Antibiotiques PDF - Cours de Pharmacologie - Université de Tours

UE Clinique Les antibiotiques Pierre Bredeloux MCU Pharmacologie Faculté de Pharmacie – Université de Tours I-Généralités : Définition : Substances d’origine naturelle ou synthétique qui : limitent la multiplication (effet bacté...

UE Clinique Les antibiotiques Pierre Bredeloux MCU Pharmacologie Faculté de Pharmacie – Université de Tours I-Généralités : Définition : Substances d’origine naturelle ou synthétique qui : limitent la multiplication (effet bactériostatique) ou qui éradiquent (effet bactéricide) des bactéries pathogènes Inefficaces sur les infections virales ! 2 I-Généralités : bacille Rappel : Bactéries = procaryotes classification des bactéries : selon forme et structure de leur paroi Bactéries Gram + Bactéries Gram - 3  I-Généralités : Pour être efficace un antibiotique doit rencontrer sa cible sur la bactérie : Si la cible n’existe pas, le germe est dit insensible = résistance naturelle ou innée propre à l’espèce 4 I-Généralités : Si la cible est présente mais rendue inaccessible par ≠ mécanismes : le germe devient insensible = résistance acquise (mutation génétique…) Antibiothérapie doit être bien conduite et adaptée: respect indications et posologie (doses, durée) Trop de prescriptions inadaptées = émergence de bactéries résistantes 5  I-Généralités : Principales familles d’antibiotiques : - β-lactamines - Macrolides et apparentés -Tétracyclines - Aminosides -Fluoroquinolones -Sulfamides 6  II-Les β-lactamines : Généralités 3) Les monobactames 1) Les pénicillines 2) Les céphalosporines Et 4) Les carbapénèmes 7 II-Les β-lactamines : Généralités - Structure chimique très instable, dégradation : 1- En condition acide (suc gastrique) parfois inactivité per os : administration voie parentérale responsables d’allergies +/- croisées avec autres β-lactamines 2- Sous l’action des β-lactamases bactériennes  résistances ATB parfois associés avec un inhibiteur de β-lactamases : → acide clavulanique – sulbactam - tazobactam 8 II-Les β-lactamines : Mécanisme d’action  Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne : bactéricides 9  II-Les β-lactamines : Les pénicillines - Pénicillines naturelles : pénicilline G  I.M. ou I.V. pénicilline V  per os (oracilline®) → les bactéries productrices de β-lactamases résistantes - Pénicillines M (méticilline) : oxacilline (bristopen®)  I.V. cloxacilline (orbénine®)  per os ou I.V. → Spectre étroit : streptocoques et staphylocoques méti-S (SAMS) - Pénicillines A : ampicilline + sulbactam (unacim®)  voie I.V. ou I.M amoxicilline (clamoxyl®) +/- ac. clavulanique (augmentin®)  per os, I.V. / I.M → Spectre large 10  II-Les β-lactamines : Les pénicillines - Carboxypénicillines : Ticarcilline (ticarpen®) : voie I.V. Temocilline (negaban®) : voie I.V. ou I.M. (H) - Uréidopénicillines : pipéracilline  voie I.V. ou I.M. pipéracilline + tazobactam (tazocilline®)  voie I.V.  Spectre des pénicillines A élargi Usage hosp : TT des infections à germes résistants aux pénicillines A 11 II-Les β-lactamines : Les céphalosporines et apparentés  Céphalosporines (Cef-) : Classification en 5 générations : - C1G : Céfazoline : voie I.M ou I.V (H) Céfalexine (Kéforal®), céfadroxil, céfaclor (Alfatil®) : voie orale - C2G : Céfamandole, céfoxitine : voie I.M ou I.V (H) Céfuroxime (Zinnat®) : voie orale ou voie I.M. / I.V. (H) 12 II-Les β-lactamines : Les céphalosporines et apparentés - C3G et C4G : Céfotaxime, ceftriaxone (Rocéphine®) : voie I.M / I.V Ceftazidime (Fortum®) + avibactam (Zavicefta®) (H) : voie I.M/I.V Céfixime (oroken®), céfpodoxime (orelox®), cefotiam (texodil®) : voie orale Céfépime (Axépim®) : voie I.M/I.V. - C5G : Ceftaroline (Zinforo®), céftopibrole (Mabélio®) : voie I.V (H) Céftolozane + tazobactam (Zerbaxai®) : voie I.V. (H) Spectre très large 13  II-Les β-lactamines : Les céphalosporines et apparentés - Carbapénèmes : -pénèm Imipénèm + cilastine (Tienam®) : voie I.V Méropénèm (meronem, ponaxem®) : voie I.V Ertapénèm (invanz®) : voie I.V (H) → TT infections sévères à germes résistants aux autres ATB - Monobactam: Aztréonam Voie I.M/I.V (Azactan®), inhalation par nébuliseur (Cayston®) → TT infections sévères à bacilles gram- (entérobactéries, P. aeruginosa) 14  II-Les β-lactamines : effets indésirables Effets indésirables : - Réactions allergiques : Arrêt du traitement - Effets G.I. : N, V, crampes, diarrhées, colites pseudomembraneuses - Néphrotoxicité (céphalosporines et carbapénèmes) - Neurologiques : convulsions - Phlébite au site d’injection (céphalosporines) Les C.I. : - ATCD d’allergies aux pénicillines/céphalosporines - Pénicillines A : mononucléose infectieuse : risque éruption cutanée 15  II-Les β-lactamines : Interactions médicamenteuses - Pénicillines + méthotrexate : tox hématologique ( élimination MTX) - Pénicillines A + allopurinol : risque réactions cutanées +++ - + P.A néphrotoxique - + AVK : surveillance renforcée INR ( au début et à l’arrêt du tt ATB) 16 II-Les β-lactamines : grossesse, allaitement : - Possible pendant la grossesse Exception : céfamandole, céfuroxime, imipénem et ertapénem - Possible pendant l’allaitement sauf cefoxitine Arrêt si diarrhée ou éruption cutanée chez NN Insuffisance rénale : adaptation poso (élimination rénale) 17 III-Macrolides et apparentés : mécanisme d’action Fixation sur les ribosomes : empêche la synthèse protéique  Bactériostatiques 18 III-Les macrolides et apparentés : Pharmacocinétique P.A. lipophiles et stables en milieu acide : voie orale possible Distribution tissulaire +++, mais ne franchissent pas la B.H.E TT infections cutanées, ORL, stomato, digestives et génitales Exception : infections méningées Diffusion intracellulaire +++ mais P.A volumineux Activité Gram + > Gram- mycoplasme, chlamydiae, légionnelle, tréponème, toxoplasme Métabolisme hépatique : inhibent le cytochrome 3A4 : I.M. +++ 19 III-Les macrolides et apparentés (-mycine) : Les macrolides : Azithromycine (zithromax®) : voie orale Clarithromycine (zeclar®) : voie orale – voie I.V. (H) Erythromycine (erythrocine®, ery®…) : voie orale, I.V.(H), gel cutané Josamycine (josacine®) : voie orale Roxithromycine (rulid®) : voie orale Spiramycine (rovamycine®) : voie orale ou I.V. (H) + metronidazole ( (bi)rodogyl®) : voie orale Les lincosamides : clindamycine (dalacine®) , voie orale, I.V. ou I.M (H) Les synergistines : pristinamycine (pyostacine®), voie orale 20  III-Les macrolides et apparentés : Effets indésirables : - Effets G.I. : N, V, crampes, diarrhées, colites pseudomembraneuses - Toxicité hépatique : élévation des transaminases, ictère ou hépatite - Allongement de l’espace QT à l’ECG (erythro-clarithro-josamycine) - Réactions allergiques - Ototoxicité : acouphènes réversibles à l’arrêt Les C.I. : - Hypersensibilité, troubles hépatiques , troubles du rythme cardiaque 21  III-Les macrolides et apparentés : Interactions médicamenteuses Tous les macrolides (exception spiramycine) inhibent les Cytochromes : Contre-indiquées : Ergotamine, dihydroergotamine (antimigraineux) : risque ischémie distale Colchicine (antigoutteux) : risque surdosage potentiellement fatal P.A. Torsadogènes : risque d’arythmie ventriculaire (anti : -arythmiques, -psychotiques, -émétiques, dépresseurs, -histaminiques…) Certaines statines : risque de rhabdomyolyse (atorva-, simvastatine) Vérifier avant toutes associations avec les macrolides ! 22 III-Les macrolides et apparentés : grossesse, allaitement : - Pendant la grossesse : Utilisation possible : erythro-, josa-, spira, pristinamycine A partir du 2d trimestre : azithromycine - Allaitement déconseillé voire C.I avec synergistines et lincosamides 23  IV-Tétracyclines (-cyclines) : 1ère génération : - oxytétracycline (auricularum®, sterdex®) - chlortétracycline (aureomycine®) Voie locale : poudre auriculaire, pom. ophtalmique, cutanée TT infections superficielles de l’œil, cutanées, otites externes 2de génération : - Doxycycline (doxy®..), Lymécycline (tétralysal®), minocycline (minocyne®) Voie orale - Tigécycline (Tygacil®) : Perf I.V. (H) 24 IV-Tétracyclines : mécanisme d’action Fixation sur les ribosomes : empêche la synthèse protéique  Bactériostatiques 25 IV-Tétracyclines de 2de génération : pharmacocinétique Bonne absorption digestive mais peut être réduite par : - prise au cours du repas, fer, calcium, pansement gastrique Distribution tissulaire +++, mais passage B.H.E insuffisant TT infections cutanées (acné), respiratoires, uro-génitales et IST… Distribution cellulaire +++ : actives sur germes à dvpt intracellulaire Prophylaxie du paludisme Elimination rénale et biliaire 26  IV-Tétracyclines de 2de génération : effets indésirables - Effets G.I. : N, V, crampes, diarrhées, ulcères œsophagiens Doxycycline : au cours du repas avec liquide +++, 1 h avant coucher - Allergies et photosensibilisation cutanée : éviter l’exposition au soleil - Pigmentation peau, ongles, muqueuses dans les TT au long cours - Dyschromie permanente des dents, hypoplasie de l’émail, caries - Toxicité hépatique - Syndrome vestibulaire (vertiges) fréquent avec la minocycline 27 IV-Tétracyclines de 2de génération : Contre-indications : - Enfants < 8 ans et grossesse (2ème et 3ème trimestre), allaitement : Dyschromie permanente des dents, hypoplasie de l’émail, caries - Hypersensibilité Précautions d’emplois : - I.H ou I.R : adaptation posologique 28  IV-Tétracyclines de 2de génération : I.M Contre-indication absolue: - Association aux rétinoïdes par voie générale : risque HT intracrânienne Précautions d’emplois : - inducteurs enzymatiques : surveillance + adaptation posologique - fer per os, ca2+, antiacides, pansement gastrique : prendre à distance - AVK : risque hémorragique accru  surveillance renforcée de l’INR 29 V-Aminosides : mécanisme d’action Fixation sur les ribosomes : empêche la synthèse protéique  Bactéricides 30 V-Aminosides : pharmacocinétique Pharmacocinétique : Molécule polaire ou hydrophile : - Pas d’absorption par voie orale - Voie locale (action locale) / parentérale (action systémique) Par voie parentérale : bonne diffusion tissulaire sauf B.H.E Elimination urinaire rapide 31  V-Aminosides : -mycine ou micine : Amikacine : voie I.V. Streptomycine : voie I.V. (H) Gentamicine : voie I.V. ou collyre (indobiotic®) Tobramycine : voie I.M/I.V. (nebcine®), inhalée (Tobi®), collyre (Tobradex®…) Néomycine : voie auriculaire (antibio-synalar®), ophtalmique (atébémyxine®), vaginale (polyginax®) Framycétine : voie auriculaire ou ophtalmique (frakidex®) Par voie parentérale : Indications extrahospitalières rares : infections urinaires 32  V-Aminosides : Effets indésirables - Bien tolérés par voie locale - Par voie parentérale : Ototoxicité : vertiges, troubles de l’équilibre, altération de l’audition Néphrotoxicité : polyurie, protéinurie, hématurie, IR Favorisés par : TT long, grand âge, IR → Attention aux I.M avec autres P.A oto ou néphrotoxique C.I : ATCD allergie, myasthénie P.E : Troubles auditifs, IR, grossesse, allaitement (déconseillé) Adaptation posologique fction clairance rénale 33 VI-Fluoroquinolones (-floxacine) : 1ère génération : - norfloxacine (noroxine®) et loméfloxacine (Logiflox®): voie orale - ofloxacine (oflocet®) et ciprofloxacine (ciflox®) : voie orale ou I.V. Voie locale (ophtalmique ou auriculaire) 2ème et 3ème génération : - levofloxacine (Tavanic®) - moxifloxacine (Izilox®) Voie orale ou I.V. (H) 34 VI-Fluoroquinolones : Mécanisme d’action : inhibition de la duplication de l’ADN  Bactéricides Pharmacocinétique : Bonne absorption digestive mais peut être réduite par : - prise au cours du repas, ca2+, antiacides… Bonne distribution tissulaire Elimination variable selon P.A. : - après métabolisme hépatique dans la bile - Sous forme inchangée dans les urines 35 VI-Fluoroquinolones : indications Indications nombreuses mais restreintes aux infections sévères Norflo- et loméfloxacine sont réservées aux tt des infections urinaires 36  VI-Fluoroquinolones : Effets indésirables fonction de la dose et durée TT - Effets G.I. : N, V, crampes, diarrhées ou constipation - Rash, prurit, photosensibilisation cutanée : éviter l’exposition au soleil - Effets musculo-squelettiques : myalgies, arthropathies, tendinopathies Rupture tendon d’Achille : sujet âgé et TT corticoïdes long +++ - Rénaux : cristallurie, hématurie, néphrite interstitielle, IRA - SNC: céphalées, vertiges, confusion (sujet âgé), convulsions - Cardiaques : prolongateur de l’espace QT, torsades de pointe 37 VI-Fluoroquinolones : Contre-indications : - Enfants, grossesse et allaitement : Arthropathie avec altération du cartilage de conjugaison - Hypersensibilité - ATCD de tendinopathie sous fluoroquinolones - Troubles du rythme cardiaque et I.H sévère (moxifloxacine) Précautions d’emplois : - I.R. (oflo, levo, cipro) ou I.H (moxi) : adaptation posologique - Sujets âgés , patients épileptiques 38  VI-Fluoroquinolones : Interactions médicamenteuses Contre-indication : - Association aux P.A torsadogènes (moxifloxacine et lévofloxacine) Précautions d’emplois : - Sels de fer per os, ca2+, antiacides : prendre à distance - Les fluoroquinolones inhibent les CYP450 : Attention avec PA métabolisé par le foie (AVK…) 39  VII-sulfamides antibactériens (sulfa-) : - Sulfadiazine par voie orale (adiazine®) ou cutanée (flammazine®) - Sulfamethoxazol + triméthoprime par voie orale ou I.V. (Bactrim®) = Cotrimoxazole 40  VII-sulfamides antibactériens : Mécanisme d’action : Inhibent synthèse folates : bactériostatiques Pharmacocinétique : Bonne absorption digestive et bonne distribution tissulaire Elimination rénale après métabolisme hépatique indications : réduites car résistances nbreuses ! Antiparasitaires actifs sur : - Toxoplasma Gondii, Pneumocystis Jirovecii (immunodéprimé +++) - Certaines souches de Plasmodium 41  VII-Sulfamides antibactériens : Effets indésirables : surtout à doses élevées chez patients VIH + - Réactions allergiques : cutanées, photosensibilité, respiratoires…. Surveillance clinique  Arrêt - Troubles digestifs : N, V, diarrhées - Troubles hématologiques : neutropénies, thrombopénies - Troubles rénaux : cristallurie, hématurie 42 III-Sulfamides antibactériens : Contre-indications : - ATCD d’allergie - Grossesse : tératogène potentiel - Allaitement et nouveau-né : risque d’ictère - Troubles hématologiques : anémie macrocytaire - IR et IH sévère Précautions d’emplois : - Sujets âgés, sujets carencés en folates, VIH+ si TT prolongé ou itératif Contrôle hématologique (NFS) périodique - IR, IH : surveillance et adaptation posologique 43  VII-Sulfamides antibactériens : Interactions médicamenteuses Contre-indication : (cotrimoxazole) - Méthotrexate : toxicité médullaire par effet additif Déconseillées : - Anti-vitamine K : augmentation du risque hémorragique - Phénytoïne, Répaglinide : effets toxiques par inhibition métabolisme - P.A. torsadogène : troubles du rythme cardiaque 44  VIII-La fosfomycine : - Sel de sodium (fosfocine®) : voie parentérale (H) - Sel de trométamol (monuril®) : voie orale (sachet) Indications : - voie parentérale : en association TT infections nosocomiales sévères - voie orale : TT dose unique des infections urinaires basses de la femme Effets secondaires : voie parentérale +++ Contre-indication : hypersensibilité Interaction par voie orale : administration à jeun, 2 à 3 h avant repas 45  IX-L’acide fusidique (fucidine®):  bactériostatique antistaphylococcique  voie cutanée, voie orale , voie parentérale (H) Indications : - voie systémique : en association TT infections staph sensibles sauf infections urinaires et méningées - voie locale : infections cutanées à staph Effets secondaires (voie systémique) : - Troubles digestifs, veinite, ictère cholestatique, troubles hémato, allergie Surveillance fonction hépatique Contre-indication : I.H, hypersensibilité, assoc statines (rhabdomyolyse) 46  X-Les rifamycines : - Rifamycine: voie auriculaire, ophtalmique - Rifabutine (ansatipine®) : voie orale - Rifampicine (rifadine®, rimictan® ) : voie orale, perf I.V.  Inhibe l’ARN polymérase des bactéries : bactéricides  Inducteur enzymatique +++, élimination biliaire > urinaire Indications : - voie systémique : tuberculose, lèpre, brucellose, infections noso +++ prophylaxie méningites à méningocoques - voie locale : otites moyennes et conjonctivite 47  X-Les rifamycines : Effets indésirables : - Troubles digestifs : nausées, vomissements - Troubles hématologiques surveillance chez patients à risque - Maux de tête, étourdissements - Toxicité hépatique : élévation des transaminases… surveillance - Coloration rouge des urines , sueur, larmes, crachats Contre-indication : hypersensibilité Interactions médicamenteuses par voie systémique nombreuses Induction enzymatique : vérifier les associations ! 48