Pharmacologie des AINS et analgésiques

Analgésiques

• Les analgésiques sont classés en deux grandes catégories : les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) et les morphiniques (ou enképhalomimétiques).

Pré-requis

• Les pré-requis pour l'étude des analgésiques sont les notions de biochimie métabolique (métabolisme des éicosanoïdes), de neuro-endocrinologie, de physiologie nerveuse et d'anatomopathologie (inflammation).

Les AINS ou ICOX

• Les AINS, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX), agissent sur le métabolisme de l'acide arachidonique.
• Deux types principaux de COX sont impliqués : COX-1 (constitutive) et COX-2 (inductible). COX-1 est impliquée dans des processus physiologiques normaux, tandis que COX-2 est induite en réponse à l'inflammation ou à d'autres stimuli.
• Les inhibiteurs de la COX, ou AINS, modifient le métabolisme de l'acide arachidonique en inhibant la cyclo-oxygénase.
• différents types d'AINS existent avec des propriétés et des sélectivités COX-1 et COX-2 différentes.

Médicaments modificateurs du métabolisme de l'acide arachidonique

• Les inhibiteurs de la phospholipase A2 (ex. glucocorticoïdes).
• Les inhibiteurs de la thromboxane synthase.
• Les inhibiteurs des lipo-oxygénases.
• Les inhibiteurs des cyclo-oxygénases (ICOX) ou AINS.

Les COX (Cyclo-oxygénases) ou Prostaglandines H synthases

• Type 1 (COX-1) : principalement présente dans la muqueuse gastrique.
• Type 2 (COX-2) : présente dans l'endothélium vasculaire.
• Type 3 (COX-3): présente dans le système nerveux central (SNC).

Métabolisme de l'acide arachidonique

• L'acide arachidonique est un précurseur des prostaglandines, des thromboxanes et des prostacyclines.
• Les AINS inhibent la cyclo-oxygénase (COX) pour réduire la production de ces molécules.

Catégories d'ICOX

• Les inhibiteurs mixtes des COX-1 et COX-2, ou AINS conventionnels.
• Les inhibiteurs des COX-2 ou coxibs.
• L'inhibiteur préférentiel des COX-3 (paracétamol).

Effets des inhibiteurs des cyclo-oxygénases ou AINS

• Effet anti-inflammatoire;
• Effet antalgique;
• Effet antipyrétique;
• Effet anti-agrégant plaquettaire avec diminution du risque thrombo-embolique (bien connu pour l'aspirine à faible dose).
• Effet hypocalcémiant (lors des hypercalcémies).
• Effet inhibiteur du développement des tumeurs coliques.

Pharmacocinétique des AINS

• Administrés par voie orale.
• Bonne biodisponibilité.
• Fixation aux protéines plasmatiques à environ 90%.
• Demi-vie plasmatique variable.
• Élimination essentiellement rénale.

Classification des AINS

• Groupes basés sur la sélectivité COX-1/COX-2.

Les morphiniques ou enképhalomimétiques

• Les morphiniques sont des analgésiques puissants qui agissent sur les récepteurs opioïdes dans le système nerveux central.
• Ils sont dérivés de neuropeptides (enképhalines).
• Les types de neuropeptides incluent les endorphines, les enképhalines et les dynorphines, qui déclenchent des réponses neurologiques.

Neuro-peptides

• Peptides jouant le rôle de neuromodulateurs dans le cerveau et l'intestin.
• Ils sont dérivés de précurseurs par hydrolyse.
• La pro-opio-mélanocortine (POMC), la proenképhaline et la prodynorphine sont des précurseurs.

Types de neuropeptides

• Certains neuropeptides ont des effets antalgiques (ex. enképhalines, endorphines, dynorphines, endomorphines).
• D'autres ont des effets algésique (ex. substance P, neurotensine, nociceptine),

Récepteurs morphiniques

• Récepteurs centraux et périphériques.
• Types de récepteurs μ, к, 8, NOP.

Effets de la morphine

• Effets analgésiques, comportementaux, sur la respiration, les yeux, l'appareil cardiovasculaire, digestif, hormonaux (neuro-endocriniens).

Tolérance et dépendance de la morphine

• Tolérance : Diminution de l'effet lors de l'administration répétée.
• Dépendance : À la fois psychique et physique, se développant rapidement.

Paracétamol

• Analgésique et antipyrétique, inhibiteur préférentiel de la COX-3.
• Métabolisé essentiellement par conjugaison glucuronoconjugaison et sulfoconjugaison.

Administration

• Voie parentérale pour les douleurs aiguës (10 mg).
• Voie buccale pour les douleurs chroniques (biodisponibilité réduite : 25%).

Demi-vie, biotransformation et élimination de la morphine

• Demi-vie plasmatique de 2 à 3 heures.
• Durade d'action 4 à 5 heures.
• Métabolisme par conjugaison
• Élimination principale urinaire (avec métabolites conjugués).

Analgésiques morphiniques supplémentaires

• Les dérivés de la phénylpipéridine (ex : mépéridine).
• Les dérivés de la phénylpropylamine (ex : tramadol, méthadone, dextropropoxyphène).
• Analgésiques morphiniques avec effets agonistes-antagonistes (ex : pentazocine, nalbuphine, buprénorphine).

Indications

• Douleurs aiguës (colique hépatique, néphrétique, infarctus du myocarde, œdème aigu du poumon).
• Douleurs chroniques (cancéreuses, généralement la morphine).
• Interventions obstétricales (souvent par voie péridurale).
• Traitement de la toxicomanie (substituts).

Effets indésirables

• Constipation, dépression respiratoire, dépendance.
• Autres effets potentiels, notamment chez les personnes sensibles, peuvent être: nausées, vomissements, céphalées, dysphorie avec anxiété ou myosis.