Antiagregantes 7.pdf

BLOQUE VI. FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA TEMA 25. FÁRMACOS ANTIAGREGANTES 1. INT RODUCCIÓN La hemostasia consiste en un conjunto de mecanismos que intentan evitar la pérdida sanguínea tras un traumatismo vascular. Todos actúan de forma conjunta,...

BLOQUE VI. FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA TEMA 25. FÁRMACOS ANTIAGREGANTES 1. INT RODUCCIÓN La hemostasia consiste en un conjunto de mecanismos que intentan evitar la pérdida sanguínea tras un traumatismo vascular. Todos actúan de forma conjunta, y cuando se produce una lesión, se pone en marcha el que debe repararlo. Cuando se produce un traumatismo vascular se activan mecanismos que implican una respuesta por parte de las plaquetas, de los componentes del sistema de coagulación y, finalmente, los que mediante el proceso de fibrinolisis darán fin al proceso una vez esté resuelto el daño. Fases de la hemostasia: 1. Lesión del vaso sanguíneo: activa mecanismos que evitan la extravasación de los componentes sanguíneos. 2. Vasoconstricción: su objetivo es delimitar la respuesta en esta zona de manera que sea en ella donde se generen todos los mecanismos de respuesta y que no se genere una agregación plaquetaria en toda la vía sistémica que podría acabar con la vida del paciente. 3. Formación del tapón plaquetario: sobre el endotelio dañado gracias a la activación y agregación de las plaquetas. 4. Estabilización del tapón: gracias a los mecanismos de coagulación que se activan de forma simultánea. 5. Fibrinolisis: una vez resuelta la situación lesiva, el tapón se disuelve gracias a estos procesos. Para mantener una situación de hemostasia estable es necesario una perfecta coordinación de todos los mecanismos de activación y agregación plaquetaria, de coagulación sanguínea y fibrinolisis; es necesario un equilibrio. Alteraciones en cualquiera de estos procesos pueden derivar en procesos patológicos que conlleven fenómenos hemorrágicos o trombóticos. ABORDAJE T ERAPÉUT ICO El control de este proceso puede realizarse de distintas aproximaciones en función de las necesidades. - Control de los factores de riesgo: estrategia de control de aquellos factores que favorecen la aparición del fenómeno trombótico. Habrá que tener especial cuidado en pacientes que tengan hábitos o patologías en las que se puedan producir alteraciones de la pared vascular:  Trombosis arteriales: tabaquismo, HTA, DM, hipercolesterolemia...  Trombos venosos: movilización precoz, control de la toma de anticonceptivos orales, etc... Necesario hacer un control sobre todos estos factores. - Disolución del trombo establecido:  Vía quirúrgica  Fármacos fibrinolíticos - Profilaxis: terapia de prevención para evitar un nuevo evento trombótico mediante  Fármacos antiagregantes plaquetarios  Fármacos anticoagulantes. ADHESIÓN, ACT IVACIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUET ARI A La respuesta plaquetaria tiene como objetivo la formación de un tapón que estabilice rápidamente la lesión vascular. Se lesiona el vaso, se produce vasoconstricción y se empiezan a adherir las plaquetas a las zonas dañadas. Todo esto lleva a la formación del tapón plaquetario. 1º se adhieren, 2ºformación del tapón. PROCESOS: Las plaquetas que circulan por el torrente sanguíneo en condiciones fisiológicas y no activadas tienen un aspecto un poco aplanado y redondo (no tienen núcleo, pero están formadas por gránulos que contienen componentes que van a ser secretados). Ante un estímulo, las plaquetas se van a activar, y se van a producir cambios morfológicos que permiten su adhesión: empiezan a emitir pseudópodos, hay una señalización que cambia su citoesqueleto y cambian sus estructuras, y esta estructura es más adhesiva que la redonda anterior. A la vez que se producen estos cambios morfológicos, se están generando una serie de cambios intracelulares de manera que se produce la liberación de gránulos que contienen compuestos como 5-HT, PAF, ADP, TXA2, factores de crecimiento y coagulación. Además, la plaqueta va a exponer fosfolípidos ácidos (trombina, fcion de fibrina) que serán de gran importancia en la activación de la cascada de coagulación. Gracias a estos cambios morfológicos y la secreción de agonistas plaquetarios activan a otra plaqueta que circula por el flujo sanguíneo, conllevan la amplificando del proceso de activación y permiten la agregación y formación del tapón plaquetario (GP IIb/IIIa –fibrinógeno). En estado fisiológico, el propio endotelio vascular evita que se agreguen las plaquetas, y lo hace mediante dos compuestos, el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2). El endotelio libera unas enzimas, la sintasa del NO y la enzima de la COX, liberando estos dos compuestos. Ambos son antiagregantes, ayudan a que se mantenga una situación de no agregación en el estado fisiológico. Cuando el vaso está lesionado parte del endotelio se “denuda”, se exponen determinadas proteínas (colágeno, factor de von Willebrand) que quedan expuestos ante la lesión. Estos son reconocidos por receptores que se encuentran expresados en la superficie de las plaquetas de modo que se unen: - Colágeno: es reconocido por un receptor llamado GPVI - Factor de von Willebrand: reconocido por glicoproteína de la plaqueta conocida como GP Ib. Este reconocimiento frena a la plaqueta y la deja ahí para que se adhiera y no siga por el flujo sanguíneo. Esta interacción sirve para mandar una señal para que la plaqueta comience el proceso de activación: se produce la activación de enzimas cuya actividad resulta en un aumento de Ca2+ intracelular. Este a su vez va a generar una serie de respuestas en la plaqueta: - Induce la síntesis de TXA2: se produce la activación de la fosfolipasa A (por el aumento de calcio) por la cual interacciona con los fosfolípidos de la membrana y se genera ác. Araquidónico que actúa como sustrato de la COX-1, dando lugar a TXA2 (agente proagregante que promueve la activación de las plaquetas al unirse a su receptor en ellas, y vasoconstrictor). Este tromboxano va a tener dos lugares donde va a estar su receptor:  Receptor en músculo del vaso: vasoconstricción en la zona afectada.  Receptor en otra plaqueta que circula por torrente sanguíneo. La unión tromboxano-receptor hará que esa plaqueta se active, no necesitará reconocer las proteínas que se encontraban en el endotelio denudado. - El aumento de calcio también afecta en el cambio morfológico de las plaquetas que pasan a ser discoidales debido a la interacción del calcio con el citoesqueleto. Mediante este aplanamiento se produce la liberación de los gránulos que contiene la plaqueta con 5- HT, PAF y ADP. El ADP se unirá a los receptores expresados en otras plaquetas circulantes P2Y1 y P2Y12 (proagregantes). - También se produce la expresión en la membrana de la plaqueta de la proteína GP IIb/IIIa, que en condiciones normales se encuentra en el interior celular, y sólo salen cunado se activa la plaqueta. La función es unirse a fibrinógeno circulante. Este se une del mismo modo a otra plaqueta y de este modo se produce la interacción entre las dos células, formando el puente entre plaquetas para que se vayan agregando. Todos los compuestos que han sido secretados se unen a sus receptores, y esto produce en ellas un aumento del calcio intracelular y la amplificación de la activación plaquetaria, hay una retroalimentación de la activación plaquetaria. Activación P2Y12: el ADP que se libera de las plaquetas activadas, así como de otros tipos celulares, al unirse al receptor P2Y12 promueve la inhibición de la acción de una enzima, la adenilato ciclasa. Los dinucleótidos pueden estar en forma lineal o cíclica, y cada uno tiene una señalización diferente. - Lineal: proagregantes - Cíclica: antiagregantes Cuando se une la ADP, se inhibe la ciclasa y se promueve la forma lineal, implicada en la agregación. La AMP puede pasar de la forma lineal a la forma cíclica, y hay otras enzimas, las fosfodiesterasas, que hacen la vía inversa (de forma cíclica a forma lineal). El endotelio participa con NO y PGI2 para que la situación sea antiagregante; y esto lo hace porque ambas sustancias favorecen las sustancias cíclicas. 2. FÁRMACOS ANT IAGREGANT ES PLAQUETARIOS Su objetivo es evitar la activación y agregación plaquetaria. Son principalmente 4 grupos: - Inhibidores de COX-1: inhibir actividad para disminuir concentraciones de tromboxano y, por tanto, agregación plaquetaria. - Antagonistas ADP Rc P2Y12: intentaremos que el ADP no se una a los receptores - Antagonistas Rc GP IIb/IIIa: se encargan de enlazar unas plaquetas con otras, y actuando sobre estas no habrá agregado. - Inhibidores de PDE/moduladores de nucleótidos cíclicos intracelulares: de formas cíclicas a lineales, y si se inhibe, se potencian las formas cíclicas (formas antiagregantes) 3. INHIBIDORES DE LA COX-1 ÁCIDO ACET ILSALICÍLI CO (AAS) Antiagregante de primera elección. Potenciar acción PGI2 (antiagregante) vs TRXA2 (agregante) - Es una AINE no selectivo, siendo más afín por COX-1 que por COX-2. - Su unión a la COX es irreversible: como las plaquetas carecen de núcleo, no se van a poder generar más enzimas hasta que el fármaco salga del organismo. El grupo acetilo es el que se transfiere y es responsable de la inactivación de la enzima COX. - Efecto acumulativo (8-9 días): el efecto de la aspirina estará presente durante el periodo de tiempo que vive una plaqueta. TTO: - Dosis de carga: 150-350 mg VO masticable (250-300 IV) - Dosis de mantenimiento (TTO crónico): 75-100mg/d; 325 mg/d) Cada día nacen nuevas plaquetas, y esas son por las que mantenemos la dosis diaria para esas plaquetas nuevas con la enzima activa; al día solo se necesitaría bloquear las enzimas de las plaquetas recién generadas, por ello las dosis de mantenimiento son más bajas. Una dosis más elevada podría inhibir igualmente las COX endoteliales y disminuir la formación de prostaciclina antiagregante. Además, las reacciones adversas son dosis dependiente, una dosis mayor innecesaria produce un riesgo mayor de que aparezcan. FARMACOCINÉTICA - Biodisponibilidad: 50-100%. - Alta unión a albúmina: 90-95%, puede poner en compromiso cunado hay competición por proteínas por parte de otros fármacos. - El ác. Acetilsalicílico se metaboliza y da lugar al ác. Salicílico. Este metabolito no tiene capacidad de inactivar a la enzima porque se ha perdido el grupo acetilo.  - La semivida del AAS es de 15 minutos; la del ac. salicílico es de 2-3h. RRAA: - Riesgo de sangrados GI, por lo que hay que utilizar fármacos antisecretores gástricos (protectores para evitar formación de úlceras). Común a todos los antiagregantes. - Hipersensibilidad, sobre todo en pacientes con asma (0,9% vs 4,5%). - Resistencia al AAS, por lo que habrá que sustituirlo por otro antiagregante. Ocurrirá lo mismo si las reacciones adversas son muchas y peligrosas. IIMM: - Otros AINEs como el ibuprofeno al competir por la misma enzima COX. - Antiagregantes: todos los fármacos antitrombóticos aumentan el riesgo de hemorragia. - Alcohol: lesiones GI potenciando las úlceras. INDICACIONES: - Prevención primaria en pacientes con riesgo CV (angina de pecho) - Prevención secundaria (previo de cardiopatía isquémica o ictus isquémico) - Pacientes con prótesis valvulares (+ anticoagulantes) - Fase aguda de infarto de miocardio - No en prevención primaria de la población general T RIFLUSAL Muy parecido al AAS, pero con alguna característica propia: - Inhibición irreversible COX-1 - Parece no afectar a la COX endotelial - Metabolito activo: inhibidor reversible COX-1 - Efecto acumulativo (8-9 días) - Inhibición de PDE - Menor potencia que la aspirina, las dosis serán mayores: 600-900 mg/día, VO - VO con alimentos; biodisponibilidad 83-100% - Unión a proteínas plasmáticas: 99% - Menos RAM que AAS; reacción cruzada con aspirina (hipersensibilidad desarrollada ante AAS, no se podrá utilizar, el organismo reconoce al triflusal como si fuera AAS y produce también hipersensibilidad) - No se ha mostrado mayor eficacia que para el ácido acetilsalicílico - CONSIDERAR: resistencia AAS, ancianos 4. ANT AGONIST AS DEL RECEPT OR P2Y12 DE ADP Antagonistas del receptor cuya acción va a potenciar los nucleótidos cíclicos (antiagregantes) vs lineales (agregantes). Por lo tanto, tienen acción antiagregante. Tienopiridinas: son profármacos, se transforman en su metabolito activo mediante los citocromos hepáticos. - Ticlopidina - Clopidogrel - Prasugrel Ticagrelor y Cangrelor MECANISMO DE ACCIÓN Son antagonistas no competitivos: se unen al receptor de ADP P2Y12 hacen una modificación irreversible, por lo que el ADP no se puede unir. Debido a la vida media, el efecto tarda un tiempo en aparecer, entre 5-7 días y, cuando se retira el fármaco, el efecto se mantiene durante 7-10 días (Clopidogrel y Prasugrel). Tener en cuenta en una cirugía mayor, por ejemplo, pues no se quiere tener un efecto antiagregante; habría que quitar el medicamento unos días antes. Dosis de carga: - Clopidogrel: 300-600 mg VO (inicio 2-8h). Mantenimiento: 75 mg/día. - Prasugrel: 60 mg VO (acción 30’-4h). Mantenimiento: 10 mg/día. CLOPIDOGREL (Se aplica a las otras dos Tienopiridinas). Los 3 son profármacos, deben sufrir un proceso de metabolismo para formar el metabolito activo, que es el que se va a unir al receptor donde va a llevar a cabo su función. El Clopidogrel necesita una doble transformación, y su metabolismo está mediado por 3 citocromos: CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9. De esta forma, hay una variabilidad individual muy importante: estos 3 citocromos pueden estar sometidos a inducción, inhibición o a variantes genéticas. El 15% absorbido = metabolito. RRAA: - La principal es la producción de hemorragias (>Prasugrel) que hace que tengamos que administrarlos con fármacos antisecretores (no recomendable utilizar omeprazol ni esomeprazol, pues son inhibidores de la CYP3A4, no se podrá formar el metabolito activo). - Pueden producir diarrea, dolor abdominal y dispepsia. - Urticaria, exantemas, prurito. - Agranulocitosis, neutropenia (Ticlopidina, por ello no se utiliza como primera opción, solo en caso de que no se responda a otro antiagregante) - Resistencia al Clopidogrel: se utiliza sobre todo cuando no se puede utilizar el AAS IIMM: - Hemorragias: AAS, heparina, AINE. - Inhibidores del CYP2C19: Omeprazol, Esomeprazol, CBZ, Fluoxetina. - Competición por el CYP3A4: estatinas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). Esto podría suponer que se generara menos metabolito a partir del Clopidogrel y tuviéramos menor acción antiagregante. INDICACIONES: - Son las mismas que para la AAS. - En situaciones en la que la actividad proagregante está más activada como en una intervención coronaria, se puede administrar una terapia combinada (AAS y Clopidogrel) durante un tiempo hasta que se normalice esta situación. A partir de ese momento, se dejará al paciente con AAS en monoterapia de forma crónica. - NO en hemorragia activa o ictus hemorrágico. TICAGRELOR Y CANGREL OR - No son profármacos por lo que su actividad no depende tanto del metabolismo hepático y son menos las interacciones que pueden presentar junto con otros fármacos. - Antagonistas reversible.  - Tienen una acción rápida (más que Clopidogrel): tiempo máximo 1,5h y semi vida de 12h (ticagrelor). - Dosis de carga: 180 mg; mantenimiento: 90 mg/12h (2 veces al día). - Cangrelor: t1/2: