Farmacologia dos Antitrombóticos (PDF)

FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS E NÃO FARMACOLÓGICOS I Farmacologia dos Antitrombóticos Prof. Dr. Humberto Moreira Spindola [email protected]  TÓPICOS DA AULA Hemostasia e trombose Tipos de trombos Coagulação sanguínea e fárma...

FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS E NÃO FARMACOLÓGICOS I Farmacologia dos Antitrombóticos Prof. Dr. Humberto Moreira Spindola [email protected]  TÓPICOS DA AULA Hemostasia e trombose Tipos de trombos Coagulação sanguínea e fármacos Agregação plaquetária e fármacos Fibrinólise  HEMOSTASIA Interrupção do sangramento dos vasos sanguíneos lesados Eventos hemostáticos Plaquetas formam um Vasoconstrição tampão Adesão e ativação Interrompe de plaquetas Formação de fibrina sangramento Reforçado por fibrina  TROMBOSE Formação patológica de um tampão hemostático dentro da vasculatura na ausência de sangramento  TROMBOSE FATORES PREDISPONENTES Lesão Alteração Coagulabili parede fluxo dade vascular arterial anormal Rompimento Compressão Final gravidez ou erosão arterial longas ou trombofilia placa viagens (hereditário) ateromatosa  TIPOS DE TROMBOS Trombo Arterial Chamado trombo branco Associado aterosclerose Interrompe fluxo sanguíneo Causa isquemia e morte tecidual (infarto) TIPOS DE TROMBOS Trombo Venoso Chamado trombo vermelho Parece um coágulo sanguíneo Segue fluxo sanguíneo ao soltar-se do local Forma êmbolos aderido venosos Pulmões AVC Infarto miocárdio Principais eventos na formação do trombo MEDICAMENTOS ANTITROMBÓTICOS  MEDICAMENTOS ANTITROMBÓTICOS USADOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO Afetam hemostasia e trombose de três formas distintas, influenciando: 1. Coagulação sanguínea (formação de fibrina) 2. Função plaquetária 3. Remoção da fibrina (fibrinólise)  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA Cascata da coagulação: Conversão sangue líquido em um gel ou coágulo Evento principal Conversão fibrinogênio solúvel em fibras insolúveis de fibrina Enzima catalisadora: TROMBINA  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA Componentes da Cascata: Fatores  precursores inativos de enzimas proteolíticas (ligações peptídicas) e cofatores Formas ATIVADAS Fatores XII XI a a Xa IXa Serina-proteases catalisam formação dos fatores seguintes (amplificação)  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 2 vias principais: Intrínseca (in vitro) e Extrínseca (in INTRÍNSECA vivo) Sangue em contato com superfície artificial (vidro) Ativação Fator XII Ativação Cascata até Fator X  Xa VIA FINAL COMUM  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 2 vias principais: Intrínseca (in vitro) e Extrínseca (in EXTRÍNSECA vivo) Sangue extravasado Ativação Fator tecidual IV Converção fator VII em VIIa Ativação Fatores IXVIA IXa FINAL & X  Xa  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA Objetivos das 2 vias: INÍCIO VIA ATIVAÇÃO DA VIA FINAL COMUM COMUM Ativação dos Fatores IX e X Manutenção da Coagulação: Constante conversão de fator X em Xa Sustentado pelo “Complexo Fator VIII” IXa / Ca++ / FP3 / VIIa Fosfolipídeo (PF3): produzido por ativação plaquetas  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA Principal evento da VIA FINAL Fator Xa COMUM: Ca++ Ativação Complexo do Fator V FP3 Fator Va Ativação de PROTROMBINA (II) TROMBINA (IIa) Função: Formar fibrina  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA O papel da TROMBINA Cliva o fibrinogênio formando fragmentos Polimerizam-se para formar a FIBRINA Também ativa FATOR XIII (fibrinoligase estabiliza coágulo) Outras ações da trombina: - agregação plaquetária - proliferação celular - contração músculo liso  COAGULAÇÃO SANGUÍNEA A importância do endotélio vascular Local que de contato com o sangue circulante Pode se comportar de forma trombogênica ou não-trombogênica (depende da necessidade) Normalmente: é não-trombogênica devido presença de heparan sulfato, um glicosaminoglicano que é um cofator para a ação da Antitrombina III Endotoxinas e citocinas podem alterar equilíbrio das funções endoteliais, levando a trombose por perda de  FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Tratamento de Trombose Fármacos para tratar o “trombo Vermelho” Anticoagulantes injetáveis Heparina Novos inibidores da trombina Anticoagulantes orais Varfarina e compostos correlatos inibidores da trombina ativos por via oral  FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Fatores que potencializam efeitos Doença Fármacos (interações)  Inibidores metabolismo hepático  Inibidores função plaquetária  Deslocadores da Varfarina do sítio de ligação à albumina  Inibidores da redução da vitamina K Agente coagulante: auxilia enzimas que formam fatores de coagulação  FÁRMACOS ANTICOAGULANTES Fatores que diminuem efeitos Doença Fármacos (interações)  Vitamina K  Indutores enzimáticos (CYP- 450)  Redutores da absorção Mecanismos dos fármacos Antitrombina III Revisão terapêutica 2013 Heparina Injetável Heparina Injetável Síndrome coronária aguda SCA Heparina Injetável Tempo tromboplastina parcial ativada  Heparina Injetável Cálcio Heparina (HBPM) enoxapari na Antitrombin a III Heparina (HBPM) Fibrilação atrial Tomboembolismo pulmonar (TEP) Heparina (HBPM) 1º trimestre? Heparina (HBPM) Inibidores diretos da trombina- Rivaroxabana Inibidores diretos da trombina- Rivaroxabana Inibidores diretos da trombina- Rivaroxabana Inibidor Indutor enzimático enzimático [] [] Inibidores diretos da trombina- Apixabana Fibrilação atrial (FA) Inibidores diretos da trombina- Dabigatrana Tromboembolismo venoso  Antagonistas Vitamina K- Varfarina Vitamina K: Essencial para formação dos fatores II, VII, IX e X Oxidação da Vit K: necessária para catalisação da formação dos fatores Redução da Vit K: recoloca a vitamina no Antagonistas Vitamina K- Varfarina Antagonistas Vitamina K- Varfarina  Antagonistas Vitamina K- Varfarina ALTO ÍNDICE DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS + 200 FÁRMACOS ALIMENTOS RICOS EM VIT K ÁLCOOL: AUMENTA EFEITO POR DIMINUIR METABOLISMO  MEDICAMENTOS ANTITROMBÓTICOS USADOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO Afetam hemostasia e trombose de três formas distintas, influenciando: 1. Coagulação sanguínea (formação de fibrina) 2. Função plaquetária 3. Remoção da fibrina (fibrinólise)  FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Adesão e Ativação de Plaquetas Plaquetas mantém integridade da circulação Quando ativadas: -essenciais na hemostasia -cicatrização vasos lesados -papel na inflamação  FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Mecanismos de Agregação Lesão vascular placa aterosclerótica Obstrução pela placa aterosclerótica  FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Mecanismos de Agregação Vasoconstrição Início processo agregação e coagulação  FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Mecanismos de Agregação Colágeno exposto forma pontes de fator de Von Willebrand Ligação moléculas endoteliais a receptores de glicoproteína (GP) nas plaquetas  FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Mecanismos de Agregação Liberação de mediadores quimiotáxicos Induzem aumento da aderência das plaquetas  FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Mecanismos de Agregação Após agregação, iniciam processos de coagulação sanguínea (hemostasia). Mecanismos antiplaquetários  FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS Tratamento de Trombose Fármacos para evitar agregação das plaquetas Inibidores síntese de tromboxano (TXA2) Antagonistas receptor de adenosina (P2Y) Inibidor síntese TXA22 - Aspirina Inibidor síntese TXA22 - Aspirina Síndrome coronária aguda Inibidor síntese TXA22 - Aspirina Inibidor síntese TXA22 - Aspirina Inibidor Receptor Adenosina- Clopidogrel  Inibidor Receptor Adenosina- Clopidogrel Associação com outros antiagregantes ou anticoagulantes deve ser CAUTELOSO Reduz efeito antiplaquetário  Inibidor Receptor Adenosina- Clopidogrel Púrpura Trombocitopênica Queda neutrófilos Tombótica (PTT) Inibidor Receptor Adenosina- Ticlopidina Ataque isquêmico transitório  Inibidor Receptor Adenosina- Ticlopidina Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)  Inibidor Receptor Adenosina- Ticlopidina Hemogramas periódicos antiasmático  Inibidor Receptor Adenosina- Ticlopidina Aumento colesterol Disfunção medular óssea Inibidor Receptor Adenosina- Ticagrelor Inibidor Receptor Adenosina- Ticagrelor Inibidor Receptor Adenosina- Ticagrelor Inibidor Indutor enzimático enzimático [] [] Diminui efetividade com doses maiores de 100mg/dia  Inibidor Receptor Adenosina- Ticagrelor Dispneia = falta de ar ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Tirofiban ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Tirofiban ANGINA ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Tirofiban ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Tirofiban hipotireoidism ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Abciximab ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Abciximab ANTAGONISTAS RECEPTOR GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA Abciximab  MEDICAMENTOS ANTITROMBÓTICOS USADOS PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO Afetam hemostasia e trombose de três formas distintas, influenciando: 1. Coagulação sanguínea (formação de fibrina) 2. Função plaquetária 3. Remoção da fibrina (fibrinólise) FIBRINÓLISE  FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS Induzem a fibrinólise ESTREPTOQUINASE e ALTEPLASE Infarto agudo do miocárdio AVC trombótico Tromboembolismo arterial agudo Trombose venosa profunda FIM