Tema 25. Mieloma Múltiple PDF

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Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández TEMA 25. MIELOMA MÚLTIPLE 1. CONCEPTO Y FRECUENCIA Es una enfermedad clonal de estirpe B en la que existe un aumento de células plasmáticas (cuando se agrupan: plasmocitomas). Suele haber un componente monoclonal (en suero y/o en orina) y que característicamente presenta afectación ósea. - Se engloba dentro de los síndromes linfoproliferativos crónicos o neoplasias linfoides B maduras (OMS). - Segunda enfermedad oncohematológica más frecuente (10%) tras el LNH. Realmente los LNH no son una entidad única, sino un grupo de neoplasias linfoides. En el mundo es más frecuente el LHN difuso de células grandes B con una incidencia de 3,81/100.000 habitantes (inferior a la incidencia del mieloma, por lo que se podría decir que el mieloma es la neoplasia linfoide más frecuente, ya que representa el 1% de todos los cánceres y 2% de muertes por cáncer). - Incidencia: 5,80/100.000 habitantes en EE.UU. y de 6,36 en estudios realizados en el HUC (área norte de Tenerife + isla de La Palma). - Edad: el riesgo de sufrir mieloma múltiple aumenta a medida que envejecemos, siendo la media de 65 años. Es muy raro en menores de 40 años (aunque se está observando cada vez más casos en enfermos jóvenes). - Muy frecuente en la raza negra (la incidencia en EE.UU es el doble que en la raza blanca). 2. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA La sSI y el mieloma se dan por un largo proceso (se piensa que de muchos años) y precisa de múltiples pasos mutacionales hasta que se produce una GMSI, que precede al mieloma. Debido a una causa desconocida, una célula madre clonal evoluciona hasta una GMSI y de ahí al mieloma. Todo se efectúa por una serie de mutaciones, intervención del microambiente y un entramado de citocinas y señales celulares que explican la fisiopatología del mieloma. Se intuye que el sistema inmunitario interviene en el proceso, aunque no se sabe bien cómo. 2.1. ETIOLOGÍA Es desconocida como en la mayoría de las enfermedades oncológicas, aunque se relacionan varios factores relacionados con el mieloma. - Factor genético: no es una enfermedad hereditable, pero se han visto varios casos en una misma familia. - Diferencia racial: alta incidencia en raza negra y baja en chinos y japoneses. - Radiaciones ionizantes y el benzol: agricultores, granjeros y en la industria metalúrgica (pesticidas como posible factor). - Enfermedades inflamatorias o infecciosas crónicas/recurrentes: puedes producir estimulación policlonal de los linfocitos B, que eventualmente sufrirían una transformación monoclonal. - Agente infeccioso: Herpes Virus 8 (HHV-8) relacionado con el Kaposi humano (Kaposi Sarcoma Virus). También, se han implicado otros virus como VHB, SV-40. 2.2. PATOGENIA 2.2.1. CÉLULA ORIGEN (CÉLULA MADRE) Una célula madre mielomatosa (clonogénica). El origen de esta célula tiene lugar en el centro germinal de los ganglios y órganos linfáticos, donde sufre una mutación, y de ahí se dirige a la médula ósea (célula post-germinal), para luego circular por los vasos sanguíneos.  Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández Estas células clonogénicas, son diferentes de las células plasmáticas clonales. En general son CD19+, CD138- IgM-, CD27+ y CD24+. Van sufriendo distintas mutaciones pasando a células plasmáticas de larga duración, a una GMSI y por último en un porcentaje de pacientes a un mieloma, quiescente o directamente mieloma múltiple (sintomático). 2.2.2. EVOLUCIÓN CLONAL Basado en la secuenciación de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH) de las células del MM, los primeros eventos oncogénicos en MM parecen ocurrir en el centro germinal. 1. Respuesta inmune primaria: las células B vírgenes (naif), tras el encuentro con el antígeno, presentan una respuesta inmune 1ª en el tejido extralinfático de los órganos linfáticos dando lugar a células plasmáticas de vida corta productoras de IgM. 2. Respuesta inmune secundaria: ocurre cuando las células B vírgenes están en los centros germinales, donde se someten a hipermutación somática del receptor de células B (BCR) y recombinación de cambio de clase. Estos dos procesos están destinados a aumentar la afinidad del antígeno por un antígeno peculiar y a conferir funciones efectoras específicas. Son catalizados por la enzima desaminasa de citidina (inducida por activación – AID) que introduce roturas de doble cadena de ADN promoviendo estos mecanismos. Ambos eventos son cruciales para la diversificación de anticuerpos, pro presentan un riesgo de mutaciones y reordenamientos fuera del objetivo. Esta célula B pasará al torrente sanguíneo y volverá a la médula ósea (post-centro germinal), donde se diferenciará a una célula plasmática productora de anticuerpo y se expandirá clonalmente también gracias al microambiente. En caso de que existiese una línea germinal predispuesta (con alelos de riesgo), este proceso de acortaría mucho más y se produciría una clona de GMSI tras una mutación somática inicial, sin necesidad de mutaciones posteriores. Se ha demostrado que las mutaciones de la línea germinal heredadas de KDM1A, ARID1A, USP45 y DIS3 confieren un alto riesgo de desarrollo de MM. En cualquier caso, lo que se sabe actualmente es que ya en la fase de GMSI, y a veces antes, aparecen diferentes clones que albergan una inmensa diversidad genética. Esto explica la enfermedad biclonal o incluso un cambio de clase en la inmunoglobulina monoclonal o que deje de secretar en las sucesivas recaídas, así́ como la resistencia a tratamientos previos de algunos clones. 2.2.3. MICROAMBIENTE Y CITOCINAS Cuando las células clonogénicas llegan a la médula ósea (post-centro germinales), se encuentran con las células estromales que forman un microambiente muy adecuado para su proliferación, con presencia de moléculas de adhesión (adhesinas e integrinas). La comunicación entre el mieloma múltiple y su microambiente parece ser bidireccional. Los  Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández componentes celulares del microambiente incluyen: células del estroma de la médula ósea, osteoblastos, células endoteliales, células del sistema inmunológico innato y adaptativo (incluídas las células T reguladoras). Las células estromales, mediante la comunicación directa con las células plasmáticas producen citocinas como la interleucina 6 (IL-6), que interviene durante la mayor parte del curso de la enfermedad, y es un potente estimulante de las células plasmáticas. También se producen VEGF, IGF-1, TNF-a y SDF-1. Estos factores a parte de su efecto proliferativo favorecen la angiogénesis necesaria para el crecimiento tumoral (VEGF), inhiben la apoptosis, favorecen la resistencia a fármacos y producen citotoxicidad de células sanas. En el mieloma hay un aumento de la resorción ósea por un aumento de la actividad osteoclástica e inhibición de la actividad osteoblástica. Se produce al interactuar las células neoplásicas con las células del estroma y la participación de células del sistema inmune como las Th-17, produciéndose factores como el ligando de RANK (o RANKL) y DKK1, que suprime la actividad osteoblástica. También disminuye la producción del inhibidor de RANKL, la osteoprotegerina (OPG), lo que provoca un disbalance en el eje RANKL/OPG, que resulta en un aumento de la osteoclastogénesis y en la disminución de la osteoblastogénesis, que son los responsables de las lesiones osteolíticas que presentan estos pacientes. 2.2.4. FALLO DEL SISTEMA INMUNE El mieloma es un cáncer del sistema inmune (se ve afectado de forma directa e indirecta). El fallo de este impide la eliminación de células clonales y de la GMSI. Además, en el peor de los casos hace que evolucione a mieloma. 3. CLÍNICA Los síntomas más frecuentes son: dolor óseo (53%), pérdida de peso (22%), astenia (21%) y anorexia (14%). Normalmente es asintomático y se descubre de manera ocasional, pero puede presentar las siguientes manifestaciones: I. Afectación ósea (70-80%). a. Localización y tipo de lesiones: se ve afectado principalmente el esqueleto axial (calota y columna vertebral), costillas, esternón, pelvis y zonas proximales del fémur y húmero. Las lesiones típicas son osteólisis, osteoporosis y fracturas patológicas (aplastamientos vertebrales). b. Dolores óseos que aumentan con el movimiento y se alivian con el reposo (al contrario que el dolor de cáncer metastásico, que aumentan al acostarse). Son dolores fluctuantes en localización y en intensidad (si el dolor es fijo y apenas se reduce al acostarse es porque existe una fractura patológica). c. Ciática, comprensión medular. Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández d. Tumoraciones (correspondientes a plastocitomas en cráneo, clavícula, esternón, costillas). e. Hipercalcemia: en casos de osteopatía avanzados por resorción ósea. Produce mucho daño renal. Los síntomas típicos de hipercalcemia son náuseas, estreñimiento, poliuria, letargia e incluso coma. II. Síndrome anémico (45%). Anemia normocítica normocrómica por desplazamiento de la hematopoyesis normal por infiltración mielomatosa de la medula ósea y por la inhibición de esta por productos secretados por las células mielomatosas. La anemia empeora en casos de insuficiencia renal. III. Infecciones de repetición. Las infecciones bacterianas son muy frecuentes en estos enfermos (infecciones respiratorias, urinarias, herpéticas). Aunque tengan gran cantidad de inmunoglobulina en sangre, es anómala e ineficaz, y además el resto de las inmunoglobulinas están disminuidas (inmunoparesia). Por lo que existe un déficit de la inmunidad humoral (la inmunidad celular se conserva mucho tiempo, afectándose en estadios avanzados). IV. Insuficiencia renal (25%). La presencia de orinas espumosas nos debe hacer pensar en una proteinuria de Bence-Jones (cadenas ligeras) o por albuminuria en los casos que cursa con amiloidosis. La mayoría de las veces y con tratamiento enérgico la función renal puede mejorar e incluso normalizarse. No es habitual que estos enfermos precisen diálisis crónica. o El depósito de cadenas ligeras en los túbulos inicialmente y luego en el intersticio dará lugar a la formación de cilindros en los túbulos renales, atrofia de las células epiteliales tubulares y fibrosis intersticial. o Debe evitarse el uso de furosemida ya que tiene un papel en el sodio tubular y la formación de cilindros que pueden agravar el daño renal. También se debe evitar el empleo de AINEs. o Es frecuente que se acompañe de hipercalciuria. o Pueden presentar amiloidosis secundaria, sobre todo en aquellos con proteinuria de Bences-Jones. o El riñón del mieloma es muy sensible a la deshidratación. V. Síndrome constitucional. Puede existir anorexia y pérdida de peso, a veces febrícula y mal estado general. VI. Amiloidosis. Puede ser secundaria en la evolución de un mieloma, llegando a producir afectación renal que cursa característicamente como un síndrome nefrótico y evolucionar a insuficiencia renal. VII. Trastornos de la coagulación. La proteína monoclonal anómala interfiere con los factores de coagulación y con la funcionalidad normal de las plaquetas (esta alteración no se corrige con la administración de plasma). VIII. Hiperviscosidad. Cursa con cefalea, fatiga, trastornos visuales, retinopatía y suele asociarse con trastornos de la coagulación. IX. Trastornos neurológicos. Cefalea en la hiperviscosidad, el síndrome del túnel carpiano por la amiloidosis, compresión medular y dolor radicular por plasmocitomas o fracturas patológicas. Además de todo esto puede existir mono o polineuropatía periférica. 4. DIAGNÓSTICO. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS. - Hemograma, estudio bioquímico que incluya un PROTEINOGRAMA y si es posible dosificación de inmunoglobulinas y cadenas ligeras libres (CLL) para descartar un eventual mieloma de Bence Jones (mieloma de cadenas ligeras). ¿CÓMO LO DEMOSTRAMOS?  Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández La clave es que se cumplan una serie de criterios de mieloma (no se van a exigir para el examen), de los cuales hay que conocer: CRAB y células plasmáticas clonales >10%. Destaca, que estos enfermos son “millonarios de billetes falsos” - También podemos verlo en aspirado o biopsia de médula detectando plasmocitoma, tras esto, hacemos el inmunofenotipo para demostrar que son clonales, hacemos de forma obligatoria el FISH. El cariotipo se sigue usando en Francia, pero suele salir fatal, por lo que aquí no lo usamos. - Por otro lado, respecto a las pruebas de imagen se prefiere el PET-TC que no sólo sirve para el diagnóstico, sino para el seguimiento, y en ciertas circunstancias realizamos o un TC de baja dosis o una RMN. Antiguamente, se realizaba también el mapa óseo, pero hoy en día no se usa si tenemos disponibilidad de las pruebas anteriores. - Si estamos en URGENCIAS y tenemos un paciente con proteínas altas e hipercalcemia (y presencia o no de fractura), podemos pedir una radiografía lateral de cráneo que es donde con más probabilidad encontremos las lesiones osteolíticas características del mieloma. 4.1. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y VARIEDADES de MIELOMA Se citarán los nuevos criterios de consenso, ya utilizados en la GMSI. El mieloma puede tener diferentes formas de expresión biológica y clínica. Lo más importante es saber si es un mieloma múltiple quiescente (antes llamado asintomático) o mieloma múltiple sin más (antes llamado sintomático), pues esto nos va a marcar la pauta de actuación. Existe una regla mnemotécnica que debemos tener en cuenta para ayudarnos a diagnosticar un mieloma sintomático: CRAB. - C: hiperCalcemia. - R: insuficiencia Renal. - A: Anemia. - B: lesiones óseas (Bone). MIELOMA MÚLTIPLE QUIESCENTE (“SMOLDERING” O ASINTOMÁTICO): tiene criterios de mieloma pues presenta células plasmáticas clonales > 10% pero ausencia de eventos definitorios de mieloma, es decir, no hay CRAB ni los biomarcadores de malignidad mencionados. En un estadio inicial es de evolución más o menos lenta, por eso es importante reconocerlo ya que puede seguir así durante muchos años no necesitando tratamiento alguno, sólo vigilancia pues se pueden acabar comportando como una GMSI de los cuáles sólo un 1% anual se transformará en mieloma (se les sigue citando cada 3-4 meses durante 2 años y luego una vez al año), como casos “quiescentes” propiamente dichos que tardarán de 5-10 años en provocar un mieloma y realmente como mielomas sintomáticos que llevarían a una progresión más rápida. Lo que nos interesa, es distinguir este grupo más agresivo por lo que se han propuesto la regla 2:20:20 (que explica que NO hay que conocer, solo tener en cuenta que hay un grupo de alto riesgo que debe ser identificado):  Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández El profesor comenta que, bajo su experiencia, este grupo de alto riesgo va acabar produciendo un mieloma en menos de dos años por lo que en su opinión, hay que tratarlos de forma inmediata (aunque esto aún no está universalmente aceptado). MIELOMA MÚLTIPLE (O MIELOMA SINTOMÁTICO): mieloma con el que hay datos de afectación orgánica (CRAB), aunque el enfermo no refiere “síntomas”. La novedad en la definición es que ya no se precisa de un nivel mínimo de componente M en suero u orina, ni un nivel mínimo de células plasmáticas en médula ósea, pero sí que estas deben ser clonales. Es importante llegados a este punto atender a cómo puede ser el mieloma (se incluyen todos los tipos recogidos en el pdf del aula virtual, aunque no todos fueron mencionados durante la clase). Según la proteína: - IgG (50-57%) - IgA (21-25%) - Bences Jones o de cadenas ligeras (17-20%): es un mieloma PURO de cadenas ligeras produciendo proteinuria de Bences Jones, pero NO TODAS LAS PROTEINURIAS DE BENCES JONES SON POR MIELOMA DE BENCES JONES, pues podemos tener un mieloma IgG kappa con proteinuria de Bences Jones porque se secreten también algunas cadenas ligeras que son tan pequeñas que acaban yendo a la orina. Además, no tenemos componente monoclonal en suero que contenga una cadena pesada solo cadenas ligeras por lo que, si sospechamos que puede tener un mieloma de este tipo, lo primero es determinar las cadenas ligeras libres (CLL) en suero, si está el cociente alterado entonces hay que analizar la orina de 24 horas, pero si es normal podemos descartarlo y no es necesario analizar la orina. - No secretor (1-2%): las células plasmáticas anómalas producen las inmunoglobulinas monoclonales, pero no las liberan. - IgD (1%) - IgE (< 1%) - IgM, de identidad discutida, ya que hay quien piensa que se trata estrictamente de la enfermedad de Waldenström, hoy en día se acepta si la célula neoplásica es una plasmática y no una célula linfoplasmocitoide y en especial si se acompaña de lesiones líticas. - Biclonal (triclonal excepcional) = 5% de CPs en sangre, representando el 4-5% de los casos de MM. Hay dos formas bien diferenciadas. Una es la LCP primaria, que es una forma de debut, con características singulares y es a la que nos referimos a partir de ahora. La otra es la LCP secundaria que es cuando en un mieloma avanzado terminan por aparecer las células  Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández plasmáticas en sangre. En cuanto al tratamiento hay que administrarlo lo antes posible, consolidar la respuesta con trasplante si es posible y continuar con un tratamiento de mantenimiento. 5. ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO Antiguamente se usaba la Clasificación de Durie y Salmon (A= si tiene insuficiencia renal y B= si no la tiene), está completamente obsoleta, no hay que conocerla. Más tarde llegó el ISS hasta el actualmente reconocido R-ISS aunque también hay un R2-ISS (que aún no ha terminado de aceptarse). Tampoco hay que saberse ninguna de estas escalas pero sí conocer los factores que intervienen en el R-ISS: albúmina, B2 microglobulina, LDH y citogenética. 6. TRATAMIENTO Incurable salvo excepciones, cuando es sintomático, hay que tratarlo: - MEDIDAS GENERALES: Beber 3 litros de agua al día Mantenerse activo y evitar caídas por la osteopatía: para la osteopatía hoy se considera obligado el uso de bifosfonatos. Prevención de infecciones (mascarilla) y tratamiento precoz de las mismas Eritropoyetina Radioterapia en caso de lesión medular - ESQUEMA DE TRATAMIENTO: Hoy en día han aparecido nuevas dianas de tratamiento que han dado mejores resultados en jóvenes que adultos, pero nos vamos a centrar en los anticuerpos monoclonales antiCD38 en primera línea, inhibidores de proteosomas y los inmunomoduladores como la talidomida. EL objetivo es obtener respuesta completa, prolongar el tiempo de respuesta siempre y cuando el paciente mantenga el equilibrio. En general, el esquema del tratamiento es: - Candidato a trasplante: hacemos inducción con D-VTd (daratumumab, bortezomib + dexametasona + talidomida), se hace extracción de los progenitores hematopoyéticos (PH) seguido de un autotransplante de progenitores hematopoyéticos (TAPH), que todavía se considera de elección - No candidato a trasplante: el primer esquema que incluyó el anticuerpo monoclonal daratumumab fue el D- VMP (que es daratumumab + bortezomib-Velcade®- + melfalán + prednisona) y después el que se considera el esquema de elección actual: D-Rd (daratumumab + lenalidomida + dexametasona). Hace unos días (este mismo mes de noviembre de 2024), la EMA ha valorado favorablemente la indicación en primera línea de otra la combinación de otro anticuerpo anti-CD38 (isatuximab) junto con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (I-VRd) (completado con el aula virtual). Estos nuevos fármacos, han logrado prolongar la vida de los pacientes pues la supervivencia hasta la llegada de los nuevos fármacos era de unos 3 años, pero actualmente se estima en unos 9 años y cada día se hacen más avances en este campo y en busca de tratamientos cada vez más eficaces. → Con esto, el Dr. Miguel Teodoro Hernández García, termina su etapa como docente tras 32 años de actividad. Le deseamos una feliz jubilación.  Comisión 25 26/11/2024 Comisionista 1: Eider Ruiloba Pérez Correctora: Paula Alonso Palacio Comisionista 2: Daniela Concepción Alonso Patología de la Sangre y Hematopoyesis Docente: Miguel T. Hernández COMI X: 1. Varón de 59 años que acude a un traumatólogo por dolor lumbar con algunos movimientos de un mes de evolución. Recibe por ello dexketoprofeno durante 15 días, aunque mejoró los primeros 5 días, por último ha vuelto a empeorar. Acude de nuevo y se realiza un Rx de columna que salvo algunos signos de artrosis incipiente no muestra causa alguna. Acude a un fisioterapeuta que le sugiere ir a su médico, el cual le hace un análisis en el que destaca: Leucocitos y plaquetas normales, Hb 10,2 g/dl, VCM 94 fl, VSG 108, BUN 45, creatinina 2,8 mg/dl. Señale la falsa. Seleccione una: a. La insuficiencia renal, probablemente agravado por la toma del dexketoprofeno b. Precisará un trasplante autólogo, tras un tratamiento de inducción c. Probablemente tenga un mieloma de Bence Jones d. Probablemente recibirá bortezomib en la inducción 2. Señale la falsa en relación al mieloma: a. Se inicia por una alteración de la célula plasmática madura. b. Afecta principalmente al esqueleto axial. c. Las células estromales producen citocinas como la interleucina 6 (IL-6). d. Ya en la fase de GMSI, y a veces antes, aparecen diferentes clones. 3. Paciente varón de 67 años (...) que presenta un proteinograma con hipogammaglobulinemia (IgG, IgM, IgA), una VSG elevada, anemia y plaquetas en el límite bajo de la normalidad. a. Se trata claramente de un mieloma múltiple. b. Es compatible con una enfermedad de Waldenstrom. c. Aunque no aparezca un pico monoclonal en suero, debemos solicitar un análisis de orina, ya que puede tratarse de un mieloma de Bence-Jones de cadenas ligeras no presentes en suero. d. Posiblemente solo tenga afectación de la serie eritroide, porque las plaquetas se encuentran normales. 4. En cuanto a las gammapatías, de las siguientes, señale la incorrecta: a. La combinación D-VMP (daratumumab + bortezomib + melfalán + prednisona) se utiliza en enfermos con mieloma no candidatos a trasplante. b. La presencia de orinas espumosas nos debe hacer pensar en una proteinuria de Bence Jones. c. En el mieloma característicamente el dolor de reposo aumenta al acostarse d. La gammapatía monoclonal de significado incierto aumenta al 3% en mayores de 70 años 5. Inmunoparesia en: El mieloma múltiple. RESPUESTAS: 1c, 2a, 3c, 4c