occhi, forma naso) o misurare (es. statura, peso, pressione)...

GENETICA MEDICA – lezione 1 (05/11/2024) INTRODUZIONE ALLA GENETICA La GENETICA studia i principi ed i meccanismi attraverso i quali i caratteri sono trasmessi alla progenie (figli) CARATTERE = tutto ciò che si può osservare (es. colore occhi, forma naso) o misurare (es. statura, peso, pressione) in un individuo I caratteri si possono distinguere in due classi: QUALITATIVI = caratteristiche dell’organismo distribuite in una popolazione in maniera discontinua; non rapportabili ad una scala metrica (es. colore occhi) ↳ Le leggi genetiche sono basate sullo studio dei caratteri qualitativi QUANTITATIVI = caratteristiche dell’organismo distribuite in una popolazione in maniera continua; rapportabili ad una scala metrica (es. statura, peso) GENE = unità di informazione discreta che partecipa alla formazione di un carattere (termine coniato nei primi del ‘900) GENOMA = insieme di tutti i geni di un organismo, la serie completa d’informazioni genetiche di un organismo; il genoma umano contiene circa 20mila geni differenti GENOTIPO = assetto di uno o più geni in un individuo (quale/i varianti genetiche sono presenti in quell’individuo) [causa] FENOTIPO = modo in cui si presenta un certo carattere in un individuo [effetto] ↳ è condizionato non solo da fattori genetici ma anche da fattori ambientali Analisi del cariotipo → analisi dei cromosomi L’informazione genetica (sequenza di lettere) è contenuta nei cromosomi, a livello del DNA, all’interno del nucleo della cellula Con le tecniche di sequenziamento (NGS, Crispr/cas9) si cominciavano a leggere i geni, fino ad arrivare ad una lettura completa del genoma umano DOGMA CENTRALE DELLA BIOLOGIA MOLECOLARE: l’info genetica sta nel DNA; attraverso la trascrizione forma l’acido ribonucleico a singola elica (RNA) e poi attraverso la traduzione si arriva alla proteina (susseguirsi di amminoacidi, si ripiega su sé stessa e dalla sua forma si comprende la sua funzione) MALATTIE GENETICHE Classificazione delle malattie a base genetica: Malattie MONOFATTORIALI → si trasmettono secondo l’ereditarietà mendeliana → sono dovute all’alterazione di un singolo gene → nella maggior parte dei casi non esistono terapie risolutive: sono malattie rare  → i test genetici (particolarmente quelli presintomatici) possono porre importanti problemi etici → es. fibrosi cistica, distrofia miotonica, malattia di Huntington, acondroplasia (nanismo) Malattie DA ALTERAZIONI CROMOSOMICHE → c’è l’alterazione di un intero cromosoma o di un pezzo di esso → malattie rare e molto gravi, difficilmente compatibili con la vita, oppure i soggetti hanno difficoltà in vari aspetti della vita (tra cui la procreazione) → non vengono ereditate, ma sono dovute ad alterazioni che sorgono direttamente nel soggetto → es. Sindrome di Down (trisomia 21), sindrome di Edwards Malattie POLIGENICHE MULTIFATTORIALI → malattie dovute alla combinazione di cause genetiche e ambientali, e per questo vengono dette anche malattie complesse → sono malattie comuni (es. autoimmuni, alzaimer, ictus, diabete) → non varia un singolo gene, ma c’è una variazione di diversi geni, ognuna della quale da sola non ha grandi effetti, ma mettendo insieme queste variazioni poligeniche possono svilupparsi gravi patologie → tranne qualche eccezione, non abbiamo a disposizione test genetici capaci di predire un significativo aumento del rischio di malattia e dunque, utilizzabili dal punto di vista pratico GENETICA MEDICA – lezione 2 (19/11/2024) ALBERO GENEALOGICO Nel matrimonio tra consanguinei, il rischio di una malattia genetica nella prole è il doppio rispetto ad un classico matrimonio, poiché avendo antenati comuni, si possono avere anche alleli comuni. PROBANDO = persona che ci permette di caratterizzare la famiglia Numero romano a sx indica la generazione Numero arabo in alto a dx indica la posizione del soggetto in quella generazione; quello in basso a dx indica l’età del soggetto LEGGI DI MENDEL Mendel studiò sette caratteri della pianta di pisello e per ogni carattere aveva due fenotipi alternativi (es. aveva piante con fiore viola oppure con fiore bianco, oppure con semi lisci o rugosi) Le piante (tantissime, non tutte) presentano sia i gameti maschili (ANTERE che contengono il polline) che femminili (OVARIO che contiene gli ovuli). Quando la pianta è matura, le antere si aprono ed esce il polline che viene trasportato e può fecondare sé stessa (autofecondazione, auto-incrocio), oppure un'altra pianta (etero-incrocio = incrocio tra due individui diversi) LEGGE DELLA DOMINANZA Mendel nei suoi incroci partì da piante PURE (= pianta che, se si incrocia con se stessa o con un'altra pianta pura, il 100% della progenie sarà puro) Se incrocio piante pure diverse (es. seme liscio e rugoso), tutti i figli della F1 sono lisci: Mendel crea i termini DOMINANTE (seme liscio, presente nella F1) e RECESSIVO (seme rugoso, non presente nella F1). I soggetti della F1 non sono puri: è IBRIDO. Questo perché, quando auto-impollino le piante della F1, nella F2 ricompare il fenotipo rugoso. Mendel contò la frequenza dei fenotipi della F2. Capì che il fenotipo dominante si presentava in ¾ dei soggetti della F2, mentre quello recessivo in ¼ dei soggetti della F2. Questo risultato lo ebbe con tutti e 7 i caratteri che prese in considerazione. LEGGE DELLA SEGREGAZIONE Lui immaginò che ogni carattere fosse controllato da un elemento, chiamato GENE. Questo gene è presente in due copie in ogni organismo, e ogni copia la chiamò ALLELE (un allele da papà e uno da mamma, ma Mendel non lo sapeva). Quando un allele ha un effetto dominante si indica con la lettera maiuscola, quando è recessivo con la lettera minuscola. La legge dice che, quando un soggetto fa i gameti, i due alleli si separano (segregano) e per cui, nella F1 i soggetti verranno fuori da un gamete dominante (S) e uno recessivo (s). Quindi il genotipo sarà Ss e il fenotipo sarà dominante. Soggetti che presentano alleli diversi (distinguibili) sono ETEROZIGOTI, se sono alleli sono uguali (non distinguibili) sono OMOZIGOTI. Se l’incrocio si fa tra due soggetti eterozigoti, per la legge di segregazione farà due gameti dominanti e due recessivi. Nella F2, quindi, ci potranno essere soggetti eterozigoti (Ss per ½) e omozigoti (SS in ¼ e ss in 1/4). Perciò ci sarà ¾ di possibilità ad avere un soggetto con fenotipo dominante, mentre ¼ con fenotipo recessivo. QUADRATO DI PUNNET = dati i genotipi dei genitori si riesce a capire cosa attendersi nei genotipi della progenie. LEGGE DELLA SEGREGAZIONE INDIPENDENTE Successivamente Mendel analizza due caratteri contemporaneamente: i soggetti della F1 saranno tutti doppi eterozigoti, quindi esprimeranno ambedue i fenotipi dominanti. Se auto-incrocio i soggetti della F1, nella progenie F2 ci sarà la possibilità di avere entrambi i fenotipi dominanti (9/16 per giallo e liscio), un fenotipo dominante e uno recessivo (3/16 per liscio e verde, 3/16 per giallo e rugoso), e infine, entrambi i fenotipi recessivi (1/16 per verde e rugoso). Perciò, Mendel pensò la legge di segregazione indipendente, cioè gli alleli di ogni gene segregano indipendentemente da quello che fanno gli alleli di altri geni. Ci sono geni (o coppie/gruppi di geni) che non seguono la legge di segregazione indipendente, ossia che si trasmettono in maniera associata. Questo fenomeno si chiama ASSOCIAZIONE GENICA. Due o più geni si dicono ASSOCIATI TRA LORO (o LINKAGE) quando non seguono la legge di segregazione indipendente poiché stanno nello stesso cromosoma. APPLICAZIONI DELLE LEGGI DI MENDEL Le malattie monogeniche seguono le leggi di Mendel e perciò hanno fenotipi dominanti o recessivi. Le malattie autosomiche non sono presenti sui cromosomi sessuali. EREDITARIETÀ AUTOSOMICA DOMINANTE Le malattie monogeniche sono malattie rare: la probabilità di avere soggetti omozigoti è bassissima. Quando rarissimamente si ha l’omozigote dominante, il fenotipo è molto più grave e spesso il soggetto omozigote nemmeno nasce (non previsto da Mendel). Un esempio è la DISTROFIA MIOTONICA ad ereditarietà autosomica dominante. Frequenza di circa 1/8mila. Per avere un figlio omozigote dominante bisognerebbero incrociarsi due persone eterozigoti malate. Perciò la probabilità diventa 1/256milioni (8000x8000x4). Quando un soggetto con malattia autosomica dominante si incrocia con un soggetto sano, c’è un rischio del 50% di avere un figlio malato. [ IMPORTANTE! ] Un caso eccezionale è l’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (IF): malattia autosomica dominante con livelli di colesterolo il doppio del normale. I soggetti omozigoti, di solito, muoiono da bambini per infarto del miocardio. EREDITARIETÀ AUTOSOMICA RECESSIVA Un esempio è la FIBROSI CISTICA: colpisce i poloni perché l’allele recessivo che dà la malattia codifica per una proteina che sposta ioni cloro dall’interno all’esterno della cellula. Le cellule più colpite sono quelle che secernono materiale (es. nei bronchi il muco che è molto viscido e appiccicoso). Quando un soggetto ha una malattia autosomica recessiva, il soggetto è omozigote recessivo (ff), e i genitori sono eterozigoti (Ff). Due genitori portatori sani, hanno il 25% di possibilità di avere un figlio malato. [ IMPORTANTE! ] Un’altra malattia recessiva è la ATROFIA MUSCOLARE SPINALE: i soggetti nascono ma non si muovono e dopo qualche anno muoiono. C’è una terapia tramite iniezioni di oligonucleotidi nel midollo che permette ai bambini di camminare e muoversi. GENETICA MEDICA – lezione 3 (25/11/2024) DOMINANZA INCOMPLETA DOMINANZA INCOMPLETA = modello di ereditarietà in cui nessuno dei due alleli (dominante o recessivo) è completamente dominante sull’altro. ↳ Quando un individuo è eterozigote (possiede due alleli differenti per un dato carattere), il suo fenotipo è una mescolanza o una sfumatura intermedia dei fenotipi dei due alleli. ↳ FENOTIPO INTERMEDIO → in un incrocio tra due individui con genotipi diversi (eterozigoti), il fenotipo dell’eterozigote si presenta come una combinazione tra i due fenotipi dei genitori. ↳ Nessun allele completamente dominante: né l’allele dominante né quello recessivo mascherano l’effetto dell’altro. Entrambi contribuiscono parzialmente all’aspetto finale. Un esempio classico di dominanza incompleta si osserva nei fiori di garofano: l’allele per il colore rosso (R) è dominante sul colore bianco (r) tuttavia, se un garofano ha un allele rosso e uno bianco (Rr), il fenotipo dell’eterozigote sarà rosa (un colore intermedio tra il rosso e il bianco). POLIMORFISMO GENETICO POLIMORFISMO GENETICO = coesistenza di due o più alleli di uno stesso gene in una popolazione, con almeno uno tra gli alleli meno frequenti avente una frequenza pari o superiore a 1%. ↳ A livello di popolazione ogni gene può presentare anche moltissimi alleli, ma la maggior parte degli alleli di un gene non presenta differenze funzionali rispetto all’allele più frequente (allele normale) ↳ Concetto di ALLELI MULTIPLI → un gene può avere più alleli ↳ Solo una piccola frazione di alleli ha effetti diversi rispetto alla normalità e può predisporre a malattie. Un esempio classico di polimorfismo genetico si osserva nel piumaggio dell’anatra: il gene del colore del piumaggio presenta tre geni MR (ristretto), M (mallard) e Md (scuro), in base all’incrocio esce il colore ↳ 𝑀𝑅 > 𝑀 > 𝑀𝑑 : M nei confronti di MR è recessivo, mentre nei confronti di Md è dominate. Md è sempre recessivo, mentre MR è sempre dominate. ETEROGENEITÀ GENETICA ETEROGENEITÀ GENETICA = concetto utilizzato in genetica per descrivere una situazione in cui una singola condizione fenotipica o malattia può essere causata da mutazioni in geni diversi: la stessa malattia o carattere può essere il risultato di diverse alterazioni genetiche in differenti geni. Esistono due principali tipi di eterogeneità genetica: ETEROGENEITÀ ALLELICA → si verifica quando mutazioni diverse all’interno dello stesso gene causano una malattia o una condizione simile → le mutazioni possono essere di diverso tipo, e ogni tipo di mutazione può portare a una manifestazione clinica diversa, anche se proviene dallo stesso gene → es. FIBROSI CISTICA = malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene CFTR ↳ esistono molte mutazioni diverse in questo gene che possono causare la malattia, ma l’alterazione specifica del gene può variare da una persona all’altra ↳ le manifestazioni cliniche possono anche variare a seconda della specifica mutazione. → altri esempi: cancro della mammella familiare (BRCA1 e BRCA2) e poliposi del colon familiare (APC) ETEROGENEITÀ GENETICA (o locus-specifica) → si verifica quando mutazioni in geni diversi (localizzati su cromosomi diversi o sullo stesso cromosoma) causano lo stesso fenotipo o la stessa malattia → il fenotipo o la malattia possono essere dovuti ad alterazioni in più geni → esempi: distrofia muscolare dei cingoli, retinite pigmentosa (problema della retina in cui si ha una degenerazione dei fotorecettori e una riduzione del campo visivo periferico, ha una frequenza 1/4mila), malattia di Charcot-Marie-Tooth  ETEROGENEITÀ FENOTIPICA → fenomeno in cui mutazioni nello stesso gene possono portare a fenotipi diversi (manifestazioni cliniche diverse), a seconda di vari fattori come il tipo di mutazione, l’ambiente o l’interazione con altri geni Oggi con la tecnologia NGS si riescono a studiare tanti geni nello stesso momento e questo ha fatto completamente cambiare il modo di valutare, e lo studio è diventato molto più veloce. PENETRANZA ED ESPRESSIVITÀ PENETRANZA = probabilità che una mutazione genetica associata a una malattia si manifesti effettivamente nel fenotipo di un individuo: indica se una persona portatrice di un allele mutato sviluppa o meno una determinata condizione PENETRANZA COMPLETA → tutti gli individui con un allele mutato mostreranno la manifestazione della malattia PENETRANZA INCOMPLETA (o parziale) → non tutti gli individui portatori di un allele mutato svilupperanno la malattia, anche se potrebbero essere geneticamente predisposti Alcuni esempi possono essere: alcune malattie genetiche, come la Sindrome di Huntington, hanno una penetranza quasi completa: quasi tutti gli individui che possiedono la mutazione sviluppano la malattia. in altre condizioni, come la Fibrosi Cistica, la penetranza potrebbe essere incompleta, poiché non tutti i portatori di una mutazione mostrano i sintomi. oppure nella Sindrome di Marfan, la mutazione nel gene FBN1 può causare una vasta gamma di manifestazioni cliniche, tra cui problemi cardiaci, scheletrici e oculari: non tutte le persone con la sindrome di Marfan manifestano gli stessi sintomi o con la stessa gravità. ↳ Gli individui presentano viso, dita e arti allungati. Possono avere aneurismi all’ aorta ascendente e quindi morire improvvisamente. ESPRESSIVITÀ = grado o variabilità con cui una determinata mutazione genetica si manifesta fenotipicamente: anche se due individui possiedono la stessa mutazione, l’intensità e il tipo di manifestazione della malattia possono variare ESPRESSIVITÀ COMPLETA → tutti gli individui con una mutazione presentano lo stesso grado di severità dei sintomi ESPRESSIVITÀ VARIABILE → la manifestazione dei sintomi può essere diversa in intensità, forma o età di insorgenza tra individui con la stessa mutazione genetica Esempi di espressività variabile possono essere: la Neurofibromatosi di tipo 1: anche se tutti gli individui con questa malattia hanno la stessa mutazione nel gene NF1, i sintomi (come le macchie caffè-latte sulla pelle, tumori benigni chiamati neuro-fibromi e problemi neurologici) possono variare notevolmente da persona a persona la Neurofibromatosi di tipo 2: i noduli nel tipo 1 stanno nel sistema nervoso periferico, mentre quello di tipo 2 colpisce il sistema nervoso centrale. Lo stesso allele può dare varianti diverse della stessa malattia, con un grado di gravità che può variare. STRUTTURA DEL DNA Il DNA “classico” è il DNA nudo, senza proteine legate ad esso ↳ NUCLEOSOMI = strutture proteiche composte da istoni (proteine) che avvolgono il DNA; sono fondamentali per il ripiegamento del DNA e per la sua organizzazione all’interno del nucleo. Il DNA può essere più o meno compattato: EUCROMATINA → forma di cromatina meno compatta, che permette ai geni di essere attivamente espressi; è più “aperta”; i geni sono accessibili per la trascrizione e la sintesi di RNA ETEROCROMATINA → è la forma più compatta di cromatina, che generalmente corrisponde a geni non espressi; il DNA è meno accessibile e quindi i geni non vengono trascritti Molto importante è la differenza tra geni espressi e geni non espressi: NON ESPRESSI (o chiusi) → sono in una configurazione eterocromatica e non vengono trascritti ESPRESSI (o aperti) → sono in eucromatina; possono essere trascritti per produrre RNA e quindi proteine Esempio del cristallino: se le cellule del cristallino (che normalmente non esprimono albumina) dovessero esprimere albumina, questo potrebbe causare malformazioni o problemi visivi. Tuttavia, il cristallino non esprime albumina per il fatto che i geni che codificano per questa proteina sono “chiusi” (non attivi) nelle sue cellule. Il massimo grado di COMPATTAZIONE DEL DNA si raggiunge durante la mitosi, quando i cromosomi sono completamente condensati e visibili al microscopio ↳ Durante la divisione cellulare (mitosi o meiosi), l’interesse principale della cellula è distribuire correttamente il materiale genetico (il genoma) nelle cellule figlie MITOSI → processo di divisione cellulare che produce cellule diploidi (con due copie di ogni cromosoma, una dalla madre e una dal padre); è il processo che porta alla produzione di cellule somatiche MEIOSI → processo che produce gameti (spermatozoi o ovociti) e riduce il numero di cromosomi a metà; le cellule figlie sono aploidi (con una sola copia di ciascun cromosoma) CROMOSOMI I CROMOSOMI hanno una struttura complessa: → ogni cromosoma è composto da due cromatidi (copie identiche) unite al centromero → i cromosomi hanno due bracci: uno corto (p) e uno lungo (q) Le diverse forme dei cromosomi si classificano in base alla posizione del centromero: METACENTRICO → il centromero è al centro, i due bracci sono quasi uguali SUBMETACENTRICO → il centromero è spostato, con un braccio più lungo dell’altro ACROCENTRICO → il centromero è molto vicino a uno dei due estremi TELOCENTRICO → il centromero si trova all’estremità del cromosoma (non presente nell’uomo) BANDEGGIAMENTO = tecnica utilizzata per colorare i cromosomi in modo da renderli visibili al microscopio e identificare specifiche regioni cromosomiche ↳ Ogni cromosoma ha un pattern unico di bande, che può essere utilizzato per identificarlo e per mappare le posizioni dei geni Il bandeggiamento si usa per identificare: il cromosoma (es. cromosoma 1, 2, 3, etc...) il braccio (p o q) la banda specifica (usando un sistema di numerazione convenzionale, come 1q21 per identificare una banda specifica sul braccio lungo del cromosoma) Alcuni concetti importanti: DIPLOIDE → un organismo umano normale ha 46 cromosomi (23 coppie). Ogni cellula somatica è diploide, quindi ha due copie di ogni cromosoma: una proveniente dal padre e una dalla madre CROMOSOMA Y → è piccolo e presente solo nei maschi; determina il sesso maschile; è fondamentale per la produzione di spermatozoi; ha poche informazioni genetiche rispetto al cromosoma X CROMOSOMA X → le femmine hanno due cromosomi X, quindi per i geni sul cromosoma X, possono essere omozigoti (se hanno due copie identiche del gene) o eterozigoti (se hanno due copie diverse → i maschi hanno un solo cromosoma X (accompagnato da un cromosoma Y). Pertanto, per i geni legati al cromosoma X, i maschi sono emizigoti, poiché non hanno una seconda copia del cromosoma X per “compensare” una mutazione GENETICA MEDICA – lezione 4 (26/11/2024) MALATTIE DA ALTERAZIONE CROMOSOMICA Le anomalie cromosomiche sono abbastanza frequenti al concepimento (5-10%) e le più frequenti sono quelle numeriche dei cromosomi. Di queste anomalie, però, solo poche concludono la gravidanza col parto poiché nella maggior parte avviene un aborto spontaneo. ALTERAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE EUPLOIDI = cellule /organismi con ploidia corretta POLIPLOIDI = hanno uno o più set interi di cromosomi in più (es. triploidia = al posto di 23+23 cromosomi, si hanno tre set di genomi nello stesso organismo, cioè 23+23+23=69 cromosomi; oppure la tetraploidia = si hanno 23+23+23+23=92 cromosomi); molte piante e organismi animali (es. salmoni) sono poliploidi e vivono bene ↳ Dal punto di vista medico, per gli umani, la poliploidia è molto grave, e di solito incompatibile con la vita. TRIPLOIDIA → tre set di genomi nello stesso organismo → dovuta a polispermia (entrano due spermatozoi nello stesso ovocita) oppure diginia (l’ovocita fecondato è diploide) → 2% circa dei concepimenti  TETRAPLOIDIA → quattro set di genomi nello stesso organismo → dovuta ad una difettosa mitosi dello zigote → 1% circa dei concepimenti → Sono incompatibili con la vita, perciò anche i bambini che nascono con queste patologie vivono solo per qualche settimana ANEUPLOIDIA = quando c’è un cromosoma in più (trisomia) oppure uno in meno (monosomia) MONOSOMIA → estremamente grave; tutte le monosomie sono incompatibili con la vita, tranne una che riguarda i cromosomi sessuali TRISOMIA → qualcuna è compatibile con la vita Come si formano questi organismi? Perché si formano? Nella maggior parte dei casi, questi individui si formano per la NON- DISGIUNZIONE, cioè i due omologhi non si disgiungono durante la meiosi; quindi, alla fine della prima meiosi abbiamo una cellula con due cromosomi e una con zero. Alla fine, ci saranno ovociti o spermatozoi con zero cromosomi oppure con due copie di cromosomi al posto che una. ↳ La non disgiunzione può avvenire sia nella prima che nella seconda meiosi; e avviene soprattutto nella gametogenesi femminile. Perché avviene la non disgiunzione? Non lo sappiamo, ma sappiamo che c’è un’incidenza tra i concepimenti trisomici e l’età materna: maggiore è l’età, più frequenti sono i concepimenti trisomici Ci sono varie ipotesi del perché riguarda l’età della donna, ma non dell’uomo: La donna produce un solo ovocita, mentre l’uomo tanti spermatozoi quindi la probabilità è diversa Gli spermatogoni restano fermi e non si dividono per le prime settimane, fino a quando il maschio nasce e va incontro alla pubertà e allora si dividono (mitosi e poi meiosi) per formare spermatozoi. Nella donna, la divisione si ferma dopo la meiosi, quando ha un tot di ovociti, e non ne produce altri. L’ipotesi dice che man mano che passa il tempo il sistema di divisione dei due omologhi si altera e aumenta la possibilità di non disgiunzione Il maschio fa continuamente spermatozoi in mitosi, quindi è più probabile che ci sia un’alterazione cromosomica SINDROME DI DOWN (TRISOMIA DEL 21) → Trisomia del cromosoma 21: ci sono 3 copie del cromosoma 21 → Nascono circa i 2/3 dei concepiti; malattia meno grave tra le trisomie → Se non ci fosse l’interruzione volontaria di gravidanza ci sarebbe 1 caso su 800/900 → Occhi a mandorla, testa schiacciata, collo corto, piccoli, spesso sviluppano obesità, mani e piedi piccoli, lingua grossa (macroglossia); spesso hanno cardiopatie congenite → Aspettativa di vita di 45-50 anni; ritardo mentale SINDROME DI PATAU (TRISOMIA DEL 13) → Hanno 3 cromosomi 13; malattia grave → Anomalie molto evidenti: nel sistema nervoso + occhi molto piccoli + forte ritardo mentale → Aspettativa di vita: qualche mese, al massimo qualche anno → Frequenza: 1 caso ogni 15mila SINDROME DI EDWARDS (TRISOMIA DEL 18) → Hanno tre cromosomi 18; malattia grave → Anomalie evidenti e forte ritardo mentale; sviluppo dei tendini anomalo → Aspettativa di vita: qualche anno → Frequenza: 1 caso ogni 5.000/10.000 SINDROME DI TURNER → Aneuploidia dei cromosomi sessuali, unica monosomia compatibile con la vita → Mosaicismo cellulare: c’è un solo cromosoma X → Ragazza di bassa statura, torace largo, solitamente senza mestruazioni; sempre sterile → Frequenza tra le femmine: 1 caso ogni 3mila SINDROME DI KLINEFELTER → È una trisomia sui cromosomi sessuali: hanno due X e una Y → Maschi alti, con spalle strette e bacino largo; tendono a sviluppare obesità, osteoporosi; non possono fare figli (solo in alcuni casi in vetro) → Frequenza nei maschi: 1 caso ogni 600/700 Ci sono ALTRE ANOMALIE CROMOSOMICHE (es. con tre cromosomi sessuali: maschi con XYY oppure femmine con XXX, ma sono soggetti normali, anche se gli è difficile fare figli) Com’è determinato il sesso di un individuo? Il sesso è determinato dall’assenza o presenta di Y (anche il numero di X è importante per le malattie, ma è la Y che determina il sesso) Perché la Y fa diventare maschi? Nella Y c’è un gene “SRY” che determina il sesso e che durante le prime fasi di sviluppo embrionale fa in modo che le cellule germinali si sviluppino come precursori di spermatozoi e che si sviluppi il testicolo ↳ Può comunque capitare che ci siano maschi con XX che hanno queste gene e femmine XY che non hanno questo gene PRIMA FASE: durante le prime settimane di sviluppo embrionale; fa diventare la gonade embrionale testicolo o ovaio, in base alla presenza o assenza di SRY SECONDA FASE: il testicolo produce ormoni androgeni, mentre l’ovaio ormoni estrogeni che poi produrranno i genitali esterni; in questa fase si può intervenire nel caso in cui ci sia uno squilibrio ormonale ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI Le anomalie cromosomiche strutturali si possono dividere in due gruppi: BILANCIATE → in cui c’è un’anomalia della struttura ma la quantità di geni in un soggetto è sempre la stessa SBILANCIATE → in cui c’è l’anomalia che porta alla presenza o assenza di geni DELEZIONE → Perdita di un pezzo di cromosoma → Anomalia sbilanciata: i geni in quel pezzo di cromosoma non ci sono → Può essere terminale (perde l’estremità del cromosoma), interstiziale (perde una parte in mezzo al cromosoma) oppure portare ad un cromosoma ad anello (perde le due estremità e si ripiega ad anello) SINDROME CRI DU CHAT → Malattia dovuta ad una delezione del cromosoma 5 → Ritardo mentale grave, ritardo di crescita, il pianto assomiglia al miagolio di un gatto, microcefalia (testa piccola), ipertelorismo (occhi distanti), epicanto, volto tondeggiante → Molto rara; frequenza: 1 caso ogni 20mila/50mila DUPLICAZIONE → un cromosoma ha un pezzo in più; sbilanciata INVERSIONE → un pezzo di cromosoma si inverte; bilanciata: i geni sono comunque presenti ISOCROMOSOMIA → Il cromosoma, al posto di dividersi verticalmente, si divide orizzontalmente → Sbilanciata → Gli embrioni non nascono nemmeno INSERZIONE → un gene di un cromosoma viene rimosso e inserito un cromosoma omologo TRASLOCAZIONE → può essere di due tipi: RECIPROCA → due cromosomi non omologhi scambiano pezzi (es. tra il cromosoma 4 e il 21 si scambia un pezzo) → se è bilanciata il soggetto è normale, ma può fare figli con traslocazione sbilanciata in cui c’è perdita o aggiunta di geni ROBERTSONIANA → coinvolge solo i cromosomi acrocentrici = con braccio corto e lungo → consiste nella fusione di due cromosomi acrocentrici attraverso il braccio corto → può essere bilanciata (soggetti normali ma con alti rischi di prole anomala o non vitale) o sbilanciata (con anomalie anche molto gravi e incompatibili con la vita) GENETICA MEDICA – lezione 5 (03/12/2024) EREDITARIETÀ X-LINKED EREDITARIETÀ X-LINKED → si riferisce a malattie causate da mutazioni in geni situati sul cromos. X Le persone hanno due cromosomi sessuali: X e Y. Il cromosoma X è molto più grande e contiene una grande quantità di geni che non sono direttamente coinvolti nella determinazione del sesso Il cromosoma Y è responsabile della differenziazione sessuale maschile, grazie al gene SRY che stimola lo sviluppo dei testicoli durante la fase prenatale. L’ereditarietà dei tratti legati al cromosoma X può essere dominanti o recessivi: X-LINKED DOMINANTE → questo tipo di ereditarietà è meno comune e si verifica quando una sola copia di un gene mutato sul cromosoma X è sufficiente per manifestare la malattia → le femmine hanno due cromosomi X, quindi se una copia del gene è mutata, l’altra X sana può compensare in parte, ma la malattia si manifesta comunque. → nei maschi, che hanno un solo cromosoma X, la mutazione del gene X è sempre espressa X-LINKED RECESSIVO → una mutazione deve essere presente su entrambi i cromosomi X nelle femmine affinché la malattia si manifesti → le femmine con una sola copia del gene mutato (portatrici sane) di solito non sviluppano la malattia, ma possono trasmettere la mutazione → nei maschi, che hanno solo un cromosoma X, se ricevono il cromosoma X con il gene mutato dalla madre, svilupperanno la malattia, poiché non hanno una seconda X per compensare Un esempio di malattia X-linked recessiva è il DALTONISMO (non è grave), che colpisce più frequentemente i maschi rispetto alle femmine, in quanto i maschi possiedono solo un cromosoma X Altre malattie X-linked recessive sono le DISTROFIE MUSCOLARI DI DUCHENNE, che comportano un grave ritardo mentale e una debolezza muscolare progressiva ↳ Il gene che causa questa malattia codifica per la proteina distrofina, che è fondamentale per la stabilità delle cellule muscolari; la sua carenza porta alla degenerazione muscolare ↳ Questi disturbi colpiscono principalmente i maschi e iniziano a manifestarsi tra i 2 e i 3 anni Altre malattie X-linked recessive sono l’EMOLIA A e B (disturbi della coagulazione) e la CECITÀ AI COLORI (percezione alterata di colori come il rosso e il verde) CONSULENZA GENETICA CONSULENZA GENETICA = processo che aiuta le persone a comprendere le informazioni genetiche relative a una malattia, i rischi di ricorrenza nelle generazioni future e le opzioni riproduttive disponibili. ↳ L’obiettivo è fornire supporto alle famiglie nella comprensione della malattia genetica e nella gestione del rischio. La consulenza genetica è particolarmente utile in vari contesti, tra cui: Malattie ereditarie conosciute o sospette in una famiglia  Difetti congeniti nei neonati Ritardo mentale o disturbi comportamentali che potrebbero avere una causa genetica Età materna avanzata, poiché l’età avanzata aumenta il rischio di anomalie cromosomiche, come la trisomia 21 (sindrome di Down) Storia familiare di cancro, soprattutto se il cancro si manifesta in età giovanile Aborti ripetuti, che possono essere associati a fattori genetici Esposizione a teratogeni (agenti che causano malformazioni) Consanguineità (genitori che appartengono alla stessa famiglia), che aumenta il rischio di malattie recessive DIAGNOSI PRENATALE DIAGNOSI PRENATALE → consente di determinare la presenza di anomalie genetiche o cromosomiche nel feto e dare la possibilità di prendere decisioni informate sulla gravidanza. Le tecniche di diagnosi prenatale si dividono in invasive e non invasive: Metodi INVASIVI: o AMNIOCENTESI → si preleva un campione di liquido amniotico (contenente cellule fetali) per l’analisi dei cromosomi → c’è un rischio di danneggiare il feto di circa 1 su 200 → si esegue generalmente tra la 15ª e la 16ª settimana di gravidanza o PRELIEVO DEI VILLI CORIALI → si preleva un campione di tessuto dalla placenta, che può essere analizzato per identificare anomalie genetiche → si esegue alla 10ª settimana di gravidanza e c’è un rischio > rispetto all’amniocentesi o CORDOCENTESI → si preleva sangue dal cordone ombelicale per esaminare le cellule fetali → viene fatto solo in caso di necessità e comporta un rischio maggiore (circa il 2%) Metodi NON INVASIVI o ECOGRAFIA → viene utilizzata per eseguire uno screening morfologico (dopo la 18ª settimana di gravidanza) e per misurare la translucenza nucale (attorno alla 12ª settimana) per valutare il rischio di anomalie cromosomiche o SCREENING DEL SANGUE MATERNO → misura la presenza di molecole nel sangue della madre che potrebbero indicare un rischio di trisomia. I test principali sono il PAPP-A e la free betahCG o TEST GENETICI NON INVASIVI (es. il test del DNA fetale libero nel sangue materno) → analizzano il DNA fetale che circola nel sangue della madre per identificare anomalie cromosomiche, come la trisomia 21 → sono sempre più usati: hanno un’alta sensibilità e una bassa incidenza di falsi positivi DIAGNOSI PRE-IMPIANTO = tecnica utilizzata durante la fecondazione in vitro. Prima di impiantare l’embrione nell’utero, si analizzano le sue cellule per identificare eventuali anomalie genetiche: se l’embrione è sano viene impiantato; se presenta malattie genetiche, viene scartato.