TEMA 13 – VHA Y VHE PDF

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 13 – VHA Y VHE Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 13.1 VIRUS DE LA HEPATITIS A (VHA)...

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 13 – VHA Y VHE Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 13.1 VIRUS DE LA HEPATITIS A (VHA) El virus de la hepatitis A fue el primer virus hepatotropo en descubrirse. Pertenece a la familia picornaviridae y tiene una gran estabilidad ambiental a pesar de no tener envoltura, lo que determinará su mecanismo de transmisión. Su cápside es de 27-32 nm, de 32 subunidades, cada una de 4 polipéptidos: VP1 a VP4. Tienen un ARN viral lineal y una proteína VPg en su extremo 5’. El único virus ADN es el VHB, todos los demás son ARN Este virus tiene una transmisión fecal – oral, de forma que los pacientes se infectan principalmente por consumir alimentos o agua en mal estado (mala higiene). ORGANIZACIÓN GENÓMICA El VHA tiene un ARN genómico lineal de 7474 nucleótidos, dividido en 3 regiones, que actúa como ARN mensajero. Este ARN traduce una única poliproteína, que por la proteasa 3c, procesa 4 proteínas estructurales y 7 no estructurales. Donde corte la proteasa, produce una proteína. Este virus, que es genéticamente estable en más del 85% de los casos, realiza su acción en el citosol de la célula: no invade el núcleo. Además, tiene una replicación lenta, en varios días. Hay 7 genotipos distintos, de los cuales 4 afectan a humanos. Sin embargo, solo tiene un serotipo; lo cual nos garantiza una inmunidad universal (la protección que tengamos ante uno, nos protegen ante todos), con epítopo neutralizante: VP3 y VP1. No es citopático directamente, sino que el daño hepático se produce por autoinmunidad (es decir, como resultado de los procesos inmunes que se activan en el organismo tras su llegada, como ocurre en el VHB: es la respuesta inmune la que daña al hepatocito). CICLO CELULAR La infección se produce vía fecal-oral, de forma que se produce la absorción intestinal del virus y por vía portal llega al hígado. En el hepatocito existe un receptor para el VHA (una glucoproteína de membrana) que le permite el paso al citoplasma, donde se reproduce. Tras 1 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA esto, se excretará a la vía biliar, pasando a circulación general y a las heces (a partir de las cuales se producirá el contagio). EPIDEMIOLOGÍA Este virus, tal como hemos dicho, tiene una transmisión fecal-oral; y además presenta una gran supervivencia ambiental, es decir, sobrevive durante mucho tiempo en la atmósfera, por ello: - Sobre todo se da en niños, ya que mientras el niño juega es corriente que se lleve objetos a la boca, lo cual sumado a la gran supervivencia ambiental del virus, provoca el contagio. - Puede encontrarse en algunos alimentos como coquinas o moluscos. - Suele darse en condiciones de hacinamiento, instituciones (disminuidos psíquicos), zonas endémicas, etc. - Contactos sexuales (HombreSexoconHombre), drogas… poco frecuentes. Lo más importante es la transmisión fecal-oral En su periodo de incubación se presenta con la máxima viremia y la máxima excreción biliar. En este momento, existe una remota posibilidad de contagio parenteral, ya que el paso del RNA por la sangre es anecdótica por lo que, la transmisión parenteral podría ocurrir, pero sería anecdótica. La incidencia es de unos 5-15 casos/100.000 habitantes por año y la prevalencia a los 15 años es del 3-15%. Es el máximo responsable de hepatitis aguda en el mundo (se da sobre todo en países subdesarrollados). Los grupos más afectados son:  Niños en países poco desarrollados, con mala higiene.  Adultos en países desarrollados. Esto es debido a una buena higiene en la infancia: ninguno de nosotros tenemos defensas contra el virus de la hepatitis A, debido a que disponemos de agua y alimentos higienizados, nos lavamos las manos con agua limpia… lo que hace que, en nuestra infancia no hayamos tenido contacto con el virus de la hepatitis A, y ya de mayores, en un momento determinado, podemos contagiarnos. PATOGENIA 2 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Como hemos dicho, la lesión hepática está producida por la respuesta inmune del huésped, la cual, daña enormemente los hepatocitos. Por tanto, una respuesta excesiva del huésped (con elevación de las transaminasas y la bilirrubina), significa que estamos luchando contra el virus. En este caso se producirá un descenso muy rápido del RNA-VHA, lo cual se asocia con hepatitis severa. En esta patogenia intervienen: - El complejo mayor de histocompatilidad - Los linfocitos T CD8+ - Las células naturales killer Por otro lado, el interferón gamma parece favorecer el “aclarado” de hepatocitos infectados. CLÍNICA Se produce una hepatitis aguda, no se cronifica, por lo que hay ausencia de estado de portador. La sintomatología es similar a las otras hepatitis agudas, y puede ir desde asintomática (en niños) hasta hepatitis fulminante (en adultos que conllevaría la necesidad de un trasplante urgente si entra en código 0). CURSO TÍPICO DE LA INFECCIÓN AGUDA Esta enfermedad tiene una incubación de unas 2-4 semanas. A los 7-14 días ya muestra síntomas prodrómicos inespecíficos como malestar general, y después ya aparece la ictericia, sobre todo en el adulto (que suele ser el motivo de consulta). Los síntomas típicos serían los siguientes: - Ictericia (adultos) que desaparece con el descenso de transaminasas. - Coluria - Hipertransaminasemia (generalmente a costa de la GOP y de la GPT) - Hepato y esplenomegalia (85% y 15% de las ocasiones, respectivamente), que se detectan con ECO. A las 2 semanas desaparece la ictericia, y la resolución completa clínico-analítica se da en 2-6 meses. Como hemos visto antes existe una elevación de transaminasas en el pródromo. En este curso, los datos son los siguientes:  Sus valores alcanzan más de 1000 UI/l al inicio de la ictericia.  ALT se eleva más que AST, y ambas suben previamente a la bilirrubina (10mg/dl) y a las enzimas de colestasas. Puede darse una hepatitis fulminante en uno de cada 100 casos, es decir, un 1%, (este 1% engloba sobre todo a personas >50 años o < 10 años). Su mortalidad en niños es muy baja (0,1%), aunque en adultos es un poco más alta (1,1%). CURSO ATÍPICO 3 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA A parte del curso típico, pueden darse otros distintos cursos como: a) Hepatitis colestásica (4 -5%) Se caracteriza porque el paciente presenta una ictericia prolongada intensa, coluria, acolia y prurito (siendo el tratamiento del picor la colestiramina). Esta hepatitis tiene un buen pronóstico, pero es más duradera. b) Hepatitis recidivante (3 – 20%) Se presenta como una recurrencia de la enfermedad tras una aparente resolución: un curso típico rápido, parece que se cura, y posteriormente vuelve a aparecer un episodio parecido. Parece que puede ser por subgenotipos diferentes. Tiene un pronóstico excelente. c) Hepatitis fulminante Este tipo de hepatitis se da en adultos en un 1,8% de las ocasiones. Suele darse en las primeras 4 semanas. Esta hepatitis tiene mal pronóstico, pudiendo derivar incluso a trasplante hepático. MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS Algunas de las manifestaciones extrahepáticas posibles son:  Rash evanescente, que se dan en un 14 % de los pacientes.  Encefalopatía fulminante  Artralgias, que se dan en un 11 % de los pacientes.  Trombocitopenia.  Anemia aplásica.  Vasculitis leucocitoclastica.  Depósito vascular de inmunocomplejos.  Desencadenamiento de hepatitis autoimune en pacientes genéticamente predispuestos. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se hace mediante clínica y con la serología buscando los anticuerpos específicos frente al VHA:  Si tenemos IgM positiva, hay una infección aguda (línea discontinua en la gráfica). Estos pueden permanecer positivos durante 3-4 meses. Es la primera que sube y después comienza a descencer (línea verde).  Si tenemos IgG anti A positivo, es que seha tenido contacto, es decir, que ha habido una exposición previa o infección crónica. Esta Ig nosaporta la inmunidad duradera (línea azul discontinua). 4 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Existen otras opciones para el diagnóstico (no las ha visto), pero son poco prácticas. Estas son: - Visualización en heces, que es poco útil debido a que la presencia del virus en heces es antes de la aparición de la clínica, y cuando el paciente a consulta es cuando ya tiene clínica (ictericia), por lo que no encontremos ya el virus. El contagio oral – fecal es muy poco probable cuando aparece la clínica (ictericia y elevación de transaminasas) - Detección de ARN, que apoya al diagnóstico, pero es difícil porque la viremia está presente poco tiempo. ANATOMÍA PATOLÓGICA Sólo se hace en casos raros No está indicada biopsia hepática en el cuadro agudo (salvo que haya dudas de que pueda estar ocurriendo otro proceso más), porque con la serología ya tenemos un diagnóstico, y es lo primero que hay que hacer junto con una buena historia clínica. Sin embargo, si se hiciera por algún motivo se vería (no mencionado): - Balonización de hepatocitos - Degeneración hidrópicaNecrosis focal - Cuerpos acidófilos - Hiperplasia de células de Kupffer - Infiltración mononuclear portal y periportal. - Además en casos graves, podría presentar una necrosis en puente o masiva. PREVENCIÓN Para la prevención podemos tomar una serie de medidas generales como, por ejemplo, las mejoras sociales de higiene, el lavado de manos, la potabilización de las aguas a nivel de la población… Dentro de estas, el aislamiento del paciente no es imprescindible si ya hay clínica manifiesta porque la viremia ha desaparecido. Este tema es controvertido. 5 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA También puede hacerse una inmunoprofilaxis pasiva mediante inmunoglobulinas de plasma inactivados con Anti-VHA (una dosis de 0,02 ml/kg, protege 2-3 meses). Esta terapia tiene un 85% eficacia postexposición durante las 2 primeras semanas, y se aplica en contactos domésticos y viajeros a zonas endémicas. Produce una reacción local. Por último, puede hacerse una inmunoproflaxis activa mediante la vacuna. Esta está indicada en: - Grupos de riesgo: viajeros a países donde sea endémica, personal de guarderías, militares, contactos familiares, manipuladores de alimentos, deficientes mentales en instituciones cerradas… - Inmunodeprimidos o con HEPATOPATÍAS SUBYACENTES. Cuando tengamos un paciente con una hepatopatía crónica, independiente de la etiología (virus C, autoinmune…), vacunamos siempre contra el virus B y el A. Importante De la tabla ha dicho que, en ella, se muestran grupos de riesgo a los que hay que vacunar En la vacuna pueden inocularse (no le da importancia):  Virus atenuados, que tienen un 95% eficacia.  Virus inactivados en formol, que tienen un 90-100% eficacia.  Polipéptidos recombinantes, que están en estudio. TRATAMIENTO No hay un tratamiento específico contra el virus de la hepatitis A, solo hay que seguir una serie de pautas: - Aplicar medidas de apoyo. - Evitar fármacos hepatotóxicos, como los sedantes y antieméticos. - Dar colestiramina si hay prurito (suele darse con el aumento de bilirrubina). - Evitar el uso de corticoides puesto que a veces se administran para calmar el prurito y lo único que conseguimos es empeorar y prolongar la enfermedad inmunodeprimiendo al paciente. - En cuanto a la infusión de N-acetilcisteína, hay autores que dicen que ayuda y otros que no. - Se ingresa al paciente si:  Existen vómitos incoercibles. 6 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA  Hay complicaciones con problemas médicos asociados, por ejemplo, un paciente con una comorbilidad, o una enfermedad crónica, y que con el virus de la hepatitis A se le agrava.  Existe una evolución a hepatitis fulminante. En este caso, se valora incluso el trasplante. La función hepática se ve mediante la coagulación y la alteración de la conciencia. Si el paciente está entrando en encefalopatía hepática o la coagulación se hunde, es criterio de ingreso y de derivación a trasplante hepático (código 0 urgente). PUNTOS CLAVE: -Transmisión oral-fecal -Muy buena evolución -En algunos casos puede dar hepatitis fulminante 13.2. VIRUS DE LA HEPATITIS E (VHE) El virus de la hepatitis E es un virus pequeño (de 27-34 nm) y sin envoltura. Es un virus de ARN con 3 marcos de lectura abiertos. Hay al menos 4 genotipos de este virus, pero un solo serotipo. Esto implica una protección cruzada entre ellos, es decir, una inmunización universal (si se produce el contagio una vez, independientemente del genotipo responsable, tenemos defensas para toda la vida). EPIDEMIOLOGÍA El virus de la hepatitis E, es un virus que cada vez está más presente en nuestra sociedad, aunque antes se consideraba exclusivo de la zona asiática. Puede dar epidemias de transmisión entérica, puesto que la vía de transmisión es la oral-fecal (como el virus de la hepatitis A). Existen distintos tipos de áreas en función de la incidencia: - Áreas endémicas: donde hay grandes brotes por contaminación de las aguas, alta mortalidad (0,5-4% más alta que el VHA), sobre todo en embarazadas. - Áreas no endémicas: donde se dan hepatitis agudas (1000). La clínica aguda es rara y la forma fulminante es muy rara. 4 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA HEPATITIS AGUDA La forma aguda se da en un 15% de los pacientes. Nos contagiamos, la carga viral en sangre se positiviza, las transaminasas se elevan y, empezamos a desarrollar anticuerpos contra el virus C. Finalmente, logramos la eliminación del virus. HEPATITIS CRÓNICA La evolución más frecuente, es la evolución crónica (85% de los casos). Esto sucede si no hacemos nada para impedirlo. Se habla de hepatitis crónica cuando la viremia va más allá de los 6 meses. Nos contagiamos, se elevan las transaminasas y desarrollamos anticuerpos igual que en la aguda (no neutrolizantes). Sin embargo, la carga viral sigue siendo positiva y entramos en un periodo de cronicidad con transaminasas fluctuantes. En un 10-20% pueden aparecer transas normales: portadores sanos. La clínica puede ser desde ninguna (astenia) hasta una cirrosis. Esta tabla resumen es del año pasado: AGUDA CRÓNICA Anti-HCV Positivo Positivo RNA-VHC Positivo al principio y negativo al final Positivo durante más de 6 meses Transaminasas Disminuyen progresivamente Variables con un pico inicial 5 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS Se dan en un 1-2% de los pacientes infectados, pudiendo haber anticuerpos no organoespecíficos. Generalmente se deben a la presencia de inmunocomplejos, haciendo que aparezcan: - Crioglobulinemia mixta esencial - Glomerulonefritis membranoproliferativa. Otras manifestaciones son:  Porfiria cutánea tarda: reacciones cutáneas en la piel por la exposición solar.  Vasculitis leucocitoclástica.  Artritis reumatoide.  Liquen plano.  Linfoma no-Hodgkin de células B.  Síndrome de SjÖgren.  Mieloma múltiple. 12.5. DIAGNÓSTICO PRUEBAS SEROLÓGICAS O INMUNOLÓGICAS (anti-VHC) Consiste en la detección de anticuerpos mediante ELISA-RIBA. Sin embargo, debemos tener en cuenta que la presencia de anticuerpos indica exposición previa al virus (haber mantenido contacto con el mismo); por lo que se usan de primera línea como cribado. Si sospechas que un paciente puede tener el VHC, se le pide el anticuerpo. PRUEBAS VIROLÓGICAS Diagnóstico de un solo paso, que nos permite acelerar el diagnóstico. Detectamos si hay carga viral, es decir, su ARN. Hay varios tipos: - Detección cualitativa: determinar si el RNA es positivo o negativo (si hay o no carga viral). - Detección cuantitativa: determinar la cantidad de RNA viral que tiene el paciente. Es la técnica más usada hoy en día, y nos va a informar sobre la respuesta al tratamiento. - Detección de genotipo. Antes era importante para decidir el antiviral que administraremos pero, ahora, no tiene importancia. 6 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Pero… ¿Qué es esto del diagnóstico en un solo paso? Se ha introducido en España hace relativamente poco. Cuando un médico solicita el anticuerpo del VHC, si el laboratorio detecta que es positivo inmediatamente le realiza la carga viral. Si la carga viral es negativa, es que ese paciente ha sido tratado anteriormente del mismo. De esta tabla no ha comentado nada ALGORITMO DIAGNÓSTICO IMPORTANTE Primero realizaremos el cribado, que consiste en buscar los anticuerpos en la sangre del paciente. A partir de aquí: - Si son negativos, no hacemos nada más. - Si son positivos, determinaremos la presencia del RNA del virus:  Si es negativo, la infección no es actual; por lo que realizaremos una serie de pruebas adicionales para seguir indagando.  Si es positivo, la infección es actual; por lo que comenzaremos el tratamiento. 7 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA BIOPSIA (ANATOMÍA PATOLÓGICA) La biopsia no se realiza actualmente. Sólo se realizan en aquellos casos en los que haya dudas diagnósticas. HALLAZGOS FRECUENTES - Esteatosis. - Lesión de los ductos biliares. - Agregados linfoides. ÍNDICES DE LESIÓN - Índices de Knodell. Establece 4 parámetros distintos:  Necrosis periportal. A cada estadio dentro de esos parámetros, se le asigna un  Inflamación portal. valor numérico y se hace la suma. El número obtenido sirve  Necrosis lobular. de orientación para saber el daño hepático del paciente y el  Fibrosis (cirrosis). pronóstico del mismo. - Otros sistemas para establecer el grado de lesión:  Medición de la actividad: necrosis periportal, necrosis confluente, inflamación intracinar e inflamación portal.  Medición de la fibrosis-cirrosis: mide el estadio. El estadio 4 se considera cirrosis.  Fase 1. Inflamación en los tractos portales.  Fase 2. Inflación de los tractos periportales (se sale de la porta).  Fase 3. Inflamación que enlaza un espacio porta con otro, lo cual forma una especie de puente (bridging fibrosis).  Fase 4. Tractos fibrosos que forman micro o macronódulos. La fibrosis es la antesala de la cirrosis 8 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA DE TRANSICIÓN (IMPORTANTE) La elastografía hepática de transición se utiliza para estimar el daño hepático, como sustitución a las biopsias. Se realiza con un fibroscan, y es el método más usado para evaluar el daño hepático Su mecanismo es el siguiente: con un transductor ultrasónico se lanzan vibraciones mecánicas. Cuanto más sólido y fibroso sea un hígado, la onda se va a transmitir con más velocidad. Se puede utilizar en otras patologías como la hepatitis B, procesos autoinmunes… No lo ha dicho este año, pero lo dejo por el dato de los kilopascales que aparece al final. El eco de la onda es detectado por el aparato, y por un algoritmo matemático el mismo dispositivo nos informa de la dureza y fibrosis del hígado en kilopascales. A partir de aquí, unas tablas nos indican en función de los kilopascales la fase del daño en la que nos encontramos (fases del apartado ‘’índices de lesión’’). A partir de 12 kilopascales comienza a considerarse cirrosis. 9 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.6. HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C En cuanto a la historia natural, esta enfermedad se puede cronificar hasta en el 85% y, con los años, puede evolucionar a cirrosis que se puede descompensar o desarrollar un hepatocarcinoma. Esto sucede si no actuamos. Variables asociadas con la progresión de la fibrosis (pacientes en los que va a empeorar): - Edad > 40 años. - Sexo varón. - Consumo de alcohol> 50g/día. - Inmunodeprimidos. - Contagio por transfusión (UDVP). - Coinfección VHB o VIH. - Síndrome metabólico 12.7. PREVENCIÓN Medidas generales: - Consejos a pacientes infectados. - Esterilización adecuada del utillaje médico. - Educación respecto a las vías de la transmisión. Debemos tener en cuenta que es un virus con un alto riesgo de transmisión sexual; por tanto, prestaremos situación a la promiscuidad, infectados por VIH, heridas genitales y menstruación. - Está indicada la vacunación frente a VHA y VHB. Además, debemos tener en cuenta que no existe inmunoprofilaxis pasiva y que la inmunoprofilaxis activa no es viable por la variabilidad antigénica. 10 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.8. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es erradicar la infección para prevenir la evolución de la hepatopatía. Las claves del tratamiento son las siguientes: - Respuesta bioquímica: normalización de las transaminasas. - Respuesta virológica: negativización del ARN-VHC (objetivo fundamental del tratamiento). - Respuesta histológica: mejora histológica. - Lo ideal es la REPUESTA VIRAL SOSTENIDA: ocurre cuando se mantiene el ARN-VHC negativo más de 12 semanas tras haber terminado el tratamiento. IMPORTANTE FÁRMACOS DISPONIBLES Actualmente se usan antivirales de acción directa (AAD), los cuales van dirigidos frente a proteínas específicas no estructurales del virus: inhiben la replicación viral y la infección. Dentro de estos hay varios grupos. Las terapias para el VHC han evolucionado de manera sustancial en los últimos 20 años, antes utilizaban interferón y ribavarina, de forma que hoy en día… - Tenemos posibilidad de acortar la duración del tratamiento: de 8 a 12 semanas. - Tenemos una tasa de RSV (Respuesta Viral Sostenida) mayor al 95%. - Tienen actividad pangenotípica: es decir, sirven para cualquier genotipo. - Todos se administran por vía oral y sin ribavirina. - Buena tolerabilidad (con pocos efectos secundarios). La tasa de curación ha pasado del 6% a >95%. Casi todos se curan. 11 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (AAD) En negrita son aquellos fármacos que no aparecen tachados en la diapositiva ya que, los tachados se han dejado de utilizar. - Inhibidores de la proteasa NS3/4ª (-previr):  1ª generación: boceprevir y telaprevir.  2ª generación: simepreir.  Otros: grazoprevir, paritaprevir, glecaprevir, voxilaprevir. - Inhibidores de la proteasa NS5A (-asvir):  Daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir, velpatasvir, elbasvir, pibrentasvir. - Inhibidores de la polimerasa dependiente de NS5B (-buvir):  Nucleót(s)idos: Sofosbuvir. El más famoso.  No nucleót(s)idos: Desabuvir. Actualmente, se usan Epclusa (producen daño renal, hay que tener cuidado en pacientes con problemas renales) y Maviret. Vosevi, en España, se utiliza para los raros casos que no respondan a los otros. Harvoni no se utiliza. Por si os apetece leer un poquito en inglés 12 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.9. OTRAS HEPATITIS VÍRICAS Encontramos otras hepatitis víricas causadas por virus no hepatotropos (producen el daño hepático indirectamente), como son: - Virus de Epstein Barr (enfermedad del beso): afecta principalmente a inmunodeprimidos, causando:  Faringitis, fiebre, adenopatías. Se trata con Aciclovir.  En trasplantados puede aparecer enfermedad linfoproliferativa. - Citomegalovirus: en inmunodeprimidos, trasplantes… Se analiza su DNA por PCR ya que puede estar latente, y se trata con valganciclovir. - Virus del herpes simple: afecta a neonatos, embarazadas e inmunodeprimidos. Se trata con Aciclovir. - Virus varicela-zoster - Parvovirus B-19. 12.10. CONCLUSIONES DE TODAS LAS HEPATITIS - Clínica  Aguda: ictericia, con aumento de transaminasas y malestar general tras una incubación variable.  Crónicas: persistencia del virus de forma silente en portadores y con daño progresivo hepático: cirrosis y hepatocarcinoma (VHB-VHC). - Diagnóstico: Antecedentes epidemiológicos, serología y virología. - Tratamiento: sintomático y antivirales (en VHB, C y D y algunos no hepatotropos). 13  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 15.1.: CIRROSIS HEPÁTICA (HEPATOPATÍA CRÓNICA AVANZADA) Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 15.1. CONCEPTO Es una enfermedad crónica, que cursa con una afectación difusa del hígado (se afecta todo el hígado en distintos grados) Es la evolución final de muchas etiologías. Produce un deterioro de la función hepática (síntesis de proteínas, coagulación…) porque también hay una alteración de la circulación intrahepática y una alteración de la arquitectura hepática. Las tres características fundamentales son: necrosis, degeneración y cirrosis. La cirrosis es un diagnóstico, académicamente anatomopatológico, pero también se puede diagnosticar sin biopsia. En la actualidad, se puede diagnosticar sin biopsia por criterios clínicos, analíticos y de imagen. De hecho, es rara la cirrosis que se diagnostica por biopsia. PUNTOS CLAVE:  Presencia de necrosis hepatocelular (el hepatocito muere)  Sustitución de la arquitectura hepática normal por nódulos de regeneración  formación de trabéculas de tabiques fibrosos de tejido colágeno, células inflamatorias y estructuras neovasculares. Estos nódulos de regeneración van segmentando el hígado. NECROSIS NÓDULOS DE REGENERACIÓN FIBROSIS (IMPORTANTE) Tema 15.1. 1  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 15.2. CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Histológicamente, la cirrosis puede ser: Macronodular. Micronodular. Mixta. Esta clasificación es clínicamente poco útil y puede NO relacionarse con la etiología. Simplemente sirve para la descripción a nivel anatomopatológico. Es evolutiva en el tiempo, es decir, una cirrosis que comienza micronodular puede evolucionar a macronodular. La imagen superior es el macronodular y la inferior el micronodular. CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA I. ALCOHOL El alcohol es el responsable del 60% de los casos de cirrosis. Es la principal causa de cirrosis en nuestro ambiente. Es más frecuente en varones de 40 a 60 años. Se relaciona con la cantidad de alcohol consumido, así como el tiempo de consumición. En muchos pueblos aún se sigue considerando normal y aceptable que el hombre se tome una copa en el bar cuando acaba su jornada laboral. Hay una mayor susceptibilidad en mujeres o si hay comorbilidades u otras hepatopatías. La afectación lesiva del alcohol en mujeres es el doble que, en hombres, es decir, si una mujer se bebe 4 cervezas su hígado va a sufrir las mismas consecuencias que para lo que en un hombre se necesitarían 8 cervezas. II. INFECCIÓN VÍRICA CRÓNICA La infección vírica crónica por virus hepatotrofos es la segunda gran causa: Hepatitis B (+ delta) la más frecuente: o 5-10% de hepatitis B agudas evolucionan a cronicidad:  33% progresan a hepatitis crónica activa.  50% evolucionan a cirrosis. Tema 15.1. 2  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Hepatitis C: o Gran facilidad para evolucionar a cirrosis. o 20-30% evolucionan de forma lenta, hasta que van dando síntomas y complicaciones III. COLESTASIS CRÓNICAS Cirrosis biliar primaria. Cirrosis biliar secundaria a cirugía o traumatismo de la vía biliar. Atresia biliar en niños. IV. TRASTORNOS METABÓLICOS Hemocromatosis: trastorno por almacenamiento de hierro. Enfermedad de Wilson o Autosómica recesiva. o Alteración de la eliminación de cobre. Déficit de alfa-I-antitripsina o Déficit congénito ligado al fenotipo ZZ. o 20% desarrollan cirrosis e HTPo (hipertensión portal), exitus 25 mm Hg y capilar enclavada < 15 mm Hg. o Si la saturación de oxígeno baja, es indicación de trasplante hepático. Pero si esta saturación llega a estar por debajo del 60%, es una contraindicación. Malnutrición: PRUEBAS DE LABORATORIO En un cirrótico estable vamos a ver:  Hipoalbuminemia porque no se sintetiza en el hígado.  Hipergammaglobulinemia policlonal porque hay muchos antígenos que pasan a la circulación y se estimulan muchos clones de linfocitos  producen mucha gammaglobulina de tipo policlonal.  Pancitopenia por hiperesplenismo: ese bazo grande secuestra las células sanguíneas sobre todo las plaquetas. Sin embargo, plaquetas bajas en contexto de hipertensión portal es crítico.  Anemia multifactorial por el propio hiperesplenismo o por microsangrado a nivel de las varices digestivas o por la gastropatía de hipertensión portal o porque no absorbe bien los alimentos. Tema 15.1. 14  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA  Alteración de la coagulación porque el hígado fabrica los factores de la coagulación y si el hígado no funciona, este es un buen método para saber cómo está funcionando el hígado.  Puede ser que las transaminasas sean normales o levemente elevadas porque no quedan hepatocitos para morirse. Como las transaminasas están en el hepatocito, al romperse pasan a sangre, si ya no hay hepatocitos  ya no hay transaminasas.  Hiponatremia dilucional: ese hiperaldosteronimos de intento de aumento del líquido intravascular a base sodio y poco sodio en el lecho intravascular. Sí hay sodio en el resto del organismo, mucho.  Hipoglucemia en fases terminales porque el hígado produce la glucogénesis hepática y sino funciona bien pues no produce glucosa. 15.5. VALORACIÓN DE LA GRAVEDAD  La cirrosis es una enfermedad de gravedad evolutiva en el tiempo. Necesitamos algo que nos ayude a valorar objetivamente la enfermedad para poder comparar cómo estaba hace 2 años con cómo estaba hace 3 meses y cómo está ahora.  Es necesario valorar el grado de afectación funcional hepática.  Puede acompañarse de síntomas y alteraciones analíticas.  Se pueden emplear unos criterios sencillos “a pie de cama”. Que no tengamos que estar haciendo biopsias o pidiendo pruebas muy específicas y complicadas… CLASIFICACIÓN DE CHILD-PUGH (IMPORTANTE) Se divide en tres estadios: a) Estadio Child-Pugh A: 5-6 puntos, que es una situación de baja gravedad, con una función hepática bastanteconservada. Paciente sano tendrá 5 puntos. b) Estadio Child-Pugh B: 7-9 puntos, más grave. c) Estadio Child-Pugh C: 10-15 puntos, muy grave. 15 puntos lo peor. Una persona sana tiene 5 puntos y uno muy grave tendría 15. Tema 15.1. 15  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA En esta clasificación hay unos datos que son sugestivos (encefalopatía y ascitis) por eso surgió otro modelo de clasificación: CLASIFICACIÓN DE MELD El MELD (modelo de enfermedad hepática pulmonar) es el criterio que se utiliza hoy en día en las unidades de trasplante hepático. El MELD sirve para valorar si el paciente es candidato a trasplante hepático. Se considera que un paciente es candidato a trasplante hepático cuando el MELD es 14 o superior a 14. BIC:  Bilirrubina  INR  Creatinina *Tener cuidado en el examen si pregunta por el modelo BIC (es sistema nemotécnico)  lo que hay que poner es MODELO MELD. IMPORTANTE, lo pregunto en el examen del año pasado. (NUEVO). Son los 3 parámetros en los que se basa la clasificación MELD. Sólo tiene en cuenta la función hepática. Nos vale para valorar “cuánto de malito está” y cómo evoluciona en el tiempo. Hay que tener en cuenta posibles alteraciones de la fórmula, como consecuencia de alteraciones de la función renal (alteraciones del parénquima) o alteraciones de la coagulación. Conforme es mayor el MELD, va cayendo la curva de supervivencia. Es decir, lo que realmente indica el MELD es la supervivencia estimada en los próximos 3 meses. Una persona sana tiene un MELD de 6 (es decir, que cuanto mayor es el MELD, menos supervivencia). Tema 15.1. 16  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA EXAMEN: Las transaminasas NO son índice de malfunción hepática, sino de daño agudo o crónico, pero NO de insuficiencia hepática. Por eso, ni la clasificación de Child-Pugh ni en la de MELD, están presentes. Conforme el MELD va subiendo, la probabilidad de supervivencia va disminuyendo. Nos sirve para ver cómo va el paciente. 10.6. TRATAMIENTO  De la causa (tto etiológico). Si es por un virus tratamos el virus y si es por autoinmunidad, pues corregimos la inmunidad, dejar de beber alcohol, etc.  De las complicaciones: tratamiento de cada una de las complicaciones que hemos explicado anteriormente.  Trasplante: o Mala función hepatocelular: MELD > 13. A partir de 14- 15-16 valorar posibilidades de trasplante hepático. o Complicaciones muy graves que no son fáciles de manejar: HDA grave por hipertensión portal que no sea controlable, encefalopatía recurrente, ascitis refractaria (se pueden usar los diuréticos, TIPS) … o Hepatocarcinoma y otros tumores: el hepatocarcinoma dentro de unos límites puede ser candidato a trasplante. Tema 15.1. 17  Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez DEFINICIÓN Es el fracaso de las funciones del hígado de forma aguda en un individuo con un hígado sano. También recibe el nombre de Hepatitis fulminante, fallo hepático agudo o fallo hepático fulminante. Se excluyen: 🗶 “Acute on chronic”: sobre hígado dañado. Recordad: se parte de un hígado sano. 🗶 Insuficiencia hepática terminal sobre hígado cirrótico. Menos de ocho semanas (importante) desde el inicio de la ictericia (clínica debut), hasta que encontremos: → Signos de insuficiencia hepatocelular: aumento de INR Definición a grandes rasgos de (criterios de coagulación) y encefalopatía hepática. insuficiencia hepática aguda grave: fallo agudo del hígado, en menos de 8 Según el periodo de tiempo podemos clasificarla en: semanas, en paciente que tenía anteriormente hígado sano. Fulminante: menos de 2 semanas. Subfulminante: 2-8 semanas Hiperagudo (0-7 días) – agudo (8-28 días) – subagudo (29-72 días) “Late onset hepatic failure” (fallo hepático de desarrollo tardío): 2-6 meses ETIOLOGÍA → Hepatitis agudas vírica: o Virus hepatotrofos (virus de lahepatitis): A, B (primoinfección, reactivación), C, D (coinfección, superinfección), E, G. o Virus no hepatotrofos: herpes simple I y II, varicela-Zoster, CMV, Epstein-Barr, parvovirus, adenovirus, fiebre hemorrágica, Coxsackie B, etc. → Fármacos: o Paracetamol: sobredosis, dosis terapéuticas en casos especiales. Curiosidad: en Inglaterra el paracetamol y el ibuprofeno se venden en los “todo a 100” como si fueran caramelos, por ello, ambos fármacos son causa común de fallo hepático en los países anglosajones.  o Antibióticos: isoniazida, pirazinamida, tetraciclinas. o Halothane y derivados o Antidepresivos: IMAO, derivados imidazopiridínicos o AINEs o Antitirideos o Plantas supuestamente medicinales o Drogas ilegales: cocaína, éxtasis. → Tóxicos: o Setas del grupo Amanita que contiene anatoxinas. o Disolventes industriales: hidrocarburos clorados, fósforo → Patología vascular: o Hepatitis isquémica: hígado de shock, insuficiencia cardiaca. o Ligadura de arteria hepática (en presencia de trombosis portal) o Síndrome de Budd-Chiari agudo o Enfermedad veno-oclusiva o Hipertermia → Otras: o Embarazo: esteatosis masiva, eclampsia, síndrome de HELLP o Infiltración tumoral masiva: leucemias, linfomas o Enfermedad de Wilson o Síndrome de Reye o Hepatitis autoinmune o Causas indeterminadas De todas estas causas quedaros con las hepatitis, la intoxicación por setas (amanita phalloides), el paracetamol y el ibuprofeno,las medicinas naturales, la enfermedad de Wilson. CLÍNICA Los pacientes con insuficiencia hepática aguda grave pueden presentar: ✔ Ictericia (es lo que le llama la atención al paciente) ✔ Puede iniciarse con sangrado de nariz por alteración de la coagulación ✔ Encefalopatía siguiendo a la ictericia ✔ Otros síntomas en función de la etiología: diarrea, dolor abdominal… (la diarrea aparece, por ejemplo, en caso de intoxicación por setas venenosas) ✔ Edema cerebral/hipertensión endocraneal  ✔ Insuficiencia renal ✔ Infecciones bacterianas y fúngicas ✔ Hipoglucemia porque no se produce gluconeogénesis hepática ✔ Hemorragias (por el trastorno de la coagulación). A veces pueden incluso a llegar a sangrar por los ojos; el déficit de factores de coagulación es tal que sangran por cualquier parte del cuerpo. ✔ Alteraciones hidroelectrolíticas: alcalosis respiratoria ✔ Alteraciones cardiocirculatorias y respiratorias: gasto cardiaco elevado con resistencias periféricas bajas, hipoxemia tisular. Muchas veces necesitan ventilación orotraqueal. ✔ Pancreatitis, anemia aplásica. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ⮚ ANALÍTICA ✔ Las transaminasas suelen subir mucho (GOT y GTP): hipertransaminasemia. Cuánto aumenten las transaminasas va a depender de la etiología del fallo hepático. ✔ Hipoprotrombinemia, INR elevada, baja actividad de protrombina. Básicamente lo que nos indica es fallo de la coagulación por falta de producción de factores de coagulación. ✔ Hiperbilirrubinemia. La bilirrubina está “por las nubes”, si lo normal es que sea hasta 1, nos podemos llegar a encontrar con casos en los que se alcanzan 30. ✔ FA y GGT no muy altas. No están tan altas como las transaminasas, su elevación es más secundaria porque lo que se va a afectar fundamentalmente son los hepatocitos y no tanto los canalículos. ⮚ ECOGRAFÍA ABDOMINAL: (descarta acute on chronic) causas vasculares (ej. trombosis portal) y valorar hepatopatía previa. La hepatopatía previa es importante, porque no podemos calificar a este paciente como fallo hepático fulminante si resulta que en realidad es un fallo sobre un cirrótico crónico. La relevancia de que se trate de uno u otro es por los trasplantes; a los pacientes con fallo hepático normalmente se les califica como código 0 para trasplantes (quiere decir que es el más urgente, el primero al que se le debe trasplantar), y los hígados con hepatopatía previa NO tienen esa calificación. ⮚ DESPISTAJE DE CAUSA ETIOLÓGICA: serología vírica (VHB es el más frecuente, se trata con antivirales), autoanticuerpos, alteraciones metabólicas (como enfermedad de Wilson), tóxicos… DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1) Existencia previa de hepatopatía crónica (“acute on chronic”). Porque en ese caso no es fallo hepático fulminante, sino un cirrótico descompensado. Tema 15.2.  2) Excluir otras causas de hipoprotrombinemia. A ver si resulta que es un hemofílico no diagnosticado y por eso tiene alterada la coagulación. 3) Excluir otras causas neuropsiquiátricas que puedan afectar a la coagulación. A lo mejor los síntomas de encefalopatía son por un tumor cerebral. PRONÓSTICO → Si no hay trasplante urgente: mortalidad 80-90% → Etiología. Si se debe a una causa sobre la que podemos actuar a lo mejor conseguimos revertir el proceso. Por ejemplo, si se debe a una intoxicación por setas, le administras N-acetilcisteína y el paciente sale del paso y ya no necesita el trasplante. → Fallo multiorgánico en otros órganos → Complicaciones extrahepáticas → Edad (40 años) → Grado de encefalopatía. No es lo mismo si la encefalopatía ya a derivado a coma, que si está en fases iniciales. → Curso en el tiempo (menor intervalo de ictericia-encefalopatía es mejor pronóstico) PROFILAXIS Y TRATAMIENTO → Vacunación frente a VHA y VHB → Evitar hepatotóxicos. Ojo en este caso con la “medicina natural” y los productos de herboristería, no todo lo natural es inocuo. → Uso adecuado de cualquier fármaco. Independientemente de la especialidad todo fármaco tiene efectos adversos y sus consecuencias sobre el hígado, así que es importante saber utilizarlos. → SUSPENDER cualquier fármaco que el paciente tome. Hasta que demostremos lo contrario, cualquier fármaco que tome el paciente es sospechoso de causar el fallo hepático. → Derivar a un centro trasplantador. Solo en caso de que cumpla los criterios de trasplante, de que sepamos seguro que se le permite acceder a él, porque si estamos seguros de que no se le va a trasplantar no sirve de nada derivarlo porque van a hacerle lo mismo que nosotros. Por ejemplo, en España, a un paciente de 80 años que llega con fallo hepático fulminante por intoxicación con setas, no se le trasplantaría (porque normalmente te encuentras con que tienes 1 hígado para varias personas y tienes que elegir, y normalmente, por la edad, no se escogería a este paciente).  → Ingreso en UCI → Intentar establecer la etiología; por lo que hemos dicho antes, si es una etiología sobre la que podemos actuar frenamos la evolución. → Detección precoz de complicaciones y medidas de soporte ✔ Hipoglucemia, hemorragias, edema cerebral, insuficiencia renal, infecciones. → Sistema de soporte vital MARS. Se utiliza en medidas desesperadas o como tratamiento puente a la espera del trasplante. → Trasplante hepático. Si el paciente consigue pasar el fallo hepático agudo tendríamos que valorar si necesita el trasplante o no. TRASPLANTE HEPÁTICO En hepatología hay muchos scores para valorar los trasplantes. Otros criterios que se usan en Londres dividen a la población en pacientes que han tomado paracetamol y los que no: en los países anglosajones se consume mucho paracetamol porque se vende en los supermercados (y, además, al parecer, tienen tendencia a suicidarse con paracetamol, de manera que, si no te mata, te deja el hígado tiritando). Criterios del King’s College: ❖ PARACETAMOL: ✔ pH < 7.3 (con independencia del grado de encefalopatía) ✔ Tiempo de protrombina > 6,5 (INR) y creatinina sérica > 3.4 mg/dl en pacientes con encefalopatía grado III o IV ❖ CAUSA DISTINTA DEL PARACETAMOL: ✔ Tiempo de protrombina > 6,5 INR (INR normal es 1) (con independencia del grado de encefalopatía) ✔ 3 o más de las variables siguientes (con independencia del grado de encefalopatía): ▪ Edad < 10 años o > 40 años ▪ Etiología: hepatitis no A - no B (indeterminada), halotano, idiosincrasia a fármacos. ▪ Intervalo ictericia-encefalopatía > 7 días  ▪ Tiempo de protrombina > 3,5 (INR) ▪ Bilirrubina sérica > 17.6 mg/dl Se pondrá al paciente en trasplante en código cero por fallo hepático fulminante: el primer hígado disponible y compatible con el grupo sanguíneo del paciente será destinado para él. También hay que tener en cuenta que podemos encontrarnos casos en los que se nos escape algún criterio de los anteriores. Por ejemplo, el profesor tuvo dos casos de dos chicas de 16 y 18 años con fallo hepático fulminante por debut agudo de enfermedad de Wilson; estas chicas no cumplían con todos los criterios exactamente, pero aún así se les realizó el trasplante.