Farmacología General: Enfermería 2º 2024-2025 PDF

FARMACOLOGÍA GENERAL Victor Arnedillo Acero Curso 2024-2025 2º Enfermería 1  TEMA 1. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES. 1. Hipertensión Ar...

FARMACOLOGÍA GENERAL Victor Arnedillo Acero Curso 2024-2025 2º Enfermería 1  TEMA 1. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES. 1. Hipertensión Arterial Tratamiento de la HTA. El riesgo cardiovascular es multifactorial por lo que debe ser valorado globalmente. Si hay afectación visceral (cardíaca, renal o cerebral) indica una HTA más evolucionada, con peor pronóstico y mayor necesidad de tto. farmacológico. Tratamiento farmacológico: dieta: reducir NaCl a menos de 5,7 g/día, dieta rica en potasio, reducir alcohol, tabaco y estrés. Recomendar ejercicio físico ya que mejora la resistencia a la insulina, el perfil lipídico y reduce la PA. Fármacos Antihipertensivos: 1. Diuréticos. Los fármacos diuréticos estimulan la excreción renal de agua y electrolitos gracias a su acción sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona (↓ volumen sanguíneo y carga cardíaca). Objetivo fundamental: conseguir un balance negativo de agua: - Actuando sobre el sodio (disminuyendo su reabsorción) → eliminación de sodio y agua: D. natriuréticos. - Actuando sobre la Osmoralidad → D. osmóticos (manitol). Los diuréticos actúan fundamentalmente disminuyendo la reabsorción tubular de Na+, pero también pueden ejercer efectos sobre otros cationes (k+, H+, Ca y Mg) y aniones (Cl, HCO3, H2PO4) y el ácido úrico  Los TRASTORNOS HIDROELECTROLÍTICOS serán los efectos adversos más destacables. Clasificación de los diuréticos natriuréticos: - DIURÉTICOS DEL ASA: Furosemida, torasemida, bumetanida -> Diuresis muy potente, rápida y abundante (eliminación de Na+>15%). - DIURÉTICOS TIAZÍDICOS: Hidroclorotiazida, Atizida, Clortalidona, Indapamida, Xpamida > Diuresis de Potencia moderada y más duradera (eliminación de Na+ 5-10%). - DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+: Eficacia menor y ahorran K+ Inhibidores de la aldosterona: Espironolactona, eplerenona Inhibidores directos del transporte de sodio: riamtereno amilorida. Utilidad Clínica. Los diuréticos son antihipertensivos de primera línea, siendo especialmente útiles en combinación con otros antihipertensores. Los diuréticos de primera elección en la HTA son las TIAZIDAS. Se utilizarán los diuréticos del asa (Furosemida) para el tratamiento de la HTA en los siguientes casos: - HTA en insuficiencia renal: en este caso los diuréticos de elección son los diuréticos del asa (furosemida)  las tiazidas necesitan función renal conservada para ejercer su efecto. - HTA en pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC) u otras situaciones que cursen con mucha retención de líquidos → se precisa de diuréticos potentes. Efectos adversos tiazidas y diuréticos del asa: - Deshidratación, hipovolemia, hipomagnesemia. - Tiazidas en tto crónico: hiperglucemia, hiperuricemia, alterac. Lipídicas. 2  - Hipopotasemia: cuidado, efecto arritmogénico ➔ VIGILAR: Puede evitarse utilizando dosis bajas de tiazidas o asociando un ahorrador de potasio Efectos adversos de los ahorradores de potasio: Hiperpotasemia. Espironolactona: ginecomastia, impotencia (sustituir por eplerenona). 2. Inhibidores de la actividad simpática. Receptores adrenérgicos: - α1: predominan a nivel periférico. En su estimulación se libera NA. Efecto vasoconstrictor (↑RVP). - α2: predominan en el S.N.C. Su estimulación reduce la liberación de NA. - β1: predominan en el corazón. Su estimulación estimula la contractibilidad y frecuencia cardiacas (↑GC). - β2: predominan en músculo liso. Su estimulación produce vasodilatación y broncodilatación. 2.1 Antagonistas Adrenérgicos Betabloqueantes. Principales efectos de los β BLOQUEANTES sobre el sist. Cardiovascular: 1. Disminuyen la frecuencia y la contractibilidad cardiaca (cronotropos negativos, inotropos negativos)→ Disminuyen el gasto cardíaco: Disminuyen la tensión arterial. Disminuyen la demanda de O2 del miocardio→ Acción antiisquémica. 2. Disminuyen la velocidad de conducción (dromotropos negativos)  acción antiarrítmica. Otros efectos: tratamiento temblor esencial y estados de ansiedad y contraindicados en asma/EPOC. Aplicaciones terapéuticas: HTA, Cardiopatía Isquémica, profilaxis de muerte postinfarto, ICC (Insuficiencia Cardiaca Congestiva Crónica) y Arritmias cardiacas. También tiene otras aplicaciones como hipertiroidismo, ansiedad y profilaxis de la migraña. Efectos Adversos: bradicardia, bloqueo AV, broncoespasmo, Enmascara los síntomas de la hipoglucemia (temblor, taquicardia) y empeora la resistencia a la insulina: especial control en pacientes diabéticos y asmáticos. Precaución/evitar en pacientes con Insuficiencia vascular periférica, DM, asma, EPOC. En estas situaciones utilizar cardioselectivos (muy selectivos β1) PERO recordar: cardioselectividad no es absoluta y depende de la dosis. 2.2 Antagonistas Adrenérgicos Alfa Bloqueantes. (Doxazosina, Prazosina y Terazosina) Acción farmacológica: el agonismo α1 periférico provoca vasoconstricción, aumento de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Si lo bloqueamos, vasodilatación ARTERIAL Y VENOSA → ↓RP y ↓TA. RAM. ¡¡¡cuidado con el EFECTO DE PRIMERA DOSIS! Hipotensión postural con síncope y pérdida de conciencia. Va cediendo en posteriores tomas y desaparece en 1 semana. Otras RAM: congestión nasal, cefaleas, impotencia… Indicaciones: - Útiles en HTA ligera-moderada, sobre todo en pacientes con alteraciones metabólicas (no alteran glicemia y beneficiosos para el colesterol). - Útiles en HTA en pacientes con HBP (hiperplasia benigna de próstata) porque provocan dilatación del esfínter urinario. 3 Sin embargo, salvo estos casos concretos, los alfa-bloqueantes no se recomiendan como tratamiento inicial de la HTA (No se consideran fármacos de primera línea en el tratamiento de la HTA) → Mayor riesgo de insuficiencia cardiaca que otros fármacos para HTA. 3. Vasodilatadores. 3.1 Modificadores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. Papel fundamental en la regulación de la presión sanguínea y la homeostasis de fluidos y electrolitos. - Inhibidores de la renina: aliskiren. - Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs): captopril, lisinopril, enalapril, quinapril, ramipril, perindopril… - Antagonistas de los receptores de Angiotensina-II (ARA-II) = bloqueantes del receptor de AT (BRA): losartán, valsartán, candesartán, irbesartán, telmisartán… - Antagonistas de aldosterona: espironolactona, eplerenona. 3.1.1. IECAS (captopril, lisinopril, enalapril, quinapril, ramipril, perindopril: PRIL). Acción farmacológica: Inhiben el paso de angiotensina I (inactiva) a angiotensina II (vasoconstrictor potente), y la síntesis de aldosterona. Producen una vasodilatación arterial y venosa y disminuyen la retención de sodio y agua, y la pérdida de potasio. Farmacocinética. Administración oral, una toma diaria. Excepto captopril (acción más rápida y duración más corta). Útil para control TA “a demanda”. Reacciones Adversas (son bien tolerados). Tos seca, hiperpotasemia (en HTA evitar asociar a diuréticos ahorradores de K+), monitorizar función renal y potasio (insuficiencia renal aguda), hipotensión (evitar incorporar bruscamente), contraindicados en el embarazo por su acción teratogénica. Indicaciones: Útiles en “TODO TIPO” de pacientes hipertensos Asma, EPOC, diabetes, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, nefropatías, HTA refractaria, etc (de elección en estos pacientes). Son fármacos ampliamente utilizados en HTA. EL uso conjunto con dosis bajas de diuréticos tiazídicos incrementa notablemente su eficacia. Medicamentos con nombre “Plus”, “Co- “ 3.1.2. ARA II (losartán, valsartán, candesartán, irbesartán, telmisartán… = SARTAN) Acción farmacológica. Bloquean el receptor AT1 de la angiotensina II: Inhiben efecto angiotensina II: ↓TA y ↓Rp. Muy similares a IECA. Al inicio del tratamiento, la acción hipotensora tarda más (2 semanas) que con IECA  Si es urgente reducir la TA es preferible comenzar con IECA. Reacciones Adversas. Mejor tolerados que IECA (menos tos): sustituir por ARAII si tos por IECA. Hipotensión. IR. Hiperpotasemia. Teratogenia (CI embarazo). Estos tres últimos sustituir por IECA si se da. Farmacocinética. administración oral, una toma diaria. 3.2 Antagonistas del Calcio. Mecanismo de acción. Bloquean la entrada de calcio en músculo liso vascular por inhibición de los canales tipo L. La concentración de Ca2+ libre intracelular determina el tono vascular, por lo que su disminución produce vasodilatación arterial potente. Grupo heterogéneo de fármacos cuya diferencia más importante y base para la clasificación es su acción sobre la conducción cardíaca. 1. Verapamilo y Diltiazem. Además, actúan sobre el corazón: reducen la conducción del impulso cardiaco (utilizados como antiarrítmicos), la frecuencia cardiaca y la contractibilidad del corazón. De utilidad en fibrilación auricular (verapamilo), evitar su asociación con betabloqueantes (por depresión cardiaca excesiva); contraindicados en insuficiencia cardiaca, bloqueo AV, bradicardia. 2. Dihidropiridinas: amlodipino, nifedipino, nicardipino… NO tienen acción sobre el corazón. Presentan acción vasodilatadora más potente. 4 Su acción es vasodilatadora. Sus aplicaciones terapéuticas son en HTA y cardiopatía isquémica entre otras. Todas ellas se acompañan de alteraciones vasculares: alteraciones dinámicas (↑ del tono vascular) y alteraciones estructurales (↓ elasticidad vascular). Reacciones Adversas (bien toleradas en general). Cefaleas, edemas, estreñimiento (verapamilo), bradicardia. No asociar con Betabloqueantes, no dar en IC. De utilidad en el embarazo. Indicaciones. HTA (fármacos de primera línea: monoterapia o asociados a diuréticos, IECAS…). Tratamiento de la cardiopatía isquémica (angina). 3.3 Vasodilatadores de Acción Directa. Hidralazina. Reacciones adversas: taquicardia refleja y retención hidrosalina. Asociar β-bloqueante + diurético. Nitroprusiano. Tratamiento de Emergencias Hipertensivas. Es el vasodilatador más rápido y potente que existe. Efecto muy corto (1 minuto): administración en perfusión continua. Disuelto en SG 5%, protegido de la luz (papel de estaño) y sustituir /4h  lo hidroliza a cianuros. Infusión IV→ crisis hipertensivas (emergencias hipertensivas, isquemia miocárdica o cerebral, hemorragia cerebral). Reacciones Adversas: acumulación de iones cianuro→ acidosis metabólica, arritmia e hipotensión (+frecuente en IH). Antídoto en intoxicación→ hidroxicobalamina. Fármacos de primera línea en el tratamiento de HTA. Antagonistas del calcio, Inhibidores de la ECA, Antagonistas del receptor de la angiotensina, Diuréticos tiazídicos. Todos estos en monoterapia o en combinación. 4. Bases del tratamiento farmacológico. Se recomienda un tratamiento escalonado: - Las combinaciones preferidas son: inhibidor del sistema renina angiotensina (ISRA) con calcioantagonistas (BCC) o diuréticos tiazídicos. - Los betabloqueantes suelen considerarse 2º escalón de tratamiento, excepto en situaciones especiales: embarazo, pacientes con enfermedad cardíaca (ICC, cardiopatía isquémica, arritmias). - Si la PA no se controla con una combinación de 2 fármacos, se usará una combinación de 3 fármacos en una polipastilla con un ISRA, un BCC y un diurético. - En caso de HTA resistente, añadir espironolactona por su efecto neurohormonal. Usar solo si TFGe ≥ 45 ml/min y concentraciones plasmáticas de potasio ≤ 4,5 mmol/l. - Si con estas medidas no se controla la PA (infrecuente) se usarán otras clases de fármacos antihipertensivos. 2. Arterioesclerosis y Metabolismo Lipoproteico. Riesgo Cardiovascular. Dislipemias: tratamiento farmacológico. 1. Estatinas. La mas potente es la pitavastatina y la menos potente es la fluvastatina. Mecanismo de acción: Inhiben la HMG CoA Reductasa, enzima clave para la síntesis endógena de colesterol en el hígado (hepatocitos). 5 Fármacos más potentes para reducir el colesterol LDL (la reducción de TG es moderada). Fármacos de elección en la hipercolesterolemia y en la prevención del riesgo cardiovascular. Disminuyen el colesterol, pero también conducen a una disminución del riesgo cardiovascular por 5 mecanismos: - Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol. - Mejorando la función endotelial. - Modulando la respuesta inflamatoria. - Estabilizando la placa de ateroma. - Previniendo la formación. Efectos pleiotrópicos. Reducen la morbimortalidad cardiovascular y global. Farmacocinética: Vía oral. Tomar por la noche. Metabolismo hepático (CYP450): INTERACCIONES (amiodarona, corticoides,.., alcohol: aumentan la toxicidad de estatinas). PRAVASTATINA y pitavastatina pocas interacciones. Evitar asociar con fibratos. si no es posible (CHOL y TG muy elevados): no utilizar gemfibrozilo y Monitorizar estrechamente CPK y transaminasas. Efectos Adversos. Hepatotoxicidad (↑transaminasas): Generalmente reversible tras suspender el fármaco. Miotoxicidad: Mialgia + elevación CPK: miositis (frecuente) y rabdomiolisis→ anecdótico. Si el paciente refiere debilidad, calambres, dolores musculares, etc: recomendar consulta médica para descartar miopatía. Adherencia por lo general, baja: Se ha propuesto el cambio de estatina o la administración a días alternos en caso de una baja tolerancia. Uso de herramientas para mejorar la adherencia. 2. Ácido Bempedoico. Medicamento de reciente introducción (autorizado diciembre 2020) que actúa en la misma vía metabólica que estatinas (disminuye síntesis intracelular del chol), mediante la inhibición de la enzima ATP citrato liasa que es la que produce acetil coenzima A. Aspecto destacable: actúa solo en el hígado, porque la expresión de la ATP citrato liasa es solo en el hígado→ similar a una estatina, pero solventando la intolerancia muscular. 3. Ezetimiba. Mecanismo de acción. Inhibe la absorción intestinal de colesterol (menos eficaz que estatinas). Su efecto en monoterapia es reducido, pero la asociación con estatinas es sinérgica. Ezetimiba tiene pocos efectos adversos y permite aumentar el efecto o disminuir dosis de estatinas cuando el chol está muy alto. Farmacocinética. SÍ se absorbe, a diferencia de las resinas. Alta unión a proteínas plasmáticas: cuidado acenocumarol y otros medicamentos que se unen mucho a proteínas. 4. Inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (iPSCK9): Alirocumab, Evolocumab Anticuerpos monoclonales humanos tipo IgG contra la proteína PCSK9. Esta proteína se une a receptores de LDL disminuyendo la eliminación de estas lipoproteínas. Al impedir esta unión aumentan los niveles del receptor LDL, favoreciendo la eliminación de colesterol. Además, estabilizan la placa de ateroma. Son los fármacos más potentes en reducir el colesterol. Administración vía subcutánea cada 2 semanas, o una administración mensual con el doble de dosis. No se requiere ajuste de dosis en IR o IH. Reacciones adversas. Lo más frecuente es la aparición de reacciones locales en el punto de inyección, como enrojecimiento, edema, prurito o dolor. Algoritmo para el tratamiento en RCV: estatinas, ezetimiba e inhibidores PCSK9. 5. Resinas Secuestradoras De Ácidos Biliares (Colestiramina, Colestipol, Colesevelam). 6 Mecanismo de Acción. Las resinas se fijan a los ácidos biliares formando un complejo que no se absorbe→ se inhibe la circulación enterohepática de los ácidos biliares y la absorción digestiva del colesterol→ aumenta la eliminación de colesterol por vía fecal (hasta 15 veces). Farmacocinética. No se abosrben. Indicaciones: hipercolesterolemia. Efectos adversos: flatulencia, estreñimiento, cálculos biliares y esteatorrea. Interacciones: Pueden alterar la absorción intestinal de muchos compuestos por su capacidad fijadora: anticoagulantes orales, vitaminas liposolubles (A,D,E,K= dar suplementos). Dar al menos 1 hora antes o 4 después de la administración oral de cualquier otro fármaco. 6. Fibratos (Fenofibrato, Bezafibrato, Gemfibrozilo). Mecanismo de acción. Aumentan la actividad de la lipoproteinlipasa muscular y la eliminación de VLDL. Reducen principalmente los triglicéridos (≈30%). Efecto beneficioso en LDL y HDL (moderado). Aplicaciones terapéuticas: primera línea en el tratamiento de la Hipertrigliceridemia. Farmacocinética: Elevada unión a proteínas plasmáticas. Interacciones: Potencian el efecto de anticoagulantes e hipoglucemiantes orales y aumentan el riesgo de miopatía por estatinas. Efectos adversos. Miopatía: mialgias y rabdomiolisis y litiasis biliar. Atentos ante cansancio o dolor muscular en los pacientes 7. Ácidos Grasos w-3. Ácidos grasos ω-3 (eicosapentaenoico y ácido docosaexaenoico): ácidos grasos poliinsaturados). ↓ TG, ↓ VLDL pero a veces ↑ LDL. ↑ HDL. También han mostrado su efecto en la reducción de marcadores de inflamación, disminución de la agregación plaquetaria y aumento de la vasodilatación. Empleo en hipertrigliceridemia y prevención de infarto miorcadio. 3. Hemostasia: Agregación, Coagulación Y Fibrinolisis. Anemia. Hemostasia. Mecanismo de defensa del organismo que evita la pérdida de sangre y mantiene la fluidez circulatoria. Mecanismo para detener los procesos hemorrágicos ante un traumatismo vascular. El resultado es la formación del TAPÓN PLAQUETARIO y del COÁGULO sanguíneo, constituidos por una acumulación inicial de plaquetas y por la formación de una malla de proteínas insoluble, la fibrina: favorece la regeneración y cicatrización del vaso sanguíneo (Detiene a hemorragia). Trombosis: formación o presencia de coágulos en el interior de un vaso sanguíneo. Puede originarse un trombo que puede obstruir el flujo arterial produciendo un cuadro de isquemia (Alteración en el aporte de flujo). Puede localizarse en una vena, liberarse de su lugar de formación produciendo una embolia (alteración en el retorno de flujo). En la arteria: flujo más rápido y más presión, se utiliza tratamiento antiagregante. En la vena, flujo lento y poca presión, se utiliza tratamiento anticoagulante. 1. Tratamiento Antiagregante Plaquetario. El objetivo es prevenir la liberación de las sustancias contenidas en sus gránulos→ evitamos la agregación→ dificultamos la formación del trombo. A largo plazo: reducir la progresión y complicaciones del Proceso Aterogénico. Trombosis Aguda: se produce en presencia de una aterosclerosis preexistente. Aterotrombosis: aterosclerosis + complicaciones trombóticas relacionadas. 7 1.1 Inhibidores de la producción de tromboxanos. Ácido Acetilsalicílico. (AAS). Inhibición irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX)  Inhibe la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos (potentes vasoconstrictores y agregantes plaquetarios). - Inhibición Irreversible: el efecto persiste a lo largo del período de vida de la plaqueta (aprox diez días)  larga duración del efecto (esto no ocurre con el resto de AINE cuya inhibición es reversible). - Prolonga el tiempo de hemorragia. Principal efecto adv: HEMORRAGIAS. - Potente efecto antiagregante a dosis bajas (50-300 mg/día). Dosis más habitual 100 mg (igual eficacia antiagregante y menos efectos adversos). - Es el fármaco de primera elección por ser el más experimentado y por su bajo coste. Trifusal. Es el derivado trifluorado del ácido acetilsalicílico. Ventaja: no prolonga el tiempo de hemorragia. Aplicaciones terapéuticas de AAS. Prevención primaria de eventos vasculares en pacientes con riesgo coronario muy elevado (no de forma sistemática). Prevención Secundaria: pacientes que han sufrido Procesos Coronarios (angina de pecho, IAM, cirugía de revascularización coronaria), Procesos Cerebrovasculares (Accidentes isquémicos cerebrales no hemorrágicos (ictus), Procesos Vasculares Periféricos (Claudicación intermitente), Otras Cardiopatías (angiopatía diabética,…). Tratamiento: En IAM o infarto cerebral, administrado inmediatamente durante el episodio isquémico agudo (no de elección). OJO: Cerca del 10-15% de los pacientes muestran una respuesta “pobre” al AAS, y algunos desarrollan resistencia al fármaco. Si ocurre sustituir por Clopidogrel → Prasugrel, Ticagrelor. 2. Tratamiento Anticoagulante. Mecanismo de Acción. La trombina representa un papel clave y central en la formación del trombo. Todos los anticoagulantes ejercen su efecto inhibiendo la trombina (indirectamente o directa). Sólo los inhibidores directos de la trombina actúan de modo único y directo sobre la trombina). Reacciones adversas. Hemorragia y Anemia. Contraindicaciones Absolutas: Procesos hemorrágicos graves/activos. Hemorragia intracraneal reciente. Aneurismas cerebrales o aórticas. Hipertensión arterial grave no controlada. Contraindicaciones relativas: Alteraciones hemostáticas (congénitas o adquiridas). Historia de hemorragia gastrointestinal. Trombocitopenia. Especial Monitorización En Pacientes: Insuficiencia hepática, insuficiencia renal, diabetes, embarazo, ancianos. 8 2.2 Anticoagulantes Parenterales: Heparinas. Mecanismo de Acción. Inactivan la trombina: se unen a la antitrombina III (AT-III) provocando un cambio conformacional que acelera 1000 veces su efecto inactivador sobre la trombina (IIa). Además, inactiva otros factores de la coagulación (IXa, Xa, XIa, XIIa). Monitorizar TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada). Farmacocinética. - Heparina No Fraccionada (HNF): semivida corta (mejor perfusión), con dosificación estricta por test de coagulación. Administración IV, SC. - Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM): mayor semivida y menor necesidad de monitorización. Administración SC. Ninguna Atraviesa La Barrera Placentaria: de elección en embarazadas (fondaparinux evitar por precaución). Reacciones Adversas Generales. - Trombocitopenia inducida por heparina, fundamentalmente con las HNF (mucho menor con las HBPM. Suele ocurrir entre los días 5 y 14 del inicio del tratamiento: retirar fármaco y otros anticoagulantes. - Necrosis Cutánea. Reacciones Alérgicas. Osteoporosis En Ttos Largos (>3 Meses). - Hemorragia. Para antagonizar la acción de la heparina se utiliza el sulfato de protamina iv (ANTÍDOTO). HBPM más difícil de antagonizar (antídoto parcial). Aplicaciones terapéuticas. Profilaxis de la trombosis venosa, tratamiento de síndrome coronario agudo, prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea y profilaxis y tratamiento del tromboembolismo pulmonar. 2.3. Anticoagulantes Orales. 2.3.1 Antagonistas de Vitamina K. Mecanismo de acción. Vitamina K: esencial para la síntesis hepática de algunos factores de coagulación. Estos fármacos compiten con la vitamina K en el hígado (estructura≈), bloqueando enzimas necesarias para su síntesis. Al agotarse las reservas orgánicas de la vitamina, se bloquea la síntesis de factores de coagulación (II, VII, IX, X): efecto tarda 36-48h. Farmacocinética. Elevada unión a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático→ Interacciones FRECUENTES (cytP450). Variabilidad interindividual e intraindividual→ variaciones en el efecto producido por una misma dosis). Individualización Posológica. Según Test De Coagulación. IMPORTANTE: El tiempo de protrombina debe situarse entre el 15-30% de su valor normal en un plasma control (TP paciente/TP control)→ Valor recomendado del INR: entre 2 y 3 En algunos casos hasta 3,5. Lograr TTR>65% TTR=Tiempo en Rango Terapéutico. Presentan una enorme variabilidad de unos individuos a otros, e incluso en un mismo paciente. Además, presenta un margen terapéutico estrecho por lo que esta variabilidad le afecta de forma importante. Si mal control: acortar el intervalo entre controles. Interacciones. Cuidado, Son Múltiples E Importantes Numerosas situaciones pueden modificar su efecto anticoagulante: 9  - Modificación en el aporte de vitamina K: dietas pobres en esta vitamina, malabsorción de vit K, diarrea, administración de antibióticos, pueden ↑el efecto y dietas ricas en esta vitamina (espinacas…) pueden ↓ el efecto. - Insuficiencia hepática: puede ↑ efecto anticoagulante por disminución vitk. - Hipotiroidismo: pueden ↓ el efecto anticoagulante. - Fármacos que pueden incrementar el efecto anticoagulante (aumenta riesgo sangrado): inhibodres metabólicos (amiodarona, omeprazol, alcohol), sumación de efectos (AAS y otros antiplaquetarios). La administración conjunta de ACO con ISRS/ISRN ó AINE ó ARÁNDANO. - Fármacos que pueden reducir el efecto anticoagulante (aumenta riesgo trombótico): inductores metabólicos (barbitúricos, rifampicina y carbamazepina) y reducción de la absorción (colestiramina). - Antibióticos de amplio espectro: eliminan el microbiota intestinal variando la absorción de vit k. Reacciones adversas. Hemorragia (antídoto la vitamia K efecto en 6-12 horas. También se usa plasma fresco que tiene un efecto mas inmediato), hipersensibilidad, necrosis cutánea, teratogénesis (atraviesan barrera placentaria por lo que están contraindicado en embarazadas). Precauciones. Vigilar la presencia de cualquier síntoma o signo que sugiera hemorragia. Evitar la administración de cualquier fármaco sin descartar previamente posibles interacciones. Cualquier acto cruento puede asociarse a hemorragia masiva: extremar las precauciones. Si INR excesivo durante tto → reducción dosis/ suspensión +/- antídoto: vitamina K y/o fct de coagulación y/o hemoderivados. 2.3.2 Anticoagulantes Orales Directos (ACOD). Dabigatrán: Inhibidor directo de la trombina. Rivaroxabán, Apixabán , Edoxabán: Inhibidores directos del factor Xa. Antídotos En Hemorragia Severa. Idaucizumab (específico para dabigatrán). Andexanet Alfa (para los inhibidores del factor Xa apixabán, rivaroxabán, edoxaban). Medicamento extranjero. Contraindicaciones para el uso de ACOD: FA Valvular, embarazo, trombopenia, sangrado activo grave o sangrado grave reciente. Ventajas respecto a AVK. No requieren monitorización INR ni ajuste de dosis: respuesta anticoagulante más predecible. Menor variabilidad interindividual y mejor control. No poseen tantas interacciones (ojo metabolismo por citP450:). Perfil favorable riesgo/beneficio de eficacia y seguridad respecto a AVK. Inconvenientes. Efectos adversos hematológicos frecuentes: hemorragia, hematoma, anemia. No existe antídoto para todas las moléculas, son más caros o no están disponibles en la práctica clínica habitual. Precaución En Ancianos, IR y polimedicados (metabolismo citP450). No presentan todas las indicaciones terapéuticas (no indicados si válvulas mecánicas). Coste elevado. 3. Fármacos Fibrinolíticos. Se utilizan en caso de emergencia y principalmente para tratar la Insuficiencia cardiaca. 4. Fármacos Antianémicos. 4.1 Tratamiento de la anemia ferropénica. Hierro. metal imprescindible para la formación de hemoglobina, mioglobina y enzimas (citocromo, catalasa y peroxidasa). Tratamiento anemia ferropénica. Aproximadamente el 80% del Hierro del organismo se utiliza para fabricar Hb Importante: Sólo es útil en el tratamiento de la anemia ferropénica, o en estados nutricionales de deficiencia de hierro. Causas: dieta inadecuada, aumento de requerimientos, mala absorción y hemorragia. Vías de Administración. - Oral. La reposición de hierro debe hacerse por vo, en forma de sales ferrosas (mejor absorción y menor coste). Multitud de preparados. De elección: sulfato ferroso. Absorción máxima en ayunas. Intolerancia digestiva proporcional al hierro absorbible que proporcionan. 10  - Parenteral. Hierro III sacarosa. Pacientes con problemas de absorción o intolerancia al hierro oral. Pacientes con grandes pérdidas imposibles de compensar mediante la capacidad de absorción oral. Compuesto de hierro II (ferroso). Hierro II ferroglicin sulfato, hierro II gluconato y hierro II lactato→ de uso cuando sulfato ferroso no se tolera. Compuestos de hierro III (férrico). Hierro III ferrimanitol ovoalbúmina. Hierro III forrocolinato. Hierro III succinilcaseína. Peor absorción que las sales ferrosas. Precio elevado. Suplementos orales. Existen diferentes tipos de preparados: sulfato, gluconato, fumarato… → De Elección: Sulfato Ferroso. Absorción en el duodeno y porción proximal del yeyuno (transporte activo). El ión Ferroso (Fe 2+) se absorbe 3 veces más deprisa que el Férrico (Fe 3+): por eso la absorción es mejor en ayunas (más acidez, más ión ferroso). Son Mal Tolerados en general: Molestias gastrointestinales frecuentes (25%): dolor abdominal, náuseas, estreñimiento o diarrea Para minimizar estas molestias: recomendar reducir dosis, administrar con las comidas o cambiar preparado. Advertir al paciente de la Coloración Negra De Las Heces. Interacciones: Fármacos que reducen la absorción oral de Hierro: Antiácidos, AntiH2, IBPs, colestiramina, … y determinados elementos de la dieta como café, té o leche. El hierro oral interfiere con la absorción de fármacos como quinolonas, tetraciclinas, levotiroxina… Tratamiento durante la gestación. Durante la gestación es importante realizar una detección de la anemia ferropénica y de la ferropenia: instaurar precozmente el tratamiento. Tanto el hierro oral como el parenteral han demostrado su eficacia durante la gestación. El hierro parenteral facilita una mas rápida reposición y evita los efectos gastrointestinales del hierro oral, que se suman a las molestias gastrointestinales propias del embarazo. La seguridad del hierro en el primer trimestre no está demostrada. La administración intermitente de hierro oral permite reducir los efectos adversos. Reponer el déficit de hierro en las gestantes mejora la actividad y bienestar materno, disminuye la morbimortalidad asociada al parto y evita el retraso del desarrollo en el recién nacido. 4.2 Tratamiento de anemia megaloblástica. 4.2.1 Vitamina B12= cianocobalamina. Vitamina esencial para la síntesis de ADN y por tanto para la formación de tejidos, especialmente los de crecimiento rápido. No la sintetiza el organismo: debe aportarla la dieta Carencia: anemia y alteraciones neurológicas: polineuritis, atrofia óptica, demencia. Se absorbe especialmente en el íleon terminal gracias al factor intrínseco. Vía intramuscular. Indicaciones: Anemia perniciosa (falta de absorción de vitamina B12). Gastritis atrófica, resecciones gástricas o ileales. Ingesta inadecuada (dietas vegetarianas). Malabsorción intestina. 4.2.2 Ácido fólico. Factor esencial también para el crecimiento y multiplicación celular. Lo ingerimos en la dieta: frutas y verduras. Importante: es necesario establecer la causa exacta de la anemia megaloblástica Dosis altas de fólico corrigen la anemia inducida por déficit de B12, pero no las alteraciones neurológicas→ Si solo administramos fólico, podemos llegar a lesión neurológica irreversible. 4.2.3. Factores de crecimiento. Eritropoyetina. Hormona peptídica producida en ríñón→ se libera cuando existe anemia o hipoxemia→ estimula la producción de hematíes en m. ósea. Derivados recombinantes: Epoetina-α, epoetina- β, darbepoetina, epoetina theta, epoetina zeta. Administración intravenosa o subcutánea. Indicaciones. Anemia asociada a insuficiencia renal crónica. Anemia por quimioterapia oncológica. Importante: Para que sean efectivas y seguras, es necesario que hay suficiente hierro, vitamina B12 y ácido fólico. ¡¡suplementarlos si es necesario!! Reacciones Adversas: Hipertensión arterial-Puede aumentar el riesgo de trombosis Sobre todo si se produce un aumento rápido del hematocrito. → No se recomienda superar una hemoglobina de 12 g/dl. 11  4. Patologías Cardíacas: Cardiopatía Isquémica, Arritmias, Insuficiencia Cardiaca. 1. Enfermedad Coronaria Crónica: Angina estable/ Cardiopatía Isquémica Crónica. Cambios en el estilo de vida (NO TABACO, control del peso). Control de los factores de riesgo cardiovascular (Dislipemia, HTA, DM). Educación del paciente. Tratamiento farmacológico (objetivo: Alivio de la sintomatología, Mejorar el pronóstico, Frenar la progresión de la enfermedad para prevenir el IAM y la muerte súbita.). Tratamiento farmacológico. Dos objetivos: - Alivio de los síntomas: Fármacos Antianginosos. Reducen la demanda miocárdica de oxígeno o aumentan el flujo sanguíneo a zonas isquémicas: fármacos de primera línea: betabloquantes, bloqueantes canales del calcio. Ataque anginoso: nitratos. Fármacos de segunda linea: Nitratos, Ivabradina, ranolazina, trimetazidina, nicorandil. - Prevención de eventos cardioembólicos: Reducen la progresión de la placa de ateroma, previenen la trombosis por ruptura o erosión de la placa: previenen ictus/IAM. ESTATINAS (±EZETIMIBA/iPSCK9) +ANTIAGREGANTES (±IBP) ±IECA. Prevención de eventos Cardioembólicos. Se ha demostrado que disminuyen la morbimortalidad: Fármacos antiplaquetarios, tratamiento hipolipidemiante y IECA o ARA II. 1.1. Nitratos. (Nitroglicerina Sublingual (crisis), TOP (parches), IV. Dinitrato de isosorbide OR. Mononitrato de isosorbide OR. Potentes vasodilatadores venosos  mejoran la perfusión al miocardio. El efecto se lleva a cabo mediante su transformación en óxido nítrico. Los nitratos aumentan la capacidad para el ejercicio, ampliando el umbral de la angina. Por vía sublingual se emplea en las crisis de ángor (fármaco de 1ª elección en las crisis) y por vía oral o transdérmica (formas retard) como preventivo (no es de primera elección). Ef. adversos (por la vasodilatación intensa): cefalea, rubor, sofoco facial. Nitroglicerina vía percutánea (Minitran, Nitrodrem). Proporcionan niveles plasmáticos constantes durante 24 horas. Fenómeno de tolerancia a nitratos: administrar por la mañana y retirar por la noche (reposición grupos tiólicos). Esto permite a la fibra lisa muscular recuperar su sensibilidad a los nitratos. Dosis usual: 1 parche cada 24 horas. El parche debe adherirse a una zona cutánea sana, poco vellosa, seca y limpia (tórax, cara interna de los brazos. Si se desprende el parche o se pierde, deberá aplicarse uno nuevo. No debe ser aplicado en la misma zona cutánea hasta pasados unos días. Nitratos de Acción Rápida (nitroglicerina sublingual). Alivian de forma rápida y efectiva el ataque anginoso. Ojo: Si tras administración no mejora la sintomatología  acudir a urgencias  evitar IAM. Pueden utilizarse profilácticamente en situaciones en las que podría esperarse la aparición de angina (actividades físicas que pueden provocar angina, situación estresante, clima frío…). 1.2. Betabloqueantes. Disminuyen la frecuencia y fuerza de contracción del corazón→ disminuye la demanda de oxígeno: Atenolol, Bisoprolol, Nebivolol, Carvedilol. Son los fármacos antianginosos de PRIMER ESCALÓN en la enfermedad coronaria y deben ser administrados a todos los pacientes salvo contraindicación. Mejoran la capacidad de ejercicio, reducen los eventos isquémicos, reducen la muerte cardiovascular y el IAM. Debe evitarse el uso de los B-bloqueantes con verapamilo y diltiazem por el riesgo de bradicardia, bloqueo AV y shock. Efectos adversos más frecuentes: astenia, fatiga, hipotensión, bradicardia, disfunción eréctil, frialdad de extremidades y empeoramiento de síntomas respiratorios. Debe tenerse precaución porque pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia en pacientes diabéticos. En EPOC y diabetes se utilizan los de acción selectiva β1. CI en asma. 12  1.3. Antagonistas del Calcio. Actúan mediante vasodilatación y reducción de las resistencias vasculares periféricas, con protección contra el vasoespasmo. También son de primer escalón (priorizar verapamilo/diltiazem salvo contraindicación o en combinación con Betabloqueantes). - Verapamilo y Diltiazem (producen bradicardia). No asociar con Betabloqueante por bradicardia excesiva (estricto control médico). Contraindicados en IC. No usar si bradicardia. - Dihidropiridinas (no producen bradicardia). Recomendados en asociación con betabloqueantes o si bradicardia importante. Efectos adversos: sofocos, cefalea, edema maleolar (DHP), molestias GI,… 2. Síndromes Coronarios Agudos. IAM: Medidas Iniciales: regla “MONA” - M (Monitorización/ Morfina). ECG cada 10 minutos. Morfina: administrar 5 mg, seguidos de 3 mg cada 15-30 min. (máximo 10-15mg). El alivio de los síntomas es muy importante. - O (Oxígeno). SI hipoxemia ( SaO2 < 90% o PaO2 < 60 mmHg). - N (Nitroglicerina) SL ó IV hasta alivio de los síntomas, a menos que la tensión arterial sistólica (TAS) caiga por debajo de 100 mmHg. - A (Antiagregante): Ácido Acetil Salicílico (A.A.S) triturada, masticada, o i.v. lo más pronto posible+ segundo antiagregante (Clopidogrel, Ticagrelor o Prasugrel) Anticoagulante: Heparina (± Fibrinolítico). 3. Arritmias. 3.1. Fármacos Antiarrítmicos. Grupo muy heterogéneo. Tienen en común el dificultar la transmisión del impulso eléctrico. Son de difícil manejo. Objetivos del tratamiento: Alivio de los síntomas (palpitaciones, síncope). Prevención de las complicaciones (embolismo, IC). Prolongar la supervivencia y reducir el riesgo de muerte. Se clasifican según sus propiedades electrofisiológicas (su actuación en el potencial de acción cardiaco): Clasificación De Vaugham- Willams: - Grupo I -> (A,B,C): bloqueantes de canales de NA+ -> LIDOCAÍNA, PROPAFENONA, FLECAINIDA. - Grupo II: betabloqueantes adrenérgicos. - Grupo III: alargan el periodo refractario. Parecen bloquear canales de K+. - Grupo IV: antagonistas del Ca+. La Digoxina: se utiliza para la fibrilación auricular. 3.1.1 GRUPO I. Lidocaina (IB). Anestésico local con propiedades antiarrítmicas. Se utiliza sobre todo en urgencias en taquiarritmias de QRS ancho. Efectos Adversos: (¡no administrar iv en uso como anestésico local!): en el SNC (convulsiones, confusión, mareo, somnolencia…) y CV (hipotensión, bradicardia, parada cardiaca. Propafenona VO, IV (IC). Efecto inotrópico→ empeoramiento ICC (contraindicado en FA+IC-FEr)- BD baja y dosis dependiente→ metabolismo saturable→ cinética no lineal. Ajuste de dosis en ir: Se les puede ajustar la dosis con monitorización del ECG y de los niveles plasmáticos. Ajuste de dosis en ih: en IH grave utilizar la mitad de la dosis. Metabolismo hepático CYP450: precaución interacciones- Efectos adversos poco frecuentes pero muy graves (principalmente cardiovasculares). Flecainida VO, IV (I-C). Similar a la propafenona. 13 3.1.2 GRUPO II BETABLOQUEANTES. (Metoprolol Bisoprolol Atenolol Esmolol Propanolol Nebivolol Carvedilol) Bloquean la acción cardiaca de catecolaminas. Deprimen nodo AV: ↓ velocidad de conducción y prolongan el periodo refractario, ↓ el automatismo (bradicardia). 3.1.3. Grupo III: Alargan la duración del potencial de acción (generalmente bloqueando canales de potasio). Amiodarona. Es el antiarrítmico más eficaz. Antiarrítmico de amplio espectro. Bloquea la corriente de salida de potasio. Bloquea la corriente de entrada de sodio y calcio. Prolonga la duración del potencial de acción y el período refractario. Farmacocinética Compleja. ↑ liposolubilidad→ ↑↑ acumulación en tejidos (concentraciones 20-50 veces superiores en miocardio que en plasma). ↑ vida media: Tarda semanas en eliminarse (aprox 100 días) → t hasta ee. Modelo farmacocinético tricompartimenta. Múltiples interacciones farmacológicas (metabolismo CYP450). Sus metabolitos son activos. Administración: OR/IV. Efectos Adversos. Ateraciones digestivas, bradicardia, hipotension, fibrosis pulmonar, alteraciones del SNC, hipotiroidismo o hipertiroidismo, pigmentación piel gris- azul, alteraciones hepáticas. Precauciones. Alergia al yodo, problemas tiroides, enfermedades pulmonares y enfermedades hepáticas. Aplicación terapéutica: ARRITMIAS GRAVES. De elección en situaciones agudas (en uso crónico de reserva por elevada incidencia y gravedad de RA). Dronedarona. Antiarrítmico bloqueante multicanal que inhibe las corrientes de Na+, K+, Ca y antagoniza de forma no competitiva la acción adrenérgica→ pertenece a las cuatro clases de Vaughan- Williams. Eficacia y toxicidad inferiores a amiodarona. Administración V.O Aplicación terapéutica: Prevención recurrencia fibrilación auricular. 3.1.4. Grupo IV: bloquen los canales de calcio. Verapamilo y Diltiazem. Bloquean la entrada de Ca a través de los canales de calcio. Retrasan conducción AV. CI en pacientes con Insuficiencia cardiaca. El nifedipino y otras dihidropiridinas NO tienen actividad antiarrítmica. 4. Fibrilación Auricular: tratamiento (estrategia del ABC). A. Optimización de la prevención del ictus: anticoagulación con AVK/ACOD. Valoración riesgo-beneficio: B. Control de la frecuencia con betabloqueantes, antagonistas del calcio no DHP, digoxina o amiodarona. Control del RITMO: para restaurar/mantener ritmo sinual. C. Control de los FRCV y las comorbilidaes. 5. Insuficiencia Cardiaca. 5.1 IC- FER: Insuficiencia Cardiaca con Fracción de Eyección Reducida. Tratamiento Farmacológico. 14  5.1.1 Vasodilatadores. IECA. (Captopril (Capoten®) Acción Corta. Enalapril. Lisinopril. Perindopril. Fosinopril. Ramipril. Quinapril). Son Vasodilatadores arteriovenosos (reducen pre y post-carga). A dosis bajas: tratamiento IC. A dosis mayores: tratamiento hipertensión. Efecto adverso: tos irritativa (20%), hipotensión. Vigilar hiperpotasemia y función renal. Contraindicado en embarazo. Recomendados para todos los pacientes con ICC junto con los β-bloqueantes. Mejoran los síntomas y la tolerancia al esfuerzo. Prolongan la supervivencia. Reducen los reingresos hospitalarios. ARA II. (Losartan, Valsartan, Candesartan). Son Vasodilatadores arteriovenosos (reducen pre y post- carga) Bloquean los receptores AT1, a los que se une la angiotensina II. Recomedaciones en el tratamiento con ARA II. Empezar a dosis bajas (titulación): tolerar hipoT. Indicaciones terapéuticas, Ef. Adversos y precauciones muy similares a IECAs (se toleran un poco mejor y no producen tos). CI en embarazadas. Inhibidor De Neprilipsina Y ARA II (ARNIi): Sacubitrilo + Valsartan. Fármacos de aparición más reciente (2016) que actúan en el SRAA (bloqueo selectivo de los receptores de AT1) y el sistema de las endopeptidasas neutras (inhibidor de neprilisina). El sacubitrilo, con la inhibición de la neprilisina, ralentiza la degradación de péptido natriurético (NP), bradicinina y otros péptidos. El péptido natriurético produce natriuresis y relajación miocárdica y mejora el remodelado de los vasos en ICC. Indicación: sustitución a IECA (ARAII) cuando el paciente seguía sintomático a pesar de un tratamiento a dosis óptimas. Actualmente (guías 2021) también puede estar aceptada su prescripción en pacientes “Naive” (demostrado reducción hospitalización, mortalidad cardiovascular, disminución de los síntomas, mejora de la calidad de vida, reducción de la progresión de la diabetes/ enfermedad renal, menor tasa de hipopotasemia y menor necesidad de diuréticos del asa. frente a IECA). Nitratos. Nitratos de acción larga vía oral: Nitroglicerina retard, mononitrato y dinitrato de isosorbida. Son Vasodilatadores Venosos (reducen precarga) retorno venoso + ↓ presión de llenado ventricular → reducción del trabajo cardiaco. No son de elección en pacientes con ICC, generalmente son la alternativa a IECA en pacientes que presentan congestión pulmonar. Administrar en asociación con hidralazina (vasodilatador arterial). En ICC se utilizan las formas retard (parches, oral). Ef. adversos (por la vasodilatación intensa): cefalea, rubor, sofoco facial Hidralazina. Vasodilatador arterial (reduce post-carga). Reduce la tensión arterial→ ↑ FC y gasto cardíaco. Aplicaciones terapéuticas en ICC: En Combinación Con Nitratos → Alternativa a los IECA. Asociado a tratamiento convencional en pacientes que persisten con síntomas. Reacciones adversas: retención hidrosalina, taquicardia refleja, cefalea, rubefacción facial y alter. Digestivas. Reacción alérgica: lupus-like (fiebre, artromialgias, rash…). 5.1.2 Reguladores de la Contractibilidad Cardiaca. Mejora la función de bomba del corazón. Betabloqueantes. Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Metoprolol. Recomendados para todos los pacientes con ICC: Mejoran los síntomas y la calidad de vida. Reducen los reingresos hospitalarios. Reducen la mortalidad. Reducen sintomatología, ingresos y mortalidad. Recomendaciones en el tratamiento con betabloqueantes. - Empezar con dosis bajas e ir aumentando: el paciente debe tolerar hipotensión + bradicardia (ojo: si el paciente no tolera la dosis óptima, es mejor una dosis baja que no administrarlo.). 15  - Si se retiran bruscamente: hipertensión de rebote. - No iniciar tratamiento mientras el paciente presente sobrecarga (edemas o líquido en el pulmón (1º hay que “secarlo”). - Se recomienda mantener el tratamiento por tiempo indefinido, aunque la evidencia científica es limitada. Ivabradina. La ivabradina es un inhibidor específico de la corriente en el nódulo sinoauricular, cuyo único efecto es disminuir la frecuencia cardiaca sinusal por un mecanismo distinto que los bloqueadores beta. Se da cuando el FEVI ≤ 35% y ritmo sinusal ≥ 70lpm. Efectos principales: bradicardia sintomática, alteraciones visuales que se recuperan tras suspender el tratamiento, metabolismo hepático e interacciones importantes con fármacos depresores cardiacos y prolongadores del intervalo QT. Glucósidos Digitálicos: Digoxina. Proviene de la planta Digitalis. Pertenece al grupo de los glucósidos cardiotónicos. Tiene un margen terapéutico estrecho: monitorización niveles. La dosis tóxica es apenas de 2 a 3 veces mayor que la dosis terapeútica. Actividad farmacológica. Sobre la contractibilidad =ionotropo positivo. Sobre las propiedades eléctricas = cronotropo negativo. Acción diurética. En la insuficiencia cardiaca: inotropo positivo, cronotropo negativo. En arritmias: Útil en la fibrilación auricular (ACxFA). Características farmacológicas complejas. Semivida larga, no se distribuye en grasa, 80% eliminada inalterada por orina y elevadas contracciones. Perfil de seguridad desfavorable: cardiacos (bradicardia), GI (nauseas, vómitos), SNC (cefalea, desorientacion), IR (ajuste de dosis), hipotiroidismo e hipertiroidismo (modificarse la dosis porque hipo incrementa actividad de los cardiotónicos digitálicos e hiper lo reduce), hiper e hipo potasemia clacemia (modificar dosis porque hipopotasemia e hipercalcemia aumentan actividad digitálica mientras que hiperpo e hipocal la disminuyen). Múltiples interacciones farmacológicas: Suspender administración. Corregir la hipopotasemia. Administración de antiarrítmicos (si es necesario). Anticuerpos específicos contra digoxina (elevado coste). 5.1.3. Diuréticos. Del asa: furosemida, torasemida. Incrementan la diuresis. Producen una rápida mejoría en pacientes con IC y congestión pulmonar. En monoterapia no son capaces de controlar la IC, deben asociarse a otros fármacos (IECAs…). Los diuréticos del asas deben utilizarse sólo en pacientes con retención hidrosalina (aunque es lo habitual en esta patología). Utilizar con precaución en ancianos (sensibles a deshidratación e hipoT). Ahorradores de potasio: Espironolactona, eplerenona. Reducen la mortalidad y los ingresos hospitalarios. No se busca el efecto diurético sino el neurohormonal (inhiben aldosterona: disminuyen la retención hidrosalina). Efectos adversos principales: hiperpotasemia, IR, ginecomastia (dar eplerenona). Controlar POTASIO y Función renal. Tiazídicos: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida: en ocasiones se administran junto con los del asa cuando hay  edemas (edema refractario). 5.2 IC AGUDA: Tratamiento Farmacológico. 16 5.3 ICC Descompensada (Cuadro Agudo). 5.3.1 Simpaticominéticos → Dopamina. Efecto Diurético: IC grave asociada a congestión pulmonar e hipoperfusión tisular o hipotensión. Dopamina. Acción sobre receptores adrenérgicos y dopaminérgicos. Administración: perfusión IV en SG5%. Acción farmacológica. Dosis bajas: VD renal, aumento de la filtración urinaria  diuresis en IC (D+β2)- Dosis intermedias: acción inotrópica (β1). Dosis altas: acc adrenérgica (aumento P arterial, fuerza contracción, frecuencia cardiaca  incremento de la perfusión de órganos vitales en situaciones de shock) (α1,β1). Reacciones Adversas. A dosis altas hipertensión, taquicardia y arritmias. IC grave asociada a congestión pulmonar hipoperfusión tisular o hipotensión. 5.3.2 Inodilatadores→ Levosimendan. Inotropo Positivo + Vasodilatador Periférico: La presión arterial se mantiene constante, ya que, aunque ↑ el volumen-minuto (inotropo+), ↓ la resistencia periférica (vasodilatador). Acción inotrópica dependiente de calcio. Acción VD por apertura de canales K+ dependientes de ATP en músculo liso vascular. Indicaciones: tratamiento de la descompensación aguda de la IC grave. Administración: perfusión 24 h. Contraindicado en I renal grave (FG 40 años). Individuos generalmente con sobrepeso. Resistencia a la acción periférica de la insulina, secreción defectuosa de insulina o ambas. No cetósica. ADO+- INSULINA. - Diabetes del embarazo o DM GESTACIONAL: elección INSULINA. 17  - Otras formas de diabetes: defectos genéticos de la función de las csβ, enfermedades del pancreas exocrino (pancreatitis, neoplasia), endocrinopatias (Cushing), fármacos, etc. INSULINA-SECRECIÓN. Secreción fisiológica: Basal (24h). Pandrial (comidas) = picos bruscos. Control glicemia: emulación de la secreción natural de la insulina: - Insulina de acción prolongada (lenta)  niveles basales (1-2 inyec). - Insulina acción corta (rápida)  para cubrir la hiperglicemia postpandrial (2-4 inyecciones). El objetivo de la administración de insulina es la regulación de las cifras de glucemia a lo largo de la jornada. Estas cifras deben conseguirse sin que exista hipoglucemia y manteniendo las cifras de HbA1c en el intervalo normal. INSULINAS. Hormona sintetizada en las células beta del páncreas (proinsulina→ insulina + péptido C). Su función es facilitar la utilización y almacenamiento de la glucosa. Al unirse a sus receptores en la pared celular, estimula: La captación y oxidación de glucosa. La síntesis de glucógeno, triglicéridos y proteínas. Retención de agua y sodio. Realizan una disminución de la glucemia y almacenamiento de fuentes energéticas. Inicialmente se usaron derivados porcinos y bovinos. Actualmente sólo se utiliza insulina recombinante HUMANA (ingeniería genética) a partir de la bacteria E. coli (Humulin). A partir de ella se han desarrollado los ANÁLOGOS ultrapurificada de la insulina con la estructura molecular de la insulina humana modificada, en los que fundamentalmente se mejoran las características farmacocinéticas. 2.1 Clasificación de insulinas. Según su estructura: - Insulina Humana. Estructura idéntica a la que produce el páncreas. En su forma cristalina produce un efecto rápido y de corta duración. La insulina rápida humana es la única que se puede administrar por vía intravenosa (bombas). 2 tipos diferentes de insulina Humana: o Acción rápida: regular (también denominada normal o soluble). o Acción intermedia: NPH isofánica (Neutral Protamin Hagedorn. o Ya no se dispone I humana de acción prolongada. - Análogos de la Insulina. Análogo: Estructura de aminoácidos modificada en el laboratorio. Objetivo: Mejorar el perfil farmacocinético. Según la farmacocinética: - Insulinas de acción rápida =pandriales. Rápido inicio y corta duración de acción: Se administran en bolus antes de la ingesta para cubrir las necesidades insulínicas tras la absorción del alimento. Control de hiperglucemias postprandiales (varias veces al día). Permiten flexibilizar la terapia→ adaptar la dosis de la insulina según la ingesta de hidratos de carbono y ajustar las dosis en función de la glucemia posprandial. Se administran junto a insulinas intermedias o prolongadas (insulina basal). Según la estructura distinguimos: insulina humana (regular) y los análogos de insulina humana (lispro, aspart, glulisina). o Insulina HUMANA regular: HUMULINA REGULAR®, Actrapid HM®. Ritmo lento de absorción subcutánea  30-45 minutos para comenzar su acción→ debe administrarse 30-45 min antes de la comida. La duración de la acción es de 6-8 horas y su aclaramiento es lento→ mayor riesgo de hipoglucemia entre las comidas. Ventaja: es la única solución transparente para administración iv. o ANÁLOGOS DE INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA. Lispro, Aspart, Glulisina. Paso más rápido de la insulina a la circulación y una mayor rapidez de acción. Se administran justo antes de la comida. Farmacocinética (similar para los tres tipos): inicio de acción aprox a los 10 minutos, con un pico en 0,5-2 horas y una duración menor que la insulina humana regular. Ventaja principal: flexibilidad en el momento de la inyección (comodidad para el paciente). 18  - Insulinas de acción prolongada = basales. Se utilizan como Insulinas basales administradas 1 o 2 veces al día, combinadas con insulinas de acción rápida en las comidas o con ADO en pacientes con DM TIPO II. Niveles basales de insulina las 24 horas del día, disminuyendo los picos y evitando así la hipoglucemia: dirigido a mimetizar la pequeña pero constante producción de insulina que regula la producción hepática de glucosa, pero en dosis suficientes para suprimir también la lipólisis y la disminución de la producción de ácidos grasos libres que tiene lugar durante el ayuno, la noche y los periodos interprandiales→ mejoría del perfil basal y también de las glucemias posprandiales. o Análogos de insulina humana (glargina y detemir). Inicio de acción: 1-6 h Efecto máximo: no hay un pico. Duración de la acción: 18-30 h. Se administran 1-2 veces al día (según control paciente). Se pueden administra a cualquier hora del día (pero siempre a la misma hora). No puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. ▪ Nueva generación: Degludec y Glargina U: ultralargas. Mayor duración de acción hipoglucemiante (36 horas), perfil de acción más plano y con menor variabilidad en la absorción, que mimetizan aún mejor la insulinemia basal endógena. - Insulinas de acción intermedia. Se utilizan como Insulinas basales administradas 1 o 2 veces al día, combinadas con insulinas de acción rápida en las comidas o con ADO. Especial interés formando parte de mezclas con insulina rápida (insulinas bifásicas): comienzo de acción rápido y larga duración que permite disminuir el número de pinchazos. o Insulinas Bifásicas (“mezclas”). Combinaciones de una insulina de acción rápida con una de acción intermedia en diferentes proporciones (regular/NPH, aspart/aspart-protamina y lispro/lispro-protamina): INICIO RÁPIDO Y LARGA DURACIÓN. En un mismo dispositivo, y con 1 sólo pinchazo, se administran los dos tipos de insulinas, por lo que se controlan tanto las glucemias basales como las prandiales. Se suelen administrar dos veces al día. 2.2 Administración de Insulina. Vías de administración: Intravenosa: sólo insulina rápida humana. Intramuscular: absorción más rápida, puede provocar hipoglucemias. Inhalada: comercializada en 2006 y retirada del mercado en 2007. Subcutánea: vía de administración por excelencia. Pinchar de manera repetitiva una misma zona durante mucho tiempo puede conllevar LIPODISTROFIAS. Por eso es muy importante hacer rotación en las zonas de punción. 1. Viales. Para administración SC (sólo la rápida humana para administración IV). Administración con aguja y jeringa graduada de un solo uso. Menor coste y posibilidad de mezclar diferentes insulinas, pero dificultad de manejo y ajuste de dosis. ¡NO existen de todos los tipos! Se utilizan en el hospital. 2. Plumas o BolÍgrafos o PENS. Insulina cargada en cartuchos recambiables ó plumas desechables. Tienen un sistema graduado de dosificación. Fácil administración y transporte. Gran variedad de dispositivos, pero de manejo similar. Antes de administrar la insulina: Lavado de manos. Desinfección de zona de administración con alcohol. Administrar vía subcutánea en pared abdominal, muslo o deltoide. No inyectar cerca de áreas con huesos prominentes o articulaciones. Precaución de no administrar en vaso sanguíneo. La velocidad de absorción y por tanto el inicio de acción puede variar según zona (en pared abdominal absorción algo más rápida). Rotar las zonas de administración. Inyecciones consecutivas en lugares separados por más de 2.5 cm. No masajear la zona tras la administración. 3. GRAN VARIEDAD DE DISPOSITIVOS. Generalmente los distintos tipos de insulina disponen de un dispositivo concreto (el dispositivo en ocasiones es el determinante del análogo a elegir) Algunas permiten mayor número de unidades en un solo pinchazo. Otras se ven mejor los números para los pacientes que ven peor… Todas ellas se administran de forma similar. Todas ellas presentan la misma concentración. ¡NO SON INTERCAMBIABLES! ¡¡¡¡Distintos tipos de insulina!!!! 19  4. Bombas de insulina. Bomba conectada a un equipo de infusión que acaba en un catéter insertado por vía SC. Dispositivos externos que se programan para liberar insulina de acción rápida de forma continuada durante 24h. La tasa basal se puede programar a diferentes velocidades de infusión a lo largo del día, por lo que permite un mejor ajuste a las necesidades de insulina→ Imita secreción endógena pancreática. Reacciones adversas. Hipoglucemia, la mas frecuente y grave. Se puede producir por: desquelibrios entre ejercicio físico alimentos ingeridos…, distintos síntomas entre ellos la sudoración, temblor, taquicardia. Tratamiento: paciente consciente: glucagón im e ingesta de carbohidrato. Paciente inconsciente o hipoglucemia grave: glucosa hipertónica EV. También se puede producir reacciones locales con alteraciones del tejido subcuatáneo, aumento de peso y edema insulínico (en periodos de mal control, relacionado con la retención de sodio y agua). 2.3 Regímenes Insulínicos más habituales en los pacientes diabéticos. Diabetes tipo I. Enfermedad autoinmune crónica en la que hay una destrucción de las células beta, que lleva a la deficiencia absoluta de insulina, por lo que todos los pacientes requieren tratamiento con insulina. El objetivo es proporcionar la insulina de la forma más fisiológica posible: generalmente pautas bolo-basal. Diabetes tipo II. La resistencia a la insulina es una característica fundamental de la diabetes tipo 2 que afecta al hígado, músculo, tejido adiposo y al miocardio→ sobreproducción de glucosa y subutilización de la misma. En contraste con la DM1, los pacientes mantienen la secreción de insulina durante muchos años, aunque con una respuesta de las células beta a la glucosa insuficiente para mantener la glucemia normal. Con el tiempo estos pacientes presentan una pérdida continua de la función de las células beta pancreáticas, por lo que muchos pacientes requieren finalmente insulina de forma indefinida para controlar su hiperglucemia. Pauta inicial de elección en la mayoría de los pacientes: Monodosis nocturna de insulina de acción intermedia o de larga duración  sencilla, segura y eficaz. Ojo: beneficio transitorio y poco eficaz cuando los picos se producen en relación a las comidas (va bien para las hiperglicemias basales. 3. Diabetes: Antidiabéticos Orales. Diabetes Mellitus tipo II. Elevado crecimiento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), representando el 90% de todos los casos de diabetes. Generalmente debida a múltiples factores, siendo el principal el aumento de la obesidad (“diabesidad”) y la mayor longevidad de la población. El abordaje multifactorial de los factores que modifican la evolución de la enfermedad: DISMINUCIÓN DE MUERTE CARDIOVASCULAR: CONTROL HTA, dislipemia y diabetes. Terapia “centrada en el paciente”: se elegirán los fármacos antidiabéticos según su eficacia, riesgo de hipoglucemia, antecedentes de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica, influencia en el peso, efectos a nivel renal, vía de administración, efectos secundarios, el coste y las preferencias del paciente. Muchos pacientes acabarán requiriendo la administración de INSULINA. 3.1 Tipos de ADO según Mecanismo de Acción. 3.1.1. Reducción de la resistencia a la insulina en los tejidos. Biguanidas: Metformina. Disminuye la resistencia a insulina: reduce la producción hepática de glucosa y favorece su captación por el músculo, hígado y tejido adiposo. Administración oral en 1,2 o 3 tomas diarias: con las comidas. Generalmente la metformina + estilo de vida se consideran como la primera opción terapéutica en pacientes con DM tipo II (prediabetes). También es muy útil en combinación con otros ADO (POLIPASTILLA). 20 Reacciones Adversas. Frecuentes los trastornos gastrointestinales: sabor metálico, náuseas, anorexia (útil en obesos). No produce hipoglucemia (no aumenta la liberación de insulina). PRECAUCIÓN con acidosis láctica poco frecuente pero grave→ Contraindicada (o ajuste de dosis) en situaciones en las que se acumule el medicamento, o en las que exista riesgo de hipoxia: Insuficiencia renal, hepática, cardiaca o respiratoria, infecciones graves, interv. quirúrgicas o pruebas con contrastes yodados. Glitazonas (=tiazolidindionas): Pioglitazona. Disminuye la resistencia a la insulina: reduce la producción hepática de glucosa y favorece su captación por el músculo, hígado y tejido adiposo. Administración oral en dosis única diaria. Necesarias semanas para demostrar su efectividad (máx. efecto a 6 meses). Reacciones adversas. Cuidado con HEPATOTOXICIDAD: contraindicados en hepatopatías. Metabolismo citP450: interacciones. Retención hidrosalina y aumento de peso→ aumento de peso y empeoramiento de la icc (y otras situaciones que cursan con retención hidrosalina). 3.1.2 Estimulación de la liberación de la insulina en páncreas. Sulfonilureas. Aumentan la secreción de insulina por la célula β pancreática. Administración oral en 1,2 o 3 tomas diarias: MEDIA HORA antes de comer. Reacciones adversas: Cuidado con la HIPOGLUCEMIA: la insulina liberada puede resultar excesiva para la glucosa disponible en un determinado momento→ Sobre todo por disminución de ingesta, toma de alcohol, insuficiencia renal, etc. Aumento de peso. En la actualidad las más recomendadas son gliclazida y glimepirida, con mejor perfil de seguiridad y que además son de dosis única diaria. La glibenclamida está desaconsejada por elevado riesgo cv e hipoglucemias. Meglitinidas/Glinidas. Repaglinida, nateglinida. Aumentan la secreción de insulina por la célula β pancreática. Diferencia principal con SU: comienzo de acción más rápido y menor duración de la acción (acción muy corta)→ control de la hiperglicemia pospandrial (siempre con relación a las comidas). Administración oral en 1,2 o 3 tomas diarias: justo antes de comer. Permiten flexibilizar horarios de las comidas, o no administrar si no se come. Reacciones adversas bien toleradas: cefaleas y mareos leves, Hipoglucemias raramente (por su corta duración de acción). 3.1.3 Actuación en el sistema de las incretinas. Sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la glucosa: - Si la glicemia alta (comidas)→ ↑ INCRETINAS (GPL-1 ): ↑ liberación de insulina, ↓ secreción de glucagón→ ↓glucemia. - Si la glicemia es baja (ayuno)→ NO ACTIVACIÓN INCRETINAS→ no estimulación liberación insulina→ no supresión de glucagón→ No aumenta respuesta hipoglucémica. Sin embargo… La actividad de incretinas está limitada fisiológicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza muy rápidamente→ El bloqueo selectivo de la DDP-4 incrementa la acción de las incretinas. Opciones de tratamiento: ANÁLOGOS DEL GLP-1 (péptido análogo del glucagón-1) o INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA-4 (DPP-4). Análogos Del Glp-1 = Incretin-Miméticos (Exenatida, liraglutida, dulaglutida, lixisenatida, semaglutida (v.o)). ¡Administración SUBCUTÁNEA (desventaja) pero NO es insulina! Semaglutida se administra V.O. Algunos se administran semanalmente (dulaglutida, exenatida). Ventajas: Reducción importante de la glicemia. Reducción muy importante del peso corporal, beneficios en el paciente con elevado riesgo cardiovascular (disminuyen infarto, AVC..). Además, frenan la degeneración de la célula beta pancreática. No producen hipoglucemias: Efecto hipoglucemiante dependiente de los niveles de glucosa. Reacciones Adversas: Rx lugar de administración, Náuseas, vómitos, diarrea, Pancreatitis notificadas, No se conoce su perfil de seguridad a largo plazo. 21 Inhibidores De La Dpp-4: Gliptinas. (Alogliptina, Linagliptina, Saxagliptina, Sitagliptina, Vildagliptina). Administración oral. No producen hipoglucemias: Efecto hipoglucemiante dependiente de los niveles de glucosa. No presentan las ventajas en pérdida de peso, riesgo cardiovascular, renal, progresión de la enfermedad que presentan los incretinmiméticos (aunque tampoco lo empeoran: perfil neutro). Reacciones Adversas: Mayor propensión a infecciones. 3.1.4 Actuación en los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Glifozinas. (Dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, ertuglifozina). Inhiben La Reabsorción De Glucosa En El Riñón→ excreción de glucosa. Ventajas: Reducción importante del peso corporal, beneficios en el paciente con elevado riesgo cardiovascular (disminuyen IAM, AVC..), con insuficiencia cardiaca o con enfermedad renal. No producen hipoglucemias: Efecto hipoglucemiante dependiente de la cantidad de glucosa Reacciones Adversas: Aumentan riesgo de infección (urinarias y de tejidos blandos). Diuresis osmótica→ depleción de volumen, hipotensión, alteraciones electrolíticas, incremento hematocrito, aumento riesgo trombos. Aumento de creatinina sérica (Ajuste en INSUFICIENCIA RENAL). Se desconocen los efectos a largo plazo. 3.1.5. Retardo en la absorción de hidratos de carbono en el intestino. Inhibidores Glucosidasas. (Acarbosa y miglitol). Bloquean las glucosidasas del enterocito: retrasa la absorción H de C: ↓glucemia POSPRANDIAL. Administración oral. Sobre todo útiles en DM-2 de corta evolución, con hiperglucemia posprandial pero glucemias basales aceptables. También en DM-2 más avanzada, asociados a sulfonilureas o metformina. Reacciones adversas. Gastrointestinales (dolor, flatulencia) → por paso de H de C a I grueso. TEMA 3. FARMACOLOGÍA DEL APARATO RESPIRATORIO. Asma. Enfermedad Inflamatoria Crónica de las vías respiratorias, con una obstrucción reversible al flujo aéreo, en cuya patogenia intervienen células y mediadores inflamatorios. Componente Inmunológico Importante. EPOC= Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Enfermedad Inflamatoria Crónica de las vías respiratorias con una obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo, asociada principalmente frente al humo del tabaco. Estrechamiento de los bronquios. Destrucción de los alvéolos pulmonares. Tratamiento Farmacológico. 22  1. Broncodilatadores. 1.1 Agonistas Beta2 adrenérgicos. Mecanismo de acción. Activación de los receptores β2-adrenérgicos del músculo liso bronquial→ activación del adenilato ciclasa G y ↑ AMPc→ relajación muscular directa→ broncodilatación. Acción sobre otros receptores adrenérgicos: - Tienen cierta acción sobre los β1 (corazón→ taquicardia, arritmias). - La selectividad sobre los efectos β2 (→ índice terapéutico), aumenta al utilizar la VÍA INHALATORIA: menos efectos adversos cardiacos. - Cuanto mayor es la selectividad por los adrenoceptores β2, menor es el efecto taquicardizante y arritmógeno (pero existe). Vías de administración. Vía Tópica (Inhalada, Nebulizada): concentraciones en la pared de las vías respiratorias tan elevadas como por vía IV/OR, pero concentraciones plasmáticas mucho más bajas. Los agonistas β2 adrenérgicos tópicos (INH. NEB) son los más rápidos y eficaces: tto de elección en las exacerbaciones agudas del asma. - Rápido comienzo de acción: 70% del efecto a los 5 min de la inhalación (es tan rápida e intensa como por vía IV). - Escasa absorción sistémica: menos efectos adversos. La vía OR/IV apenas tiene aplicación: sólo en determinadas situaciones. Cuando el acceso por vía tópica puede estar muy reducido por la propia obstrucción bronquial. Elevada toxicidad cardiaca. Efectos Adversos. Dependen de la dosis (al↑D, efecto residual β1) y de la vía de administración. Son consecuencia de su acción adrenérgica. Por vía sistémica: Temblor de extremidades (estimulación β2 del músculo-esquelético). Taquicardias, arritmias, cefaleas y palpitaciones (por estimulación β1 cardiacos). Nerviosismo. Por vía inhalatoria, nebulizada: son mucho menores, pero puede aparecer sequedad de boca, y efectos sistémicos por bloqueo β1 (taquicardia, nerviosismo…). Precaución en pacientes con HTA y cardiópatas, sobre todo vía sistémica (en nebulización mayor absorción que inhalado). Principios Activos. Adrenalina. Acción α y β (β1 y β2)- Breve duración de la acción- AT: por vía SC en el tto agudo de crisis asmáticas graves en niños y en el tto de rx anafilácticas graves (+glucocorticoides , + antiH1). - Selectivos β2: De acción corta (SABA): SALBUTAMOL, TERBUTALINA. De acción prolongada (LABA): SALMETEROL, FORMOTEROL, INDACATEROL, OLODATEROL, VILANTEROL. Indicaciones. Primera línea en patologías como el Asma y EPOC BD más rápidos y eficaces de que se dispone: - Duración corta: control rápido en crisis de broncoespasmo o disnea de aparición brusca. ALIVIO SINTOMÁTICO DEL ASMA (Tratamiento de rescate). - Duración larga: USO PROFILÁCTICO (Tratamiento de mantenimiento). Se emplean por vía inhalatoria. Es fundamental un entrenamiento adecuado en la forma de administración. Broncodilatadores de acción corta (Salbutamol, terbutalina). Tienen un comienzo de acción de 5 a 30 minutos con una duración de 3 a 6 horas. Se usan como medicación de elección en las crisis y en el asma grado I (p.ej por ejercicio). Broncodilatadores de acción prologada (Salmeterol, formoterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol). El efecto dura 12-24h.  Se utilizan en el asma moderada y grave actuando como coadyuvantes de los corticoides inhalados. 1.2 Antagonistas muscarínicos = Anticolinérgicos. También llamados antimuscarínicos. Bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de aclidinio, bromuro de umeclidinio, broumuro de glicopirronio. Mecanismo de acción. Las fibras eferentes del sistema colinérgico terminan en el músculo liso de los bronquios, las glándulas submucosas de las vías aéreas y estructuras vasculares. Estímulos (partículas, gases, aerosoles, aire frio…)→ Liberación de acetilcolina→ broncoconstricción y secreción glándulas submucosas, por activación de receptores colinérgicos muscarínicos. 23 Receptor colinérgico responsable de la contracción del músculo liso bronquial: M3 Anticolinérgicos→ bloqueo competitivo de la acetilcolina→ reducción de la broncoconstricción y secreción bronquial→ tto (asma) y EPOC. Son útiles en cuadros que cursan con hiper-respuesta a estímulos irritativos tanto en asma como EPOC, pero en términos generales el tono colinérgico es mayor en la EPOC. En el asma un componente broncoconstrictor fundamental es la liberación de mediadores como H o Leucotrienos, frente a los cuales los anticolinérgicos son ineficaces. Variabilidad interindividual en la efectividad frente al asma, probablemente debida a diferencias en la potencia del tono parasimpático y en el grado para generar síntomas→ será necesario evaluar la utilidad del anticolinérgico en términos individuales. La broncodilatación es más lenta y menos intensa que con los agonistas β2  Sinergia anticolinérgico + agonistas β2: EN LAS CRISIS: Broncodilatación mayor y más duradera. Más eficaz que aumentar más la dosis de agonistas β2→ Útil en crisis asmáticas graves. Comercializadas mezclas de ambos grupos de fármacos. Principios Activos. Bromuro De Ipratropio, Bromuro De Tiotropio, Bromuro de aclidinio, Bromuro de umeclidinio, Broumuro de glicopirronio. Acción corta. Bromuro de Ipratropio (Atrovent-R). Derivado cuaternario isopropílico de la atropina→ atraviesa mal la BHE y el epitelio bronquial→ se administra por vía inhalatoria o nebulizada. Produce bloqueo colinérgico a nivel bronquial. Escaso paso a la circulación sistémica. Administración: INH, NEB. En asma se utilizan en las exacerbaciones graves siempre en asociación con beta2 (efecto broncodilatador menos potente que beta2, pero aditivo al combinarse con ellos). Efecto a los 30 minutos. Duración 6h→ /4-6h. Acción Larga. (Bromuro De Tiotropio, Bromuro de aclidinio, Bromuro de umeclidinio, Broumuro de glicopirronio.). Compuestos de amonio cuaternario con elevada afinidad por receptores muscarínicos, disociándose de estos receptores muy lentamente: elevada duración del efecto farmacológico. Administración: INH. Duración 24h: ADMINISTRACIÓN ÚNICA DIARIA. Distintos sistemas de inhalación. Efectos Adversos. Los efectos adversos sistémicos son poco frecuentes, relacionado con su pequeño paso a vía sistémica. Sequedad de boca. Irritación de laringe. Retención urinaria, hipertensión intraocular. Precaución en: glaucoma e hipertrofia próstata. 1.3 Relajantes del Músculo liso Bronquial: Xantinas. Xantinas. Teofilina y derivados (aminofilina, etamifilina). Teobromina. Cafeína. Café y té: contienen principalmente cafeína y, en menor grado, teofilina; el cacao y chocolate contienen principalmente teobromina. Teofilina. (Theo-dur®, Eufilina®). Mecanismo de acción. Bloqueo competitivo de los receptores adenosínicos (A1 y A2), antagonizando las acciones de la adenosina endógena. También produce Inhibición de la fosfodiesterasa (PDE): ↑ AMPc y GMPc intracelular. Relaja la fibra muscular lisa, especialmente bronquios y vasos, estimula la actividad cardiaca, activa el sistema nervioso central y aumenta la diuresis. A nivel respiratorio: Broncodilatador por acción directa sobre el músculo liso bronquial: utilidad en Asma y EPOC (NO primera línea de tratamiento). Farmacocinética. Margen terapéutico estrecho: 10-20 mcg/mL (Eliminación predominantemente hepática (90%) con metabolismo saturable). Cinética no lineal dosis dependiente: - La eliminación de teofilina está aumentada en: niños, fumadores, dieta hiperproteica, inductores enzimáticos (fenitoína, barbitúricos, alcoholismo crónico). - La eliminación de teofilina está reducida en: ancianos, obesos, dieta rica en metilxantinas, cirrosis, hepatitis, IC, inhibidores enzimáticos (eritromicina, ciprofloxacino, alopurinol, cimetidina), betabloqueantes. Efectos Adversos. CONCENTRACIÓN-DEPENDIENTES. Sangre coagulada, diarreas, deshidratación, taquicardia, temblor fino extremidades, excitación, insomnio, coma, muerte. La intoxicación puede tener pronóstico grave (Vigilar los síntomas, Cuidado con la administración en bolus, Antes de administrar otros fármacos: descartar interacciones). 24 Aplicaciones Terapéuticas. Tratamiento de asma y EPOC. Apnea del prematuro (por su capacidad de estimular el centro respiratorio), aunque de elección es la cafeína. Fármaco de segunda línea por: Efectos adversos. Variabilidad farmacocinética. Margen terapéutico estrecho: en la actualidad se utilizan principalmente en pacientes con EPOC avanzado. 2. Modificadores de la Respuesta Inflamatoria. 2.1. Glucocorticoides. Efectos farmacológicos. Potentes inhibidores de la respuesta inflamatoria: inhiben la liberación de mediadores, reduciendo la permeabilidad capilar y la infiltración pulmonar tardía por células inflamatorias. Respuesta clínica NO inmediata por vía tópica. Son los fármacos más efectivos en el tratamiento del asma. - Bloquean la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial. - La administración continuada reduce la respuesta inmediata a alérgenos y previene el asma inducida por el ejercicio. Por vía sistémica (Hidrocortisona (IV), prednisona (OR), deflazacort (OR) metilprednisolona (IV,OR). Importantes reacciones adversas de glucocorticoides sistémicos: limitación de su utilización en tratamiento crónico. Tratamiento agudo de exacerbaciones asmáticas (moderadas, graves). Formas más graves: cuando la vía INH es insuficiente. Debido a los efectos sistémicos: dosis más baja posible y durante el menor tiempo posible (preferiblemente en dosis única por la mañana). 1. Tratamiento en el asma intensa crónica: cuando la vía INH es insuficiente y otros tratamientos ineficaces. 2. EN EXACERBACIONES agudas 5-7 días + suspensión gradual 2-3 sem. No suspender bruscamente→ Reducir dosis. Ejemplo: “Prednisona 30 mg durante 7 días y posteriormente reducir 5 mg al día hasta suspender”. Efectos adversos. Se dan en tratamientos prolongados en el tiempo (normalmente pautas >15-20 días. También diabetes, osteoporosis, reactivación y aumento de susceptibilidad a infecciones, oculares. Además de atrofia de la corteza suprarrenal, síndrome Cushing, otras alteraciones hormonales y efecto mineralcorticoides. Retirada de corticoides. El tratamiento prolongado inhibe la ACTH→ la corteza suprarrenal deja de sintetizar sus propias hormonas y se atrofia. Si se interrumpe bruscamente el tto, el paciente sufre falta de hormonas  insuficiencia suprarrenal iatrogénica: cefalea, anorexia, fiebre… Importante recordar al paciente no abandonar bruscamente el tto→ es preciso disminuir lentamente la dosis a lo largo de días→ la corteza suprarrenal comienza a sintetizar de nuevo hormonas. Por vía Inhalatoria (Budesonida, beclometasona, fluticasona, ciclesonida, mometasona). Glucocorticoides inhalados→ ↓ RA adversas→ Tratamiento De Elección En El Asma Crónico. Los síntomas mejoran durante las dos primeras semanas de tratamiento, pero el máximo se alcanza a las 4-8 semanas. Sustitución de grupos hidroxilo de hidrocortisona por ésteres o acetónidos→ aumenta acción tópica y reduce paso a la circulación sistémica. Administración: INH→ inhalador o polvo para inhalar. Corticoesteroides poco absorbibles que se aplican directamente en aerosol en las vías respiratorias. El efecto aparece a los 3-7 días de tto: NO ÚTILES EN CRISIS. Generalmente 2 aplicaciones/día. Se puede administrar β2 adrenérgicos 10 minutos antes para aumentar la absorción. Vía de elección por tener menos efectos adversos→ tendencia a forzar dosis de corticoides inhalados antes de pasar a administración sistémica. Existe cierto grado de absorción sistémica: tejido orofaríngeo e ingestión oral. Una fracción del fármaco inhalado llega a la circulación sistémica por absorción directa desde el pulmón o desde el tubo digestivo. 25 La BD por vía oral es muy pequeñas por el elevado efecto de primer paso hepático, por lo que la vía principal de absorción sistémica es la pulmonar. Concentración plasmática proporcional a la dosis de corticoide inhalado administrado: ASOCIACIÓN CON β2 para disminuir dosis de corticoide. Efectos Adversos. Afonía e irritación faríngea (frecuente pero reversible). Candidiasis orofaríngea (puede requerir tratamiento nistatina). A dosis altas (>100 mcg/día): riesgo de cataratas o glaucoma, resorción ósea→ osteoporosis. Retraso crecimiento niños→ dosis mínima eficaz! 2.2 Antagonistas de los leucotrienos: Montelukast. Mecanismo de acción. Antagonistas competitivos de los receptores de leucotrienos. El bloqueo de sus receptores→ inhibe la acción proinflamatoria de los leucotrienos y reduce su potencial broncoconstrictor. Son sustancias con potentes efectos inflamatorios y broncoconstrictores: Importante papel en el proceso inflamatorio del asma. Los antagonistas de leucotrienos sólo son útiles en aquellos pacientes en los que los leucotrienos participan en el proceso asmático. Se utilizan como fármacos preventivos (Tratamiento De Mantenimiento) en los pacientes con asma persistente de forma aislada o asociados a los glucocorticoides inhalados. Indicaciones. Asma, rinitis alérgica (como tratamiento adyuvante, permiten reducir las dosis de glucocorticoides→ imp. En niños con asma intensa). Alternativa en pacientes muy sensibles a ef. adversos de corticoides inhalados. Se administran conjuntamente con otros fármacos antiasmáticos. Útiles en profilaxis, no en el tratamiento. Farmacocinética. Administración vía oral (separado de las comidas). Administración única diaria antes de acostarse (los síntomas asmáticos son + frecuentes a primera hora de la mañana). A veces se requieren 2 administraciones. Se absorben con rapidez. UPP>99%. Metabolismo hepático citP450. Efectos Adversos. Muy bien tolerados en general: cefalea, intolerancia digestiva, insomnio, tos. Efectos adversos graves muy escasos (la producción de leucotrienos se limita a los sitios de inflamación): destacan eosinofilia y vasculitis sistémica. 2.3. Inhibidores de la liberación de mediadores: en desuso. Cromoglicato Sódico 2.4. Anticuerpos Monoclonales (Omalizumab, Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab). Administración: Vía Subcutánea. Efectos adversos: Perfil de seguridad aún no totalmente establecido, Reacciones en el lugar de inyección, ANAFILAXIA. Administración en centros sanitarios. No útil para la crisis asmáticas agudas. Omalizumab. Anticuerpo monoclonal IgG1K, que muestra afinidad para unirse a la Ig E, impidiendo la unión de ésta a su receptor específico de la superficie de basófilos y mastocitos. Indicaciones: Aprobado solo para Asma alérgica grave persistente mediada por Ig-E, como tratamiento añadido al convencional. 2.5 Inhibidores de la PDE4. Acciones terapéuticas: - Antiinflamatoria. Las fosfodiesterasas de tipo 4 (PDE4) están implicadas en el metabolismo del AMPc en diversas células inmunes e inflamatorias (eosinófilos, basófilos, linfocitos T, macrófagos, neutrófilos, células musculares lisas bronquiales…). La inhibición de la PDE4 reduce la liberación de mediadores inflamatorios: leucotrienos, interleucinas, TNF, IFN. - Mejora el aclaramiento mucociliar de los pulmones. Roflumilast. Mecanismo de acción. Inhibición de la PDE4, la principal enzima metabolizante del AMPc, que se encuentra en células estructurales e inflamatorias importantes en patogénesis de la EPOC. 26 Indicaciones. Aprobado solo para EPOC grave, como tratamiento de mantenimiento en pacientes con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un broncodilatador. NO ÚTIL EN EXACERBACIÓN AGUDA. Administración: Oral. Efectos Adversos. Perfil de seguridad aún no totalmente establecido pero frecuente pérdida de peso y apetito, insomnio, cefalea y alteraciones gastrointestinales. 3. Tratamiento farmacológico. Recomendaciones tratamiento del asma. No farmacológico. Control ambiental (tabaco, alérgenos, humedad...), ejercicio físico moderado al aire libre, medicamentos (AINEs, antihistamínicos…). Farmacológico. Tratamiento de la crisis asmática (exacerbación): agudo y tratamiento de mantenimiento (preventivo): debe administrarse a diario durante periodos prolongados. Tratamiento de mantenimiento (crónico) en asma: Glucocorticoides inhalados, Agonistas β-2 de acción larga, Antagonistas de leucotrienos: montelukas (estas tres primeras son de primera elección), AntiAch de acción prolongada, Teofilina de liberación retardad, Anticuerpos monoclonales anti-IgE: omalizumab, Cromonas: en desuso por su menor eficacia. FUNDAMENTAL LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Y EDUCACIÓN EN LA TÉCNICA DE INHALACIÓN. Tratamiento de la crisis asmática Aguda: - Agonistas β2 adrenérgicos DE ACCIÓN RÁPIDA inhalados (si posible) es el tratamiento en primera instancia (+/- corticoide inhalado). - Si grave: + Glucocorticoides (generalmente orales, en función de la gravedad las primeras dosis se administran por vía parenteral). - Agonista β2 + anticolinérgico EN NEBULIZACIÓN: la adición de ipratropio nebulizado en la fase inicial de crisis en asma moderado- grave, aumenta la broncodilatación. - Oxígeno. - Teofilina en desuso, sólo en pacientes refractarios. No recomendada si se utilizan Agonistas β2 a ↑dosis. 27  Tratamiento del EPOC. No farmacológico. Abandono del tabaco, Rehabilitación respiratoria, Oxigenoterapia crónica domiciliaria, Cirugía: de reducción de volumen pulmonar o transplante. Farmacológico. Tratamiento de las exacerbaciones: agudo, Tratamiento de mantenimiento: debe administrarse a diario durante periodos prolongados. Tratamiento de mantenimiento EPOC. Broncodilatadores inhalados: β2 y anticolinérgicos. Corticoides INHALADOS: no se recomiendan sistémicos salvo casos muy graves (muchas veces no son eficaces en el EPOC). Teofilina: en pacientes con síntomas graves a pesar de la asociación de β2, anticolinérgicos y corticoides inhalados. Roflumilast. Oxígeno. FUNDAMENTAL LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO Y EDUCACIÓN EN LA TÉCNICA DE INHALACIÓN. Tratamiento de Exacerbación Aguda. Deterioro en la situación clínica del paciente que cursa con aumento de la expectoración, esputo purulento, aumento de la disnea o cualquier combinación de estos tres síntomas, y que precise un cambio del tratamiento. Causa infecciosa en 50-75% casos. Agonista β2 +anticolinérgico EN NEBULIZACIÓN, 24-48h o hasta mejoría. Corticoterapia sistémica DE ELECCIÓN en casos graves o leves con respuesta inadecuada: primero parenteral, luego oral reduciendo gradualmente. Antibioterapia (si además de disnea hay expectoración y esputo purulento). Teofilina intravenosa si no hay respuesta. Oxígeno. Administrar inhaladores. Ventajas: comodidad y rapidez de acción. Inconvenientes: administración→ el 80-90% de la dosis se deposita en la boca, orofaringe, laringe y tráquea y se deglute. La cantidad de fármaco que llega a los bronquios es el 5-15%. Tipos: Presión: líquidos y gas a presión. Polvo micronizado: la fuerza inspiratoria del paciente impulsa el fármaco hacia las vías respiratorias. El 70% de los pacientes utiliza incorrectamente los inhaladores. Importante enseñar al enfermo la técnica para utilizar un inhalador. 4. Antitusivos, Expectorantes y Mucolíticos. 4.1 Antitusivos. Antitusígenos Centrales: acción central→ deprimen el centro bulbar que controla el reflejo de la tos. → “Opiáceos”. Antitusígenos Periféricos: ejercen acción anestésica o analgésica sobre las terminaciones nerviosas bronquiales donde se inicia el reflejo de la tos. → “NO opiáceos”: son anestésicos locales, antihistamínicos y anticolinérgico. Todos: Útiles en tos seca inducida por estímulos irritantes (utilizar en tos productiva SOLO si impide el sueño). Antitusivos Centrales. Son derivados opioides. Actúan sobre el centro de la tos. Poseen, en mayor o menor grado, actividad opioide (codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona). No poseen actividad opioide (dextrometorfano, noscapina). Los opiáceos deprimen el centro de la ots e incluso pueden interferir en la expulsión de secreciones respiratorias. Con fines antitusígenos, se emplean los de menor actividad analgésica y menor potencial adictivo: Codeína (metilmorfina) (Codeisan®). La codeína es el prototipo de los antitusígenos y el de mayor eficacia. Efectos farmacológicos. Acción analgésica central→ analgésico menor (10 veces menos que morfina). Acción antidiarreica. Depresión respiratoria, broncoconstricción y reducción de la secreción bronquial (precaución en EPOC, asma…). Retención urinaria (precaución en ICC, IR). Reacciones adversas. Náuseas. Sedación. Estreñimiento. Depresión respiratoria con dosis altas. Embarazo: categoría C. Niños: no utilizar→ dextrometorfano. A diferencia de la morfina, no ocasiona farmacodependencia ni depresión profunda o coma a las dosis utilizadas como antitusivo. Dihidrocodeína. Antitusígeno con escaso poder adictógeno de características similares a codeína (en desuso). Noscapina. Alcaloide del opio, pero que carece de actividad opioide. Puede producir liberación de histamina. 28 Dextrometorfano. Su acción antitusígena es “comparable” a la de la codeína, pero produce escasos efectos depresores en el sistema nervioso central. No produce depresión respiratoria. No efectos sedantes. No efectos astringentes. Muy útil en niños (más segura) y cuando sea necesario evitar los efectos sedantes/astringentes de codeína. Isómero dextro del éter metilo del opioide levorfanol (análogo de la codeína). No posee acción analgésica, a diferencia de su isómero levo. Actúa deprimiendo el centro medular de la tos, pero parecen tener lugares de fijación distintos en el cerebro. Interacciones relevantes: - Con IMAO y serotoninérgicos: ojo pacientes en tratamiento con antidepresivos!!!! - Antiarrítmicos: amiodarona. - Extenso metabolismo hepático (citP450). Ajuste en pacientes con IH. Reacciones adversas. Menos RAM: irritación GI. Puede reducir ligeramente la secreción bronquial. No administrar junto con los IMAO. 4.2 Expectorantes y Mucolíticos. Tratamiento: A) disminuyendo la viscosidad del moco: Mucolíticos. B) Potenciando la eliminación del moco de las vías bronquiales. 4.2.1 Mucolíticos. Clasificación: Agentes tensioactivos: Propilenglicol (uso tópico). Derivados de aminoácidos azufrados: Carboximetilcisteina (Administración: OR), MESNA (Administración: INH) y N- acetilcisteína (Administración: NEB, OR, IV). Acetilcisteína (Fluimucil®). Mucolítico. Fármaco capaz de fluidificar las secreciones bronquiales. Mecanismo de acción. Rompen los enlaces disulfuros que se forman entre las moléculas glicoproteícas del moco→ menor peso molecular y menor viscosidad  más fácil de expectorar. Acetilcisteína además es precursor de la síntesis de glutation cuando ha sufrido un descenso por el estrés oxidativo→ tratamiento de la intoxicación por paracetamol. Aplicación terapéutica. Mucolítico en el tratamiento de enfermedades de vías respiratorias altas y bajas (rinofaringitis, sinusitis, otitis, asma bronquial, bronquitis agudas, etc.). Antídoto por sobredosis de paracetamol (Dosis muy elevadas. Útil en las primeras 8 horas). Carbocisteína (Actithiol®). Mejor farmacocinética con mayor penetración en tejido pulmonar y bronquial. No posee grupo –SH libre→ no actúa como precursor del glutatión. Reacciones adversas acetilcisteína y carbocisteína: Problemas GI (náuseas, diarrea), erupciones cutáneas, cefalea. MESNA (Mucofluid®). También se utiliza en intervenciones quirúrgicas durante la anestesia para facilitar l