Antibiotiques : Mécanismes d’action et efficacité des antibiotiques PDF

Les anti-infectieux Mécanismes d’action et efficacité des antibiotiques Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Mode d’action des antibiotiques...

Les anti-infectieux Mécanismes d’action et efficacité des antibiotiques Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Mode d’action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Action sur l’ADN Inhibition de la synthèse des protéines Destruction de la membrane cytoplasmique  Inhibiteurs de la synthèse de la paroi β-lactamines – Cible = PLP (« protéine liant les pénicillines »), enzyme impliquée dans la synthèse du peptidoglycane – Structure différente Gram – Gram + Vancomycine Glycopeptides – Ne passent pas les porines  inactives sur Gram - Inhibiteurs de la synthèse des protéines Action sur les ribosomes bactériens – Localisation cytoplasmique – 2 sous-unités : 30S et 50S Médicaments – Aminosides, tétracyclines Fixation sous-unité 30S – Macrolides Fixation sous-unité 50S  Action sur l’ADN bactérien Fluoroquinolones – Liaison à une topo-isomérase – Bactéricidie rapide Sulfamides – Analogues structuraux acide p-aminobenzoïque – Inhibition d’une enzyme impliquée dans la synthèse des folates – Folates  acides nucléiques – Bactériostatiques Stratégies de traitement antibiotique Traitement Curatif Préventif Traitement probabiliste Recomman- dations Antibioprophylaxie (clinique, écologie locale) Objectif = prévenir une infection Evolution clinique, données microbiologiques (antibiogramme) Ré-évaluation du traitement Rétrécissement du spectre  L’antibiogramme Réalisé à partir de prélèvements biologiques – Hémocultures – Examen cytobactériologique des urines (ECBU) – Expectorations – Prélèvements cutanés Avant traitement (sauf exceptions) Qualité du prélèvement : – Contamination  interprétation difficile  Le choix d’un traitement antibiotique Objectif = atteindre une concentration suffisante pour tuer ou inhiber le développement du germe – Pharmacocinétiques  site de l’infection – Microbiologiques  spectre – Physiopathologiques  CI éventuelles (grossesse, enfant, allergies, IR…) – Toxiques – Economiques Inefficacité ≠ résistance!  Associations d’antibiotiques Utiles pour… – Elargir le spectre – Renforcer la bactéricidie – Prévenir l’émergence de résistances Mais… – Augmentation de la pression de sélection – Risque iatrogène Donc réservées : – Aux infections graves – Aux sujets les plus à risque – En début de traitement surtout – Pour une période limitée  Les anti-infectieux Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse de la paroi Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Mode d’action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Action sur l’ADN Inhibition de la synthèse des protéines Destruction de la membrane cytoplasmique  Les Bêta-lactamines Structure commune = cycle β-lactame Pénicillines Céphalosporines Carbapénèmes Pénicillines G et V 1ère génération = C1G Imipénème-cilastatine Tienam® Pénicillines A 2ème génération = C2G Méropénème Meronem® Pénicillines M 3ème génération = C3G Ertapénème Invanz® Uréidopénicillines 4ème génération = C4G Carboxypénicillines 5ème génération = C5G  Pénicillines G et V Pénicilline G Pénicilline V Classification (parentérale) (orale) Benzylpénicilline Phénoxyméthylpénicilline Médicaments Penicilline G® Oracilline® Extencilline ® (forme retard) Spectre Streptocoques, Neisseria, Treponema pallidum Instable en milieu acide  Stable en milieu acide  per PK absorption digestive nulle ; os diffusion correcte Demi-vie courte Syphilis Prophylaxie ++ Indications Erysipèle, RAA Réaction de Herxheimer (syphilis) : fièvre, frissons, myalgies, flush, EI spécifiques prurit Extencilline®  injection IM très douloureuse (Emla® possible) IV ou IM (inj unique pour 2 à 4 prises/j selon Administration Extencilline®) indications  Pénicillines A et M Classification Pénicillines A Pénicillines M Amoxicilline Amoxicilline + acide Oxacilline Médicaments clavulanique Cloxacilline Augmentin® Streptocoques, Elargissement du Staphylocoques entérocoques, spectre aux germes (= « méti-S ») Spectre Neisseria, Rq : staphylocoques producteurs de B- résistants aux pénicillines entérobactéries lactamase M sont dits « méti-R » Bonne absorption digestive PK Bonne diffusion tissulaire Nombreuses ! Inf. broncho-pulmonaires, ORL, Infections à Indications urinaires, etc. staphylocoque méti-S EI spécifique Réactions cutanées ↑ si association allopurinol (Zyloric®) ou MNI Amox: orale, IM, IV ; orale, IM, IV Augmentin® : orale ou IV (pas IM) dilution Administration dans NaCl (pas glucosé) Ne pas dépasser 1g en IVD (si >, perf 30 min) 6 Carboxypénicillines et Uréidopénicillines Classification Carboxypénicilline Uréidopénicilline Ticarcilline Ticarcilline + Pipéracilline Pipéracilline + ac. Témocilline tazobactam Médicaments clavulanique Tazociline® Claventin ® Très large (élargi avec inhibiteur β-lactamase), y compris Pseudmonas Spectre aeruginosa ; Staph meti-R et intracellulaires résistants Pas absorbées par voie orale  usage parentéral PK Bonne diffusion tissulaire Indications Usage hospitalier – réservés aux infections sévères Troubles digestifs, Allergies+++ EI Troubles ioniques  surveiller la kaliémie Administration IV (perfusion) 7 Céphalosporines Classificat C1G C2G C3G C4G C5G ion Cefaclor Cefuroxime Orales Injectables Cefepime Ceftobiprole Cefalexine Cefamandole Cefixime Cefotaxime Ceftaroline Médicame Cefadroxil Cefoxitine Cefpodoxime Ceftriaxone, nts Cefazoline Cefotiam Ceftazidime Ceftolozane Cocci, Elargi vers Activité supérieure sur BGN SARM Spectre entérobact BGN Rq : ceftazidime, Ceftolozane, cefepime,.  pyo Orale, IV Orale, IV ou Orale IV (ou IM) IV IV ou IM IM Ceftriaxone Administra (selon Nombreuses molécules) incompatibilités tion NE PAS MELANGER AU CALCIUM 8 Beta-lactamases et inhibiteurs Inhibiteurs β-lactamases – élargissement du spectre Associations Pénicillines Céphalosporines Carbapénèmes Amoxicilline + Ceftozolane + Méropénème + acide clavulanique tazobactam vaborbactam Ticarcilline + Ceftazidime + Imipénème + acide clavulanique avibactam relebactam Pipéracilline + Ceftaroline + tazobactam avibactam 9 Bêta-lacatamines : EI et surveillance Allergies – Réactions cutanées++ (urticaire, éruptions maculo-papuleuses diffuses, éruptions bulleuses) – Œdème de Quinke, choc anaphylactique – Réactions croisées céphalosporines-pénicillines : 1 h) (« red man syndrome ») toutes les 12h ou perfusion continue (PSE) – Téicoplanine : IV ou IM  Fosfomycine ATB bactéricide à large spectre Elimination rénale sous forme inchangée 2 formes – Fosfomycine sodique: voie IV, en association, infections sévères – Fosfomycine trométamol: voie orale dose unique, traitement de 1ère intention cystite non compliquée  Les anti-infectieux Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse protéique Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Mode d’action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Action sur l’ADN Inhibition de la synthèse des protéines Destruction de la membrane cytoplasmique  Aminosides Amikacine, gentamicine, tobramycine Bactéricides (concentration-dépendants) Spectre large Indiqués dans infections graves, en association Marge thérapeutique étroite  STP Effets indésirables : – Néphrotoxicité  surveillance créatininémie et STP (taux résiduels)  bonne hydratation – Toxicité cochléo-vestibulaire  troubles auditifs irréversibles 4 Macrolides et apparentés Bactériostatiques Spectre – Gram + essentiellement – Bonne pénétration cellulaire  actifs sur certaines bactéries intracellulaires (légionelle) Usage ambulatoire+++ (ORL) Utilisation possible pendant grossesse Inhibiteurs du CYP3A  interactions++ – Clarithromycine, érythromycine, roxithromycine 5 Macrolides et apparentés Macrolides Synergistines Lincosamides Azithromycine Pristinamycine Clindamycine Clarithromycine Erythromycine Josamycine Roxithromycine Spiramycine Voie orale principalement  Tétracyclines Tétracyclines (doxycycline Vibramycine®, Doxypalu®; tigécycline) – Indiquées ds infection IC – Prophylaxie/traitement paludisme – Photosensibilisation – Accumulation tissu osseux, émail dentaire  CI chez l’enfant – Œsophagites  Prise milieu de repas avec un grand verre d'eau et au moins 1 heure avant le coucher  Les anti-infectieux Antibiotiques interagissant avec l'ADN bactérien Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Mode d’action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Action sur l’ADN Inhibition de la synthèse des protéines Destruction de la membrane cytoplasmique 3 Fluoroquinolones (1) Bactéricidie rapide Spectre large Très bonne diffusion – Tissulaire (y compris os) – ds cellule  actives contre germes IC – Excellente biodisponibilité orale  voie orale+++ Attention aux résistances 4 Fluoroquinolones (2) Effets indésirables nombreux – Photosensibilisation  éviter exposition solaire, protection – Tendinopathies (rupture tendon d’Achille)  attention activité – Baisse du seuil épileptogène – Troubles du rythmes (rares, surtout avec la moxifloxacine) – Arthralgies, arthropathies (enfants++)  usage restreint Contre-indiquées pendant grossesse 5 Quinolones et fluoroquinolones Fluoroquinolones Quinolones Fluoroquinolones antipneumococciques Acide pipémidique Ciprofloxacine Lévofloxacine Loméfloxacine Moxifloxacine Norfloxacine Ofloxacine Pefloxacine  Sulfamides antibactériens Sulfaméthoxazole + triméthoprime = cotrimoxazole Bactrim® Per os ou IV Indications : prévention toxoplasmose, pneumocystose ; infections à staphylocoques, etc. Allergies Toxicité hématologique  surveiller NFS  Les anti-infectieux Surveillance et suivi d’un traitement antibiotique Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019 2 Suivi de l’efficacité du traitement Impératif après 48 à 72h de traitement Clinique – Température – Disparition des symptômes Biologique – Négativation microbiologique – Syndrome inflammatoire (CRP, leuco) – Dosage des antibiotiques (= STP) 3 Allergies aux ATB Interroger le patient avant d’administrer un ATB – Quel ATB  allergies croisées relativement rares – Signes cliniques (rechercher éventuelle « intolérance ») Le plus souvent bénignes, mais surveillance ++ et arrêt du traitement Formes graves – Immédiates = choc anaphylactique – Retardées = érythrodermie, éruptions bulleuses 4 Troubles digestifs Lié à un déséquilibre de la flore intestinale  concernent tous les ATB En général bénin, tt symptomatique Gravité = colite pseudomembraneuse – Décrit avec Dalacine® mais tous les ATB (céphalosporines, fluoroquinolones) – Recherche de Clostridium difficile – Traitement : métronidazole (vancomycine orale, fidaxomicine) Le suivi thérapeutique pharmacologique Dosage des médicaments dans le sang Variabilité PK inter-individuelle Corrélation clinique pour certains ATB Permet d’adapter la posologie – Pour une meilleure efficacité (CMI) – Pour diminuer la toxicité En pratique : – Aminosides – Glycopeptides – Plus rarement : rifampicine, isoniazide, etc.  L’exemple des aminosides Dose Cmax = « pic » : prélever 30 minutes après la fin de la perfusion de 30 min Cmin = « vallée » : prélever avant l’injection suivante Temps Concentration  bactéricidie Accumulation  toxicité  L’exemple des glycopeptides Dose CSS = plateau Cmin = vallée CMI Temps Bactéricidie temps-dépendante  Les anti-infectieux Résistance aux antibiotiques Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Emergence des résistances Source: ANSM, 2016 3 Mécanismes des résistances Dégradation Efflux enzymatique Modification ou baisse de Baisse de la production perméabilité de la cible 4 Les résistances bactériennes Résistance naturelle ou acquise ? – R naturelle : bactéries insensibles au mode d’action de l’antibiotique – R acquises : chez des bactéries habituellement sensibles Génétiques (ex, acquisition de gènes étrangers = plasmides) Souches résistantes rares (1/108)  les antibiotiques sélectionnent ces souches (pression de sélection) – Phénomène dynamique  lié à l’utilisation des antibiotiques Multirésistance  Consommation d’ATB et résistances Usage des ATB corrélé à l’apparition de R Corrélation entre consommation d’antibiotiques et résistances bactériennes (ex: vancomycine aux USA) Shlaes D, ASM News 2004;70:275-281. Limiter les prescriptions d’ATB lorsque ce n’est pas nécessaire  diminution de la pression de sélection  Un phénomène global Etablissements de soins En ambulatoire Problème complexe mais mesures « simples » – L’hygiène – Diminuer la pression de sélection  rationaliser l’usage des antibiotiques  L’hygiène Précautions « standard » – Lavage fréquent des mains – Gels hydro-alcoolique (désinfection) – Port de gants si contact muqueuse, peau lésée… Mesures adaptées dans certains cas – Isolement des patients (aérien, contact) – Equipement : surblouse, lunettes, masque (gestes avec risque de projection ou certaines infections)  Le bon usage des antibiotiques Source: ANSM, 2016 Les anti-infectieux Antituberculeux Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  La tuberculose Mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch) Contamination aérienne Infection latente ≠ tuberculose-maladie Localisation le plus souvent pulmonaire Risque accru chez immunodéprimés 10,4 millions de nouveaux cas de tuberculose dans le monde (2015) – 61% en Asie, 26% en Afrique – 1,4 million de décès Déclaration obligatoire Vaccin (BCG)  Le traitement antituberculeux Infection tuberculeuse latente – Non systématique : tt enfants, immunodéprimés – Monothérapie possible (isoniazide) Tuberculose-maladie – Systématique – Schéma le plus courant = quadri puis bithérapie Isoniazide Rifampicine Ethambutol Pyrazinamide 2 mois 4 mois  Mécanismes d’action Inhibition de la synthèse de la paroi Isoniazide Ethambutol Inhibition de la synthèse des protéines Rifampicine Rifabutine Destruction de la membrane cytoplasmique Pyrazinamide  Spécialités et posologies DCI Spécialités Isoniazide RIMIFON® : Cp 50 ou 150 mg Sol inj 500 mg Rifampicine RIFADINE® : Gél 300 mg Susp buvable Sol perf IV 600 mg RIMACTAN® : Gél 300 mg Rifabutine ANSATIPINE® : Gél 150 mg Ethambutol DEXAMBUTOL® : Cp 500 mg MYAMBUTOL® : Cp 400 mg Sol inj 1000 mg Pyrazinamide PIRILENE® : Cp 500 mg Isoniazide + Rifampicine = RIFINAH ® 1 prise par jour le Isoniazide + Ethambutol = DEXAMBUTOL-INH ® Isoniazide + Rifampicine + Pyriazinamide = RIFATER ® matin à jeun  Effets indésirables et contre-indications DCI Effets indésirables Contre-indications - Hépatotoxicité ( des TA, hépatite Insuffisance hépatique Isoniazide cytolytique) sévère - Neuropathies périphériques ( vit B6) - Coloration rouge des urines, sécrétions Rifampicine = inducteur lacrymales : réversible (coloration définitive enzymatique ! Rifampicine lentilles de contact souples) CI : Contraception orale - Hypersensibilité : sd pseudo-grippal, Inhibiteurs de la prurit, anémie hémolytique protéase du VIH - Coloration rouge des sécrétions Insuffisance rénale Rifabutine - Myalgies, arthralgies Saquinavir - Toxicité hématologique Troubles oculaires (baisse acuité, Ethambutol Névrite optique dyschromatopsie, névrite optique) - Hépatotoxicité dose-dépendante ( des Insuffisance hépatique Pyrazinamide TA, ictère) Hyperuricémie non - Arthralgies (hyperuricémie) contrôlée  Autres traitements Autres ATB en cas de BK multi-résistants – Aminosides (Amikacine, kanamycine…) – Certaines fluoroquinolones (moxifloxacine) – Autres traitements Ethionamide, linézolide, bédaquilline, etc. Autres traitements : – Corticoïdes dans certaines formes de TB – Vitamine B6 (BECILAN®) si patient à risque  Surveillance et suivi du traitement Efficacité – Température, poids, toux – Négativation des prélèvements Toxicité – Bilan hépatique et NFS avant puis pendant tt (au moins à J7-J14, J 30 puis tous les deux mois) – Uricémie – Bilan ophtalmologique – Attention aux interactions médicamenteuses (contraception orale, co-infection VIH+)  Ce qu’il faut avoir dit aux patients Limiter le risque de transmission du BK Informer sur les risques associés au tt – Inefficacité de la contraception orale (si tt par rifampicine)  autre méthode – Coloration des urines en rouge (si rifampicine)  impressionnant mais non grave – En cas de modification de la sensibilité périphérique  consulter le médecin (vit B6) Optimiser l’observance – Prise régulière et rigoureuse du tt (long !) – Attention à l’automédication (interactions++)  Tests tuberculiniques Mesure de l’hypersensibilité suite à l’Injection intradermique de tuberculine (« IDR ») – TUBERTEST® Permet de vérifier l’absence de TB infection ou maladie Modalités : – Injection au tiers moyen de l’avant-bras 0,1 ml de tuberculine : seringue de 1 ml avec aiguille injections ID (biseau court, tourné vers le haut). – Lecture de la 48ème à la 72ème heure – Mesure de l’induration (diamètre le + large en mm) : positif si ≥ 5 mm