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Les analgésiques ULUM/FMSS-III Cours de Pharmacologie I Dr. Joseph BERNARD jr.  Pré-requis Notions de biochimie métabolique – Métabolisme des éicosanoïdes Notions de neuro-endocrinologie Notions de physiologie nerveuse Notions d’anatomopathologie – L’inflammation...

Les analgésiques ULUM/FMSS-III Cours de Pharmacologie I Dr. Joseph BERNARD jr.  Pré-requis Notions de biochimie métabolique – Métabolisme des éicosanoïdes Notions de neuro-endocrinologie Notions de physiologie nerveuse Notions d’anatomopathologie – L’inflammation  Les analgésiques Deux grandes catégories: – Les ICOX ou AINS – Les morphiniques ou enképhalomimétiques Les ICOX ou AINS Voie de la cyclo-oxygénase (COX)  Les analgésiques Fonctions des éicosanoïdes International Journal of Interferon, Cytokine and Mediator Research 2011:3  Les analgésiques Les médicaments modificateurs du métabolisme de l’acide arachidonique – Les inhibiteurs de la phospholipase A₂ (Les glucocorticoïdes) – Les inhibiteurs de la thromboxane synthase (à l’étude) – Les inhibiteurs des lipo-oxygénases (zileuton) – Les inhibiteurs des cyclo-oxygénases (ICOX) ou AINS  Les analgésiques Les COX (cyclo-oxygénases) ou prostaglandine H synthases – Type 1 (COX-1), surtout présent au niveau de la muqueuse gastrique; – Type 2 (COX-2), présent au niveau de l’endothélium vasculaire. – Type 3 (COX-3), présent au niveau du SNC.  Les analgésiques http://www.respir.com/images/AINSMetabolAcideArachidonique.jpg  Les analgésiques Les catégories d’ICOX: – Les inhibiteurs mixtes des COX-1 et COX-2 ou AINS conventionnels; – Les inhibiteurs des COX-2 ou coxibs; – L’inhibiteur préférentiel des COX-3 (Paracétamol).  Les analgésiques Les inhibiteurs des cyclo-oxygénases ou AINS Effets utiles en thérapeutique : – Effet anti-inflammatoire; – Effet antalgique; – Effet antipyrétique; – Effet anti-agrégant plaquettaire avec diminution du risque thrombo-embolique (bien connu pour l'aspirine à faible dose); – Effet hypocalcémiant (au cours des hypercalcémies); – Effet inhibiteur du développement des tumeurs coliques.  Les analgésiques AINS (2) Pharmacocinétique – Habituellement administrés par voie orale. – Bonne biodisponibilité. – Fixation aux protéines plasmatiques à 90% environ. – Demi-vie plasmatique variable. – Elimination essentiellement rénale.  Les analgésiques P. N. Praveen Rao, EE. Knaus, J Pharm Pharmaceut Sci 11 (2): 81s-110s, 2008  Les analgésiques CM Herndon et al., Pharmacotherapy 2008;28(6):788–805  Les analgésiques P. N. Praveen Rao, EE. Knaus, J Pharm Pharmaceut Sci 11 (2): 81s-110s, 2008  Les analgésiques AINS (3) Effets indésirables : – Gastralgies, ulcérations gastroduodénales et saignements digestifs attribués essentiellement à l'inhibition des COX-I; – Prolongation de la grossesse (si l'AINS est pris par la femme enceinte en fin de grossesse); – Risque accru de troubles cardiovasculaires et rénaux chez l'enfant si l'AINS est pris pendant la deuxième partie de la grossesse (fermeture prématurée du canal artériel); – Aggravation d'une insuffisance rénale par synthèse insuffisante de prostaglandines vasodilatatrices pour contrer l'effet vasoconstricteur des catécholamines et de l'angiotensine.  Les analgésiques AINS (4) Effets indésirables (2): – Aggravation d'une insuffisance coronarienne. – Diminution de la résistance de l'organisme vis-à-vis d'un agent infectieux (microbe, parasite, etc.). – La prescription d'un AINS au cours d'un état infectieux non maîtrisé par un antibiotique ne semble pas souhaitable. – Augmentation du risque de saignements. – Retard possible, en cas d'administration prolongée à dose élevée, de la consolidation osseuse après fracture.  Les analgésiques AINS (5) Effets indésirables (3) L'utilisation prolongée, à fortes doses, de paracétamol ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, à l'exception de l'aspirine, augmenterait le risque d'apparition d'insuffisance rénale tardive.  Les analgésiques http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects  Les analgésiques Aspirine ou ASA (Acide Acétylsalicylique) ICOX-1 et 2. Agit comme un donneur de groupe acétyle (CH₃- CO-). Transformée en acide salicylique, son principal métabolite.  Les analgésiques L'acétyle se fixe sur un acide aminé d'une protéine endogène, le groupe -OH d'un résidu sérine des cyclooxygénases qui sont ainsi inhibées d'une manière irréversible. http://frontal.univ-angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/res/meca_ASA.png  Les analgésiques Aspirine (2) Actions: – Anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique; – Cardiovasculaire; – Anticancéreuse.  Les analgésiques Aspirine (3) Action anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique – À doses élevées (0,5 à 2 ou 3 g/jour); – D'une manière générale, une fièvre inférieure à 39° ne doit pas être traitée par un antipyrétique. – Son utilisation comme antipyrétique ou antalgique chez l'enfant doit être évitée: En général la fièvre a un effet antiviral bénéfique; L'aspirine parait augmenter le risque d'apparition du syndrome de Reye.  Les analgésiques Aspirine (4) Action cardiovasculaire À faible dose (50 à 150 mg/jour pour un adulte), l’aspirine inhibe préférentiellement la cyclo- oxygénase plaquettaire et réduit ainsi la production des thromboxanes qui favorisent l'agrégation plaquettaire Respecte au moins partiellement la cyclooxygénase endothéliale responsable de la synthèse des PGE et PGI₂ qui inhibent l'agrégation plaquettaire.  Les analgésiques Aspirine (5) Action anticancéreuse La majorité des études épidémiologiques montrent que l'aspirine inhibe le développement de certains cancers (cancer du colon, du poumon, du sein). Son efficacité serait meilleure à des posologies supérieures à celles qui sont utilisées en cardiologie.  Les analgésiques AINS classiques, inhibiteurs des COX-1 et des COX-2 Classes chimiques Exemple(s) Ibuprofène, kétoprofène, alminoprofène, Dérives de l’acide propionique fénoprofène, naproxène, oxaprozine Dérivés de l’acide pyrrole carboxylique Tolmétine Dérivés de l’acide phénylcarboxylique Flubiprofène Dérives arylcarboxyliques Dérivés de l’acide phénylacétique Diclofénac, acéclofénac Dérivés de l’indole Indométhacine Dérivés de la pyrazolone Phénylbutazone Les fénamates Acide méfénamique Les oxicams Piroxicam, ténoxicam, méloxicam Prodrogue de l’acide naphthylacétique Nabumétone Nature Reviews Drug Discovery 2, 179-191 (March 2003) Médicaments en rhumatologie COFER, Item 66 : Thérapeutiques antalgiques  Les analgésiques Métabolisme de l’ibuprofène Journal of Biotechnology, Volume 157, Issue 3, 10 February 2012, Pages 417–420  Les analgésiques Mécanisme d’action des AINS à fonction carboxylique http://frontal.univ-angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/res/class_AINS_1.png Nature Reviews Drug Discovery 2, 179-191 (March 2003)  Les analgésiques Coxibs AINS à activité COX-2 spécifique. – Le rofécoxib (Retiré du marché) – Le célécoxib – Le parécoxib – L’etoricoxib Indications: – Traitement des douleurs de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde.  Les analgésiques Mécanisme d’action des AINS sulfonés http://frontal.univ-angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/res/class_AINS_2.png  Les analgésiques Pharmacocinétique des ICOX-2 RT Mendes et al., Rev Bras Reumatol 2012;52(5):767-782  Les analgésiques Coxibs (2) Avantages: – Moins de troubles digestifs (douleurs gastriques, ulcères); – Ne déclencheraient pas de crise d'asthme chez les asthmatiques chez lesquels les AINS non sélectifs et l'aspirine le font, en détournant le métabolisme de l'acide arachidonique vers les leucotriènes, probablement par manque de PGE₂ qui normalement inhibe la 5-lipooxygénase.  Les analgésiques Coxibs (3) Effets indésirables Cardiovasculaires: infarctus du myocarde notamment. Dans la mesure où la COX-2 intervient dans l'ovulation, l'implantation et peut-être l'embryogenèse, les AINS de type COX-2 sont déconseillés chez la femme enceinte: – Dans les premiers mois de la grossesse; – Au cours des derniers mois pour éviter de prolonger anormalement la grossesse.  Les analgésiques Le paracétamol ou acétaminophène Dérivé du para-amino-phénol; Analgésique et antipyrétique; Pas de propriété anti- inflammatoire; Inhibe préférentiellement la COX-3 présente dans le système nerveux central où il pénètre bien; N'entraîne pas de lésions gastriques.  Les analgésiques Paracétamol (2) Pharmacocinétique – Posologie habituelle: 0,5 à 1 g par prise; – Biodisponibilité par voie orale presque complète; – Demi-vie plasmatique d’environ 2 h; Indications: – Prise en charge de la douleur – Antipyrétique  Les analgésiques Paracétamol (3) Métabolisé essentiellement par glucuronoconjugaison et sulfoconjugaison du groupe -OH fixé sur le cycle benzénique. Les analgésiques En cas d'intoxication, en absence d'une réserve suffisante de glutathion endogène qui le neutralise, le paracétamol est en partie transformé en un métabolite très toxique, le N-acétyl-p- benzoquinonéimine (NAPQI).  Les analgésiques Dérivés de la pyrazole ICOX-3 – La phénylbutazone – La phénazone ou antipyrine – La noraminopyrine ou noramidopyrine – La noraminophénazone; – Le métamizole (dérivé de l’aminopyrine) – Les coxibs (ICOX-2) Int. Res J Pharm. App Sci., 2012; 2(3): 1-8  Les analgésiques MET: metamizol; MAA: 4-methylaminoantipyrine; AA: 4-aminoantipyrine; FAA: 4-formylaminoantipyrine; AAA: 4-acetylaminoantipyrine. Métabolisme du métamizole Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Volume 71, December 2012, Pages 173–178  Les analgésiques RM Botting, JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2006, 57, Supp 5, 113.124  Les analgésiques Phénylbutazone Indications – Traitement de la spondylarthrite ankylosante lorsque les autres AINS sont inefficaces. Relativement peu utilisée en raison des agranulocytoses qu'elle peut provoquer.  Les morphiniques ou enképhalinomimétiques  Les analgésiques Neuropeptides peptides jouant le rôle de médiateurs ou de neuromodulateurs dans le cerveau et dans l'intestin. Dérivent par hydrolyses successives de 3 précurseurs: – La pro-opio-mélanocortine (POMC); – La proenképhaline; – La prodynorphine.  Les analgésiques Les types de neuropeptides A effet antalgique A effet algésique Les enképhalines ou opioïdes endogènes La substance P Les endorphines La neurotensine Les dynorphines La nociceptine ou orphanine, qui agit sur L’endomorphine-1 un récepteur appelé ORL1 (Opioid Receptor-Like-1). L’endomorphine-2  Les analgésiques Endorphines Opioïdes formés de 15 à 30 acides aminés. Enképhalines: – Opioïdes formés de moins de 10 acides aminés. – Les principales sont la leu-enképhaline et la met- enképhaline. – Les macrophages et les lymphocytes les synthétisent, notamment lors d'une inflammation. – Activent divers types de récepteurs du système nerveux central. – Inactivées par des enképhalinases. – Les inhibiteurs des enképhalinases entraînent une augmentation de leur concentration tissulaire.  Les analgésiques Récepteurs morphiniques Centraux et périphériques. Récepteurs les mieux décrits : – Récepteurs μ (mu), aussi appelés MOP (Mu Opioid Peptid receptor), dont l’activation entraîne analgésie, dépression respiratoire, constipation, dépendance, myosis, hypothermie. – Récepteurs κ (kappa) ou KOP (Kappa Opioid Peptid receptor), qui activés provoquent analgésie, sédation, myosis. – Récepteurs δ (delta) ou DOP (Delta Opioid Peptid receptor),. – Récepteurs NOP (Nociceptin/Orphanin FQ Peptid receptor) L'analgésie par les morphiniques peut provenir de l'activation des récepteurs μ et κ; La dépendance provient de l'activation des récepteurs μ. http://titan.medhyg.ch/mh/formation/Images/33497_4.gif  Les analgésiques http://fds.oup.com/www.oup.com/pdf/13/9780199236640_chapter1.pdf  Les analgésiques http://www.aagbi.org/sites/default/files/64-Pharmacology-of-Opioids-part-I.pdf  Les analgésiques The Clinical Journal of Pain, Vol. 18, No. 4, Supplement 2002  Les analgésiques http://www.aagbi.org/sites/default/files/64-Pharmacology-of-Opioids-part-I.pdf  Les analgésiques Récepteurs aux opioïdes (2) Couplés aux protéines G; Agissent par l'intermédiaire de leurs sous-unités α et ßγ; Conduisent à des effets différents: – Réduction de la libération des neurotransmetteurs par la fermeture des canaux calciques présynaptiques voltage-dépendants. – Hyperpolarisation cellulaire par l’ouverture des canaux potassiques postsynaptiques  Les analgésiques Classification des enképhalomimétiques: – Directs – Indirects Le principal enképhalomimétique est la morphine.  Les analgésiques La morphine Extraite de l'opium qui est obtenu par incision des capsules du pavot. A été à l'origine de la découverte des récepteurs enképhalinergiques et des enképhalines, et Papaver somniferum non l'inverse. http://www.stormhat.dk/pix/papaver-somniferum-seed-pod.jpg  Les analgésiques Morphine (2) Métabolite actif de plusieurs substances : – Codéine; – Codéthyline ou éthylmorphine; – Pholcodine; – Héroïne.  Les analgésiques Effets de la morphine A dose thérapeutique, environ 10 mg par injection intraveineuse ou intramusculaire, la morphine a les effets suivants: – Effet analgésique; – Effet comportemental; – Effet sur la respiration; – Effet oculaire; – Effet sur l’appareil cardiovasculaire; – Effet sur l’appareil digestif; – Effets hormonaux (neuro-endocriniens); – Tolérance et dépendance.  Les analgésiques Effet analgésique L'analgésie est le principal effet. Calme la plupart des syndromes douloureux. – Elle augmente le seuil de perception de la douleur; – Elle modifie la perception douloureuse; pour certains malades, la douleur est toujours présente, mais la morphine entraîne un certain détachement vis-à-vis d'elle. – Elle diminue les réactions à la douleur. L'action analgésique après administration parentérale systémique dure de 4 à 6 heures et résulte de son action à plusieurs niveaux : cérébral, médullaire, périphérique.  Les analgésiques Effet comportemental L'administration de morphine à dose thérapeutique entraîne: – Chez un malade qui souffre intensément: Une diminution ou une disparition de la douleur; Une somnolence avec une certaine euphorie; Une impression de bien-être; Une indifférence aux ennuis. – Chez un sujet normal, non dépendant et qui ne souffre pas, ses effets sont plutôt désagréables : il y a dysphorie avec anxiété, nausées, vomissements.  Les analgésiques Effet sur la respiration Cette dépression respiratoire s'explique par une diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO₂. L'abaissement de la concentration d'oxygène devient le principal stimulant des centres respiratoires. Dans ces conditions, l'oxygénothérapie peut favoriser l'apparition d'apnées. L’utilisation de la morphine en cas d'insuffisance respiratoire est alors contre-indiquée.  Les analgésiques Effet oculaire La morphine provoque un myosis qui persiste même à l'obscurité. Le myosis est la conséquence de la stimulation des récepteurs μ et κ, stimulation qui conduit à une activation du parasympathique. Au cours d'intoxication à la morphine et chez les morphinomanes, les pupilles sont punctiformes.  Les analgésiques Effet sur l'appareil cardiovasculaire A dose thérapeutique, la morphine a peu d'effets sur l'appareil circulatoire chez le malade couché. Chez un sujet debout, une vasodilatation, peut-être liée à une libération d'histamine, peut donner une hypotension orthostatique.  Les analgésiques Effet sur l'appareil digestif Par ses effets sur les récepteurs centraux et périphériques: – Diminution du péristaltisme digestif (gastrique et intestinal) et la sécrétion hydrique, ce qui entraîne une constipation. – Effet spasmogène sur les voies biliaires (sphincter d'Oddi), les uretères et la vessie. – Les nausées et les vomissements induits par la morphine sont dus à la stimulation de la chemoreceptor trigger zone (CTZ) et non à l'effet spasmogène direct.  Les analgésiques Effets hormonaux (neuro-endocriniens) Essentiellement hypothalamo-hypophysaires – Diminution de la sécrétion de LH, FSH, ACTH; – Augmentation de la sécrétion de prolactine par réduction de l'action de la dopamine.  Les analgésiques Tolérance et dépendance Tolérance – Se traduit par une diminution de ses effets lors des administrations répétées. Dépendance – À la fois psychique et physique. – Se développe rapidement. – Semble provenir d'une activation du système dopaminergique qui est étroitement lié au système enképhalinergique.  Les analgésiques Dépendance (2) L'arrêt brutal de la morphine chez un morphinomane se traduit par un état de manque psychique et physique. Les symptômes apparaissent environ 8 à 12 heures après l'arrêt : anxiété, appréhension, lacrymation, rhinorrhée, toux, sueurs, hyperthermie, insomnie, céphalées, mydriase, hypertension, nausées, hypersalivation et diarrhée.  Les analgésiques Dépendance (3) Se manifeste aussi chez le nouveau-né lorsque sa mère prenait de la morphine avant l'accouchement. À la naissance, on observe chez l'enfant hyperactivité, cris, tremblements, respiration accélérée, diarrhée, fièvre, traduisant l'état de manque.  Les analgésiques Administration En cas de douleurs aiguës, la voie d'administration habituelle de la morphine est la voie parentérale à la dose de 10 mg, renouvelable. En cas de douleurs chroniques, la morphine peut s'administrer par voie buccale, bien que sa biodisponibilité soit faible, de l'ordre de 25%. Cette faible biodisponibilité, compensée par une augmentation de la posologie, provient d'une absorption incomplète et d'une métabolisation lors du premier passage hépatique.  Les analgésiques Demi-vie: – Demi-vie plasmatique de l'ordre de 2 à 3 heures – Durée d'action de 4 à 5 heures. Biotransformation: – Métabolisée essentiellement par conjugaison: En dérivés actifs comme la morphine-6-glucuronide. En dérivés inactifs dont la morphine-3-glucuronide. Élimination: – Urinaire, sous forme inchangée et surtout sous forme de métabolites conjugués.  Les analgésiques Métabolisme de la morphine Biochemical Pharmacology, Volume 81, Issue 10, 15 May 2011, Pages 1248–1254  Les analgésiques Les analgésiques morphiniques – Les dérives de la phénylpipéridine – Les dérivés de la diphénylpropylamine  Les analgésiques Les dérivés de la phénylpipéridine – La mépéridine ou péthidine Utilisés en anesthésie: – Le fentanyl – L’alfentanil – Le sulfentanil  Les analgésiques Les dérivés de la phénylpropylamine – Tramadol – Dextromoramide – Méthadone – Dextropropoxyphène  Les analgésiques Tramadol Actif par voie buccale. Efficacité proche de celle de la codéine et du propoxyphène. Transformé dans l'organisme en un métabolite actif, l'O- desméthyltramadol. Agit sur les récepteurs opioïdes de type μ. Inhibe la recapture de noradrénaline et de sérotonine.  Les analgésiques Analgésiques morphiniques à effets agonistes et antagonistes – Pentazocine – Nalbuphine – Buprénorphine (dérivé de la thébaine)  Les analgésiques Tableau d’équianalgésie des opioïdes http://www.hcplive.com/conferences/painweek-2013/Equianalgesic-Opioid-Dosing-Calculation-Isnt-Simple-Math  Les analgésiques Les antagonistes morphiniques – Naloxone – Naltrexone (transformée en β-naltrexol) – Nalorphine – Nalméfène  Les analgésiques Indications Douleurs aiguës – Coliques hépatiques et néphrétiques. – Leur action spasmogène doit être évitée par l'administration d'un antispasmodique. – Infarctus du myocarde. – Œdème aigu du poumon. Douleurs chroniques – Chez les cancéreux, lorsque les antalgiques de type paracétamol ne suffisent plus. – On utilise le plus souvent la morphine elle-même.  Les analgésiques Indications (2) Douleurs per et postopératoires, dont celles des interventions obstétricales. Dans ce dernier cas, la morphine s'administre souvent par voie péridurale. Traitement de la toxicomanie: – La méthadone et la buprénorphine peuvent être utilisés comme substituts de la morphine et de l'héroïne.  Les analgésiques Effets indésirables Constipation, effet indésirable le plus fréquent, surtout chez les personnes âgées. Dépression respiratoire, surtout chez l'insuffisant respiratoire. Dépendance conduisant à la toxicomanie. Disparition, possible mais discutée, de signes abdominaux évocateurs du diagnostic d'une affection nécessitant une intervention chirurgicale. Effet «spasmogène» au niveau des voies biliaires, pouvant être évité par l'administration d'un antispasmodique.  Les analgésiques Une intoxication par un morphinique se manifeste par la triade : – Dépression respiratoire; – Pupilles punctiformes; – Troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.  Les analgésiques Sources: Pharmacorama: – http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Eicosanoidesa5.p hp – http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Neuropeptides.p hp Pharmacology 2000: – http://www.pharmacology2000.com/Inflammation/inflam1.htm#Nons teroidal Anti-inflammatory Drugs Biochimie de Harper: – Chapitres 15 et 23 http://frontal.univ- angers.fr/unspf/2009_Bordeaux_Nuhrich_AINS/co/Module_AINS.ht ml