Myélome Multiple Past Paper PDF

2.9 Myélome multiple PLAN I. Historique II. Définition III. Epidémiologie IV. Présentation clinique V. Principaux signes biologiques VI. Imagerie VII. Diagno...

2.9 Myélome multiple PLAN I. Historique II. Définition III. Epidémiologie IV. Présentation clinique V. Principaux signes biologiques VI. Imagerie VII. Diagnostic VIII. Facteurs pronostiques IX. Evaluation de la réponse X. Prise en charge thérapeutique I. Historique - 1er cas rapporté en 1844 à Londres, chez une femme de 39 ans, Sarah Newbury, présentant de multiples fractures et des tassements, traités sans succès par des opiacés incorporés dans des infusions d’orange et de rhubarbe. - 1ère utilisation du terme “Multiple Myeloma” en 1873 par Von Rustizky devant la découverte simultanée de 8 tumeurs de la moelle osseuse. - 1989, description d’un nouveau cas de MM par Otto Kahler, qui laissera son nom à la maladie : maladie de Kahler II. Définition Classification OMS 2016 - Hémopathies lymphoïdes Tumeurs à cellules B ✓ Myélome multiple ✓ MGUS ✓ Plasmocytome solitaire osseux ✓ Plasmocytome extra osseux Tumeurs à cellules T ✓ Lymphome de Hodgkin ✓ Lymphomes post-transplantation ✓ Néoplasies histiocytaires et à cellules dendritiques - Hémopathies myéloides Hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique III. Epidémiologie - 2ème hémopathie maligne la plus fréquente - 1% de l’ensemble des cancers - 10% des hémopathies malignes - 2% de la mortalité par cancer en France - ≈ 4000 nouveaux cas par an en France - Incidence de 5-6/100000 habitants en France - Age médian au diagnostic environ 70 ans - Sex ratio H/F : 1.5 - Facteurs favorisants mal connus (radiations ionisantes, pesticides, obésité, solvants organiques : benzène, dérivés du pétrole) Page 1 sur 12 2.9 IV. Présentation clinique - Asymptomatique dans plus de 20% des cas - Altération de l’état général en lien avec l’anémie (syndrome anémique : asthénie, pâleur, dyspnée, tachycardie), l’insuffisance rénale ou l’hypercalcémie - Douleurs osseuses liées aux lésions osseuses, fractures pathologiques et tassement vertébraux (risque de compression médullaire) - Complications infectieuses (pneumocoque et BGN surtout) - Complication inaugurale : insuffisance rénale, compression médullaire, syndrome hémorragique, hypercalcémie, syndrome d’hyperviscosité... V. Principaux signes biologiques - VS augmentée (>100) dans 85% des cas, peu utilisée en pratique. VS peu augmentée ou normale dans les MM à chaines légères ou non excrétants. - Hémogramme : Anémie normochrome, normocytaire arégénérative (infiltration plasmocytaire médullaire massive, insuffisance rénale, déficit relatif en EPO, suppression de l’érythropoïèse par les cytokines, hémodilution) Rouleaux érythrocytaires sur le frottis sanguin Thrombopénie, leucopénie, rares, liées à l’envahissement médullaire Plasmocytes circulants, exceptionnel au diagnostic (2%) : leucémie à plasmocytes - EPP : mise en évidence d’un pic monoclonal et d’une hypogammaglobulinémie associée ou seule (MM à chaines légères ou non excrétant) - Immunofixation : détermine l’isotype de la chaine lourde et de la chaine légère : 55% myélome IgG, 25% myélome IgA, 15% myélome à chaines légères, 10% de la cellularité totale Anomalie morphologique plasmocytes possibles Cytoplasme très basophile Noyau ovalaire très excentré Le plus souvent infiltrat partiel avec persistance de la lignée granuleuse - Autres éléments biologiques du bilan initial : Urée, créatininémie, clairance de la créatinine : recherche d’une insuffisance rénale Calcémie, calcium corrigé Groupe, Rhésus, RAI, sérologies Albumine, β2-microglobuline, LDH et CRP à visée pronostic Immunophénotypage des plasmocytes médullaires Clonalité et évaluation de la MRD Analyse cytogénétique en FISH Page 3 sur 12 2.9 VI. Imagerie - Radiographie squelette entier : crâne, rachis cervico-dorso-lombaire, bassin, grill costal et sternum, os long (fémur et humérus) Géodes d’ostéolyse Aspect d’ostéoporose diffuse Tassements vertébraux Fractures pathologiques - IRM pan rachidienne + bassin : Identification de lésions osseuses non visibles en radiologie conventionnelle Diagnostic des complications radiologiques (compressions médullaires ou radiculaires) - TDM corps entier faible dose Détection de petites lésions osteolytiques non visualisées sur les radios standards Visualisation de localisations extra-osseuses - IRM corps entier Non irradiant Détection des petites lésions Visualisation de localisations extra-osseuses - TEP au 18FDG Alternative à l’IRM corps entier pour faire la distinction entre MM indolent et MM symptomatique Suivi de la maladie résiduelle Pronostic VII. Diagnostic Myélome multiple - Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10% (ou plasmocytome médullaire ou extramédullaire prouvé par une biopsie) et présence d’une atteinte myélomateuse: Atteinte d’organe (critères CRAB) ✓ Hypercalcémie (> 0,25 mmol/L au dessus de la limite supérieur de la normale ou > 2,75 mmol/L) ✓ Insuffisance rénale : clairance de la créatinine < 40 mL/min ou créatinine > 177 umol/L ✓ Anémie : hémoglobine < 10 g/dL ou > 2 g/dL en dessous de la limite inférieur de la normale ✓ Lésion osseuse : ≥ 1 lésion ostéolytique sur les radios de squelette, le TDM ou le TEP-TDM Présence de l’un des biomarqueurs de malignité suivants (critères slim-CRAB) : ✓ Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60% ✓ Ratio des chaines légères libres sériques impliquées/non impliquées ≥ 100 (et chaine légère libre impliquée ≥ 100 mg/mL) ✓ > 1 lésion focale en IRM (≥ 5mm) Myélome indolent - Les 2 critères suivants sont requis : Protéine monoclonale sérique (IgGouIgA) ≥ 30g/L ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500mg/24H et/ou plasmocytose médullaire clonale 10-60% Absence d’atteinte myélomateuse ou d’amylose MGUS : gammapathie monoclonale de signification indéterminée - Présence d’une protéine monoclonale sérique < 30 g/L - Plasmocytose médullaire < 10% - Absence d’atteinte myélomateuse - Risque de transformation en myélome : ≈1% par an - Stratification du risque d’évolutivité (faible, moyen, élevé) vers un myélome multiple selon : Type d’Ig (IgG versus autre) Niveau du pic (=) Ratio des chaines légères libres sériques kappa/lambda (normal 0,26-1,65 versus anormal) Page 4 sur 12 2.9 VIII. Facteurs pronostiques Classification de Salmon et Durie (1975) - Plus utilisée en routine - ISS (International Staging System) selon la β2-microglobuline et l’albumine - Anomalies cytogénétiques : t(4;14), del(17p), t(14;16) - Taux de LDH - R-ISS(ISS+cytogénétique+LDH) ISS Cytogénétique LDH R ISS Page 5 sur 12 2.9 IX. Evaluation de la réponse - Réponse partielle (RP) : diminution du composant monoclonal sérique de plus de 50% - Très bonne réponse partielle (TBRP) : diminution du composant monoclonal sérique de plus de 90% - Réponse complète (RC) : disparition du composant monoclonal sérique et urinaire avec immunofixation négative et 5% ou moins de plasmocytes sur le myelogramme - Réponse complète stringente (RCs) : RC avec normalisation du rayon des chaines légères libres sériques et absence de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse en cytométrie de flux - Maladie stable : maladie ni en progression, ni en RP, en TBRP ou en RC - Progression : augmentation du composant monoclonal de plus de 25% par rapport à la valeur la plus basse atteinte - Rechute d’un MM en RC : réapparition du composant monoclonal ou tout autre signe de progression (hypercalcémie, lésion osseuse, plasmocytome) - Myélome réfractaire : Myélome non répondeur ou progressant sous traitement (de première ligne ou non) ou dans les 60 jours suivant le dernier traitement Myélome en rechute-réfractaire : ✓ Myélome non répondeur sous traitement de rattrapage ou progressant dans les 60 jours suivant le dernier traitement chez des patients qui avaient atteint au moins une réponse minimale (MR) au cours de leur prise en charge Myélome réfractaire primaire : ✓ Myélome non répondeur chez des patients n’ayant jamais atteint de réponse minimale ou supérieure avec n’importe quel traitement - Myélome en rechute : Myélome préalablement traité qui progresse et nécessite un traitement de rattrapage, mais ne remplissant pas les critères pour un myélome réfractaire X. Prise en charge thérapeutique - Années 1960 : apparition du Melphalan - Années 1980 : intérêt de l’utilisation de fortes doses de melphalan 200 mg/m2 suivi d’un support par cellules souches hématopoïétiques (autogreffe) - Fin années 1990 – années 2000 : apparition des nouvelles classes thérapeutiques : ImiDs : thalidomide puis lenalidomide (revlimid) Inhibiteurs du protéasome: bortezomib (velcade) → Amélioration significative de la survie des patients - Années 2010-2020 : dévéloppement des Ac monoclonaux anti-CD38 Indications thérapeutiques : - Myélome symptomatique défini par : Critères CRAB ✓ C = hypercalcémie ✓ R = Insuffisance rénale ✓ A = anémie ✓ B = présence d’une lésion osseuse OU biomarqueur de malignité ✓ Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60% ✓ Ratio des chaines légères libres sériques impliquées/non impliquées ≥ 100 (et chaine légère libre impliquée ≥ 100 mg/mL) ✓ > 1 lésion focale en IRM (≥ 5mm) - Pas d’indication thérapeutique pour les myélomes indolents ou les MGUS (en dehors d’essais cliniques) Page 6 sur 12 2.9 Alkylants - Cyclophosphamide, melphalan, bendamustine - Inhibition de la réplication de l’ADN (création de ponts entre les bases guanines) : inhibe la division cellulaire → mort cellulaire - Toxicité Hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie) Nausées, vomissement, diarrhées Alopécie Inhibiteurs du protéasome - Bortezomib (velcade), carfilzomib (kyprolis), ixazomib, oprozomib, marizomib - Inhibition du protéasome : Accumulation de protéines malformées, stress cellulaire Accumulation de protéines pro-apoptotiques et suppressives de tumeur Inhibition de la voie NF-kB - Toxicité Neuropathie (bortezomib) Hématologique (thrombopénie) Infectieuse (réactivation VZV) Immunomodulateurs (IMiDs) - Thalidomie, lenalidomide (revlimid), pomalidomide (imnovid) - Action : Immunomodulatrice Anti-proliférative Anti-angiogénique Anti-inflammatoire - Toxicité Risque thromboembolique veineux (majoré par l’association avec les corticoïdes) Neuropathie (thalidomide) Hématologique Réactions allergiques Anticorps monoclonaux - Anti-CD38 : daratumumab, isatuximab Autres agents - Inhibiteurs d’histone deacétylase : vorinostat, panobinostat - Anthracycline : doxorubicine, doxorubicine liposomale (caelyx) - Venetoclax (anti-BCl2) : myélome multiple t(11;14) Page 7 sur 12 2.9 Sujets éligibles à la greffe - Standard actuel : Induction : 4 cycles de l’association Daratumumab, bortezomib, lenalidomide et dexaméthasone (environs 4 mois) Intensification thérapeutique : melphalan forte dose 200 mg/m2 sous couvert de l’injection de cellules ssouche périphérique autologue (autogreffe) Consolidation : 2 cycles identiques à l’induction, parfois seconde autogreffe (cytogénétique de haut risque) Entretien par lenalidomide pendant 2 ans Autogreffe de CSH - Objectif : Réalisation d’une chimiothérapie forte dose sous couvert d’un greffon de CSH - Collecte du greffon de CSH : Utilisation de facteur de croissance granulocytaire: G-CSF Endoxan de mobilisation Role du plerixafor (mozobil) - Melphalan haute dose : 200 mg/m2 (possibilité de réduire à 140) - Place de la double autogreffe pour les t(4;14) et del17p - Complication : nausée, vomissement, mucite, diarrhée, cytopénie, aplasie fébrile - Hospitalisation environ 3 semaines Sujets âgés > 65-70 ans - Première ligne thérapeutique par Daratumumab-revlimid-dexaméthasone - Traitement continu jusqu’à progression du myélome multiple - Traitement du sujet de moins de 65 ans à discuter entre 65 et 70 ans, voir au delà, si sujet en forme Insuffisance rénale - Le bortezomib est le traitement de choix, du fait de l’absence d’élimination rénale. - Le lenalidomide nécessite une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine Rechute - Systématique - Utilisation d’agents non utilisés en première ligne : Inhibiteurs du protéasome de 2nd génération : carfilzomib Imids de 2nd génération : pomalidomide bendamustine, melphalan, cyclophosphamide, antracyclines... Ac monoclonaux anti-CD38 si non utilisés en première ligne - Association avec corticoïdes (dexaméthasone, prednisone) - Traitements continus jusqu’à progression - Autogreffe si survie sans progression prolongée (>2 voir 3 ans) après 1ère autogreffe si non réalisée en 1ère ligne - Essais thérapeutiques Place de l’allogreffe de CSH - Sujets jeunes - Facteurs de mauvais pronostic : t(4;14), del17p - En première ou 2ème réponse - Importance de la réponse avant la greffe - Toxicité importante +++ - Intensité du conditionnement à discuter, mais rôle de la dose intensité probable - Choix du donneur - Essais cliniques Page 8 sur 12 2.9 CAR T-cells anti-BCMA - Traitement autologue, fabriqué sur mesure (coût élevé, délais) - Actuellement utilisé dans le myélome multiple en rechute, accès très limité CAR T cells en pratique pour le patient Complications des CAR T cells - Syndrome de relargage cytokinique (CRS – cytokine release syndrome) - Toxicité neurologique Syndrome de relargage cytokinique - Corrélation avec : L’activation et l’expansion des CAR T-cells Augmentation majeure des cytokines inflammatoires (CRP, ferritine, IL6, IL10, IFNγ) - Syndrome clinique : Dans les 14 jours suivant l’administration des CAR T-cells ✓ Durée de 1 à 10 jours Premier symptôme : fièvre, très élevée (41°C) Myalgies, asthénie, anorexie Dyspnée Fuite capillaire, hypoxie, hypotension, défaillance d’organes Résolution spontanée possible Mise en jeu du pronostic vital Surveillance du syndrome de relargage cytokinique - Surveillance de l’administration des cellules CAR-T jusqu’à la sortie d’hospitalisation (minimum 10 j). Infirmière Médicale Surveillance biologique PA, SpO, FR, FC, T° : toutes les 4 Surveillance médicale 2 fois / Réalisée 1 à 2 fois /jour : heures jour : signes de gravité NFS, plaquettes, ionogramme sanguin, Diurèse toutes les 8 heures cliniques et tolérance. bilan de lyse : dosage du phosphore, Surveillance clinique : poids magnésium, calcium, acide urique, LDH quotidien, évaluation toutes les 4 Hémostase : TP, TCA, fibrinogène heures de la conscience et Bilan rénal et hépatique : créatininémie, vigilance, tremblements, etc. (pour ASAT/ALAT, GGT, PAL, bilirubine les complications neurologiques) Bilan inflammatoire : CRP, fibrinogène, Évaluation de la douleur toutes les ferritine 4 heures Page 9 sur 12 2.9 Importance d’optimiser la collégialité pour le PEC du CRS - Recommandations logistiques Garder le patient hospitalisé minimum 10-14 jours Expert disponible H24 pour aider à la prise en charge (astreinte) Soins intensifs disponibles sur place Planifier la prise en charge médicale (logistique) ✓ Apprentissage ? ✓ Avoir le tocilizumab (anti-IL6 R) sur site o Pharmacie prévenue ✓ Objectif : administration rapide du tocilizumab : o Objectif