Resumen de Linfomas No Hodgkin TEMA 21 PDF

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Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull TEMA 21: LINFOMAS NO HODGKIN 1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN Es el más complicado porque abarca muchas entidades. Se conoce como linfoma no Hodgkin a un grupo heterogéneo de tumores que, habitualmente se originan en los ganglios linfáticos o en otras estructuras linfoides. Tras muchos intentos de clasificaciones, poco a poco se fue intentando aunar una clasificación histológica junto a una clasificación clínica. La primera fue la Working Formulation (1973) que los dividía en linfomas de bajo grado y de alto grado. Después, tuvo lugar la clasificación REAL (1994) “Revised European-American classification of Lymphoid neoplasms”, en la cual ya empezaron a unirse criterios histológicos, citogenética, morfología, inmunología, biología molecular, etc). Tras esta última, trataron de homogeneizar todas las características, estableciendo la clasificación de la OMS o la ICC (muy parecidas, aunque con algunas discordancias). Clasificar los linfomas resulta difícil. Existe una serie de parámetros, que nos permiten orientarnos hacia un linfoma, y clasificarlos, estableciéndose todos estos en conjunto en las últimas clasificaciones (no en su totalidad, pero casi al completo). (Texto con más información en apuntes del profesor) Recordatorio de corte sagital de ganglio linfático: podemos observar la estructura cortical y medular, vasos linfáticos aferentes y eferentes (arteria y vena), y zonas bien delimitadas (folículos linfoides y centros germinales, donde el linfocito B se desarrolla). 1.1. ASPECTOS PARA CLASIFICAR LOS LINFOMAS Patrón a microscopio con objetivo muy pequeño, distinguimos entre: ○ Patrón folicular o nodular→ principal linfoma indolente o de bajo grado: Linfoma folicular. ○ Patrón difuso→ principal linfoma de alto grado o agresivo: Linfoma difuso de células B grandes. ○ En ambos, la arquitectura del ganglio ha desaparecido por completo (En el folicular observar folículos linfoides, pero sin espacios bien delimitados. En el difuso, se borra completamente, y solo vemos un manto de células.) 1 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull Zona del ganglio donde se origina ○ Algunos se nombran según la zona de origen (Linfoma del manto, centrofolicular, de la zona marginal, etc) En condiciones normal, la zona del manto y la marginal son lugares donde el linfocito B estará en reposo en el manto, y en la marginal estará en reposo pero en estadíos más primitivos Tipo celular predominante, se corresponden en alguna medida con algún tipo de linfoma ○ 1. Linfocitos pequeños y redondos tipo LLC: Linfocitos muy parecidos a los maduros normales, algo mayores, no hendidos. Implica un bajo grado. LNH linfocítico tipo LLC (Linfocito indistinguible al linfocito de LLC. Sabemos que es LLC al MO porque hay muchísimos linfocitos y porque son muy frágiles y se rompen: manchas de Grumprecht) ○ 2 y 3. Células linfoplasmocitoides y/o plasmáticas: Forman parte de los linfomas linfoplasmocitoides, que tienen 3 variantes: tipo linfoplasmocítico (abundantes cél. plasmáticas: célula muy característica fisiológica. La cél. plasmática del mieloma es muy parecida (a veces binucleada, plasma más deflecado si IgA, más grandes…)); tipo linfoplasmocitoide (el linfocito está estimulado. Pocas cél. plasmáticas) y predominio de cél. de aspecto linfoplasmocitoide); y tipo polimórfico (pleomorfismo con linfocitos pequeños e irregulares, junto a otras células de aspecto blástico). Los dos primeros son de bajo grado, el último es de grado intermedio. ○ 4 y 5. Linfocitos hendidos, pequeños o grandes: Centrocitos (pequeños o grandes, son lft algo más grandes de lo normal, con una escotadura central). En la biopsia toman aspecto irregular o simplemente hendido. Citológicamente, se observa la hendidura del núcleo. El linfoma con estas características se denomina centrocítico. Son los linfocitos que veremos fundamentalmente en los linfomas foliculares. Corresponden al centro germinal en maduración. El centrocito del manto (típico linfoma del manto) es CD5+ y es distinto al centrocito folicular (forma parte de los linfomas foliculares). ○ 6. Linfocitos grandes no hendidos o centroblastos: Células más grandes en estadíos más inmaduros (se parecen a blastos), con nucleolos típicamente en la periferia del núcleo. En presencia de centroblastos y centrocitos se tratará de un linfoma mixto centroblástico-centrocítico de Kiel (en la clasificación de la OMS equivale al linfoma folicular); si los centroblastos proliferan agrupadamente, aunque sólo sea en algunas áreas, es un LNH centroblástico -Kiel-, a veces los centroblastos son el 100% (tipo monomorfo), existe una variedad llamada linfoma centroblástico polimorfo, compuesto por centroblastos, algunas células grandes hendidas y algunos inmunoblastos. En la clasificación OMS el centroblástico, generalmente se agrupa como linfomas de células grandes (difuso). ○ 7. Inmunoblastos (célula grande inmunoblástica): Son células grandes redondas, de aspecto inmaduro, con presencia característica de un nucléolo evidente de localización central. Habitualmente son de estirpe B, salvo algunos T. En OMS dentro de LLCG. ○ 8. Linfoblastos no convolutos o células pequeñas no hendidas: Células entre pequeñas y medianas, no hendidas, escaso citoplasma, núcleo más claro y aspecto más inmaduro que el tipo LLC. A veces se observan nucléolos poco 2 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull evidentes, y aspecto menos monomorfo que en el tipo LLC. Inmunológicamente suelen ser linfocitos B, con mitosis frecuentes. LNH linfoblástico B. ○ 9. Linfoblastos T o células grandes convolutas: Células de tamaño diverso, generalmente grandes o medianas, núcleo llamativamente convoluto (de aspecto cerebriforme, característica que puede estar presente sólo en algunas células), inmunológicamente estirpe T. Mitosis también frecuentes. LNH linfoblástico T. ○ 10. Linfocitos tipo Burkitt: Células muy características, de mediano tamaño, aspecto blástico y cohesivas entre sí. Citoplasma muy basófilo y vacuolización característica. Linfocitos B. LNH Burkitt y tipo Burkitt. Localización anatómica ○ Tenemos linfomas, pocos, que están en localizaciones anatómicas diferentes, y esta localización le dará nombre. ○ Identificar y nombrar algunos linfomas. (Ej.: típico de ensanchamiento mediastínico, que NO es Linfoma de Hodgkin, y sin adenopatías en otras localizaciones. Probablemente se trate de un Linfoma T, o un Linfoma mediastínico primario). ○ También podemos distinguir un linfoma cerebral primario (los radiólogos son capaces de decirnos que es un linfoma, pero hay que biopsiar). Este permanecerá solo en el cerebro desde el diagnóstico, y durante su evolución, hasta provocar el fallecimiento del paciente. ○ Linfoma de cavidades y efusiones (muy característico). Produce derrame pleural que, al examinarlo, vemos que está lleno de un linfoma tipo B. Se relaciona con el VHH-8 ○ También tenemos linfoma B de piernas, linfoma intravascular, etc ○ Muy importantes actualmente. Nos permite una correcta clasificación y en unos casos la subclasificación, factores como la presencia de ciertas alteraciones citogenéticas o moleculares (como los LNH DCGB GCB y ABC o los doble o triple hit) o la presencia de virus como ocurre con VEB, VHH-8, etc. Esto nos dará el diagnóstico definitivo. 3  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull *Las mutaciones en rojo son las más características ¿Cuál es la diferencia entre los linfomas de bajo grado (indolentes) y los de alto grado de malignidad (agresivos)? Sin tratamiento alguno, los LNH de bajo grado tienen supervivencias mucho más largas que los de alto grado. Pero, paradójicamente, si se aplica el tratamiento correctamente los de bajo grado continuaran con largas supervivencias, pero la mortalidad es lentamente progresiva y sólo una pequeña proporción van a ser curados con tratamiento convencional (aunque con los nuevos tratamientos esta supervivencia es cada vez más larga); en los de alto grado va a existir una mortalidad superior en los dos o tres primeros años, pero después la mortalidad por linfoma se va estancar y a la larga, por ejemplo a 15 años la proporción de casos sobrevivientes libres de enfermedad en el alto grado va a ser superior a los de bajo grado. Ya se clasifican en linfomas de bajo o alto grado, pero se sabe por su nombre cuáles son más o menos agresivos. 2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 1. Adenopatías: a. Dato clínico más frecuente, la mayoría indoloras y rodaderas. Según el tipo de LNH, la velocidad de crecimiento será mayor (linfomas agresivos) o menor (linfomas indolentes), y en algunos pocos casos se presentan como masas tumorales, adheridas a estructuras adyacentes, pueden ser dolorosas e incluso a veces pueden fistulizarse 2. Esplenomegalia: a. 30-40% de casos. Hepatomegalia menos frecuente, pero si se realiza PET, TAC y/o ecografía la frecuencia de afectación hepática aumenta considerablemente 4  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull 3. Signos B (pérdida de peso, fiebre y sudoración profusa): a. Se estima un 20%-30% de casos, pero mayor que en el LH. No frecuentes en el momento del diagnóstico, salvo que se haga en fases avanzadas de la enfermedad, o se trate de un LNh muy agresivo. 4. Afectación extraganglionar: 20%. Durante la evolución se estima un 60% a. Afectación gastrointestinal: puede producir dolor, sangrado, masas que obstruyen o comprimen estructuras (o que el paciente se puede tocar). El sd. de malabsorción con diarrea es raro. La afectación linfomatosa del anillo de Waldeyer se asocia con afectación gastrointestinal, y viceversa (20%) b. Afectación cutánea: no es infrecuente (por LNH que afecta piel, o un linfoma cutáneo primitivo). Inicialmente lesiones eritematosas, pero lo frecuente son lesiones palpables. c. Afectación ósea y de médula ósea: puede provocar dolor en zonas implicadas d. SNC: propio de LNH tipo linfoblástico y Burkitt, raro en los demás. Cefalea persistente y a veces déficits persistentes (afectación de pares craneales frecuente). Es posible que por afectación de espinal, existan dolores radiculares e. Masa mediastínica: al principio se presenta una tos irritativa y, más tarde, se desarrollará un síndrome de vena cava superior 5. Ganglios linfáticos: la mayoría de pacientes acudirán por crecimiento de 1 o varios, generalmente sin otros síntomas y con EG conservado. Sin embargo, a veces las manifestaciones son más abigarradas y puede NO haber ganglios palpables. En estos casos, el LNH puede simular cualquier enfermedad. Sigue la misma clasificación de estadíos que la explicada en clases previas. 3. LABORATORIO NO existen alteraciones analíticas que sean específicas de LNH, salvo que se observen las células linfomatosas en sangre periférica 1. ↑ LDH: Alteración más característica, y que tiene valor pronóstico. Aumentada en linfomas agresivos. Cuando alcanza valores muy altos (1000 a 4000 U/L y más) puede sugerir neoplasia linfoide (LNH o leucemia aguda linfoblástica). Es útil para el seguimiento de los pacientes, para valorar la respuesta al tto como para detectar una eventual recaída. 2. ↑ VSG: En desuso. Sigue un cierto paralelismo a la LDH. Cuando la carga tumoral es alta, el ácido úrico puede estar elevado, sobre todo en LNH de alto grado. De ahí el uso del alopurinol. 3. IL-2R sérico y β2-microglobulina: valor pronóstico y da idea del grado de actividad de la enfermedad, probablemente por su relación con la carga tumoral. En la práctica, se usa habitualmente la β2-microglobulina (junto con LDH dan buena idea de la carga tumoral). La ↑ de β2-microglobulina en LCR se ha asociado con afectación linfomatosa del SNC, pero para demostrarla hay que ver células en el LCR o masas en pruebas de imagen. 4. ↑ FA: a veces la afectación ósea se acompaña de esta. En afectación hepática también pueden alterarse las pruebas de función hepática (a veces como una “colestasis disociada”: ↑ FA y GGT, Br normal o ligeramente ↑) 5. Pico monoclonal: puede aparecer, especialmente en los de bajo grado, tipo linfoplasmocítico/ linfoplasmocitoide. En ocasiones hay hipergammaglobulinemia policlonal 5  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull 6. Hemograma: normal en la mayoría de los casos. Puede haber: a. Anemia (del tipo AEC, o por desplazamiento de la hematopoyesis normal) b. “Expresión periférica” (presencia de células linfomatosas en sangre periférica). Más frecuente en LNH de bajo grado, aunque puede verse en alguno de alto grado (linfoblástico o Burkitt). Infrecuente en los de células grandes c. "Leucemización" del linfoma (especialmente si las células son inmaduras). Ocasionalmente puede aparecer un síndrome leucoeritroblático (se ve cuando se rompe la barrera hematomedular) Gracias a técnicas como citometría de flujo (determinación de inmunofenotipo) y métodos de biología molecular, sabemos que la expresión periférica es más frecuente de lo que se pensaba 4. FACTORES PRONÓSTICOS Nos permite conocer con más precisión el pronóstico de cada caso (o grupo de casos) en particular y, por ello, seleccionar aquellos pacientes que se beneficiarían de una terapéutica más o menos agresiva. En general, el pronóstico de los LNH depende de: 1. Naturaleza del tumor: influye a. Tipo histológico b. Carga tumoral (estadíos, tamaño de masas, LDH, β2-microglobulina) c. Localización d. Capacidad proliferativa (estudio del ciclo celular, índices de ADN y ARN, expresión de Ki-67). e. Expresión de algunos antígenos de superficie (HLA-DR). f. Alteraciones citogenéticas. g. Expresión de determinados oncogenes. 2. Condiciones del enfermo: a. El estado previo del paciente influye en el pronóstico. b. EG (a veces depende del tipo y cantidad de tumor) y edad, influyen en tolerancia al tto. 3. Tto empleado: a. Busca modificar la historia natural de la enfermedad y erradicarla b. Hay que dar lo que precise cada enfermo, que no es siempre el protocolo avalado, por lograr más RC en un grupo heterogéneo de pacientes c. Es fundamental una cuidadosa actuación en cada enfermo, desde estudio de extensión, plan terapéutico, preparación previa al tratamiento, profilaxis y tto de complicaciones, hasta el seguimiento estrecho y personalizado Muchos estudios analizan FP en linfomas. Se separan los linfomas de bajo grado, de intermedio-alto y linfoblástico y Burkitt (alto). Cada grupo tiene sus propios FP e IP. Para los linfomas agresivos se ha desarrollado una clasificación según FR, cada vez más aceptada y se ha sugerido que es aplicable a otros linfomas: el Índice Pronóstico Internacional (IPI) y su variante en la que se ajusta para enfermos < 60 años. Inicialmente se hizo para el linfoma difuso de células grandes B. IPI general da un punto si existe alguno de estos factores: 6  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull El IPI general da 1 punto si existe alguno de estos factores Cuando IPI se ajusta por edad (≤ 60 años) solo se valora: 1. > 60 años 1. Estadíos III / IV 2. Estadíos III / IV 2. EG según ECOG ≥ 2 3. Más de 1 localización extranodal 3. LDH ↑ 4. EG según ECOG ≥ 2 5. LDH ↑ Importante el IPI y los factores que influyen en él. Regla mnemotécnica: “ELENA tiene linfoma” E → Edad > 60 años L → LDH ↑ E → Estadío III / IV N → Nº de afectaciones extranodales ≥ 2 A → Afectación del EG ECOG ≥ 2 PUNTUACIÓN Y CLASIFICACIÓN: IPI IPI POR EDAD < 60 A 0,1 0 BAJO 2 1 BAJO / INTERMEDIO 3 2 ALTO / INTERMEDIO 4,5 3 ALTO Tras la estandarización del Rituximab en LDCGB, el pronóstico ha mejorado. En el IPI revisado (R-IPI), usando los mismos factores desfavorables del IPI, se definen nuevos grupos pronósticos en función del grupo de riesgo, con mejores supervivencias (gracias a Rituximab) GRUPO RIESGO R-IPI SLP 4 AÑOS SG (%) MUY BUENO 0 94 94 BUENO 1-2 80 79 MALO 3-5 53 55 7  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull El IPI se puede aplicar a los linfomas foliculares indolentes, pero se prefiere emplear un IPI específico como el FLIPI y FLIPI-2 1. Edad > 60 años 2. nivel de β-2 microglobulina elevado 3. Diámetro mayor del nódulo linfoide de mayor tamaño afecto > 6 cm 4. Afectación de médula ósea 5. Hemoglobina < 12 g/dL). El índice m7-FLIPI contempla también la biología molecular. Un FP ya demostrado en LNH folicular es POD24 (Progression Of Disease): pacientes que no alcanzan la RC o recaen en los primeros 24 meses tras finalizar tto. Peor pronóstico y menor supervivencia. Para el linfoma del manto se emplea actualmente el MIPI o el MIPI-c. También hay un IP específico para los linfomas T. 5. TRATAMIENTO Se han producido grandes avances en el tto de los LNH, especialmente en agresivos, pasando de ser una enfermedad mortal en poco tiempo a obtener largas supervivencias y porcentajes de curaciones. En la mayoría de los casos se debe buscar la curación. La actitud terapéutica depende de: 1. Tipo histológico del linfoma 2. Extensión de la enfermedad 3. Edad y EG (estado general) del enfermo Con fines prácticos, debe tenerse presente que la mayoría de los LNH estudiados no serán formas localizadas y que el esquema de QT más empleado será el R-CHOP (rituximab (monoclonal ante CD20) ciclofosfamida, adriamicina (también llamada doxorrubicina), vincristina y prednisona). Revisaremos tto específico al comentar los principales tipos de linfomas. 5.1. CARACTERÍSTICAS DE LINFOMAS Y SU TTO LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (LDCGB) En la clasificación de la OMS se incluye un grupo no del todo homogéneo de linfomas agresivos de células B. Es el LNH más frecuente (30% - 40%) en el medio occidental. A nivel mundial es el Linfoma Folicular. Podemos distinguir según: ○ Variantes histológicas: tipo celular centroblástico (+ frecuente), inmunoblástico (peor pronóstico que centroblástico) y anaplásico (el de peor pronóstico) ○ Distinción según el origen celular del LNH DCGB: dos estadíos diferentes de diferenciación linfoide B. Podemos determinarlo por biología molecular (Next Generation Sequencing) o IHQ (algoritmo de Hans), aunque de forma más imprecisa. Centro Germinal (GCB): Mejor pronóstico (activación de genes en centro germinal, bcl6) Subtipo de Célula B Activada (ABC): Peor pronóstico (activación de genes del receptor LB, factor Kb) 10-15% NO clasificable (No GCB por algoritmo de Hans) 8  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull ○ Según el FISH: distinción por reordenamientos genéticos recurrentes Doble o triple HIT (determinados LNH de alto riesgo por la OMS). Peor pronóstico Reordenamiento MYC que debe estar siempre presente (12 %) Reordenamiento MYC + reordenamiento BCL2: doble HIT Reordenamiento MYC+reordenamiento BCL2+reordenamiento BCL6: triple HIT (4-8 %, + frecuentes en los LNH del centro germinal (CGB)) Deben recibir tto más agresivo por peor pronóstico. Mejor R-DA-EPOCH que R-CHOP Por IHQ podemos también definir LNH que sobreexpresan estas proteínas, sin que exista reordenamiento de estos genes; MYC 45 %, BCL2 65 %, ambos 30 % (doble expresores), más frecuente en LNH ABC y también tienen algo de peor pronóstico (es peor si existe reordenamiento que expresión) Tratamiento LNH DCGB: el esquema de QT estándar es R-CHOP. Importante distinguir entre enfermedad localizada (estadíos I y II contiguo que pueda abordarse en un solo campo de RT) y avanzada 1. Enfermedad ganglionar localizada (estadíos I y II) a. Tto de elección es R-CHOP inicial (3 ciclos) y posteriormente administración de RT en lugar afecto (ISRT) b. En caso de masa voluminosa (≥ 7,5 cm), se administran 6 ciclos de R-CHOP seguido de RT tipo ISRT, obligada si quedan restos estructurales c. En estos estadíos localizados se esperarían supervivencias globales del 85-90% a los 5 años. Lamentablemente, la mayoría de los casos se diagnostican en estadíos avanzados (70%) 2. Enfermedad avanzada (Estadíos III y IV) a. R-CHOP cada 3 semanas x 6 ciclos (más ciclos no suponen mejores resultados, y sí más toxicidad) b. R-DA-EPOCH en IPI 3-5: mejor supervivencia libre de enfermedad pero no supervivencia global (SG). Recomendado en LNH alto riesgo (doble o triple hit) c. Obinutuzumab (anti-CD 2ª generación). NO mejor que Rituximab en esquema R-CHOP, quizás sí en otros d. RT no mejora pronóstico si al final del tto PET - e. Si al final del tto aún PET + sin evidencia de progresión, debe administrarse RT de consolidación (habitual en LNH mediastínico) f. Se ha evaluado añadir otros agentes al R-CHOP en situaciones específicas, como bortezomib si hay activación de genes del factor kb. También los ITK de Burton o Lenalidomida, en otras situaciones. Desde la introducción de CHOP no se había demostrado que otro esquema fuese superior, hasta la adición de Rituximab (En linfomas que expresan CD-20). El R-CHOP se considera hoy el tto de elección En enfermos mayores, no aptos para este tipo de QT, se pueden administrar esquemas menos intensivos, como R-mini-CHOP o el R- GEMOX. Normalmente, el 70% de los LNHDCGB van a entrar en remisión con la 1º línea de tratamiento, pero hay un 30% que no por lo que será muy importante el momento en el que se de esa recaída, tendremos: 3. LNH en Recaída: Un 30 % de los pacientes no entran en remisión o recaen tras la primera línea. 9 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull REFRACTARIO o RECAÍDA: Antes de los 12 meses y es de muy mal pronóstico. En estos casos el tratamiento autólogo no sirve. Lo que se recomienda es: QT Rescate. Ensayos clínicos. CART (actualmente autorizado en España). RECAÍDA: Es mayor de 12 meses, un 50 % de estos pacientes podrán entrar en remisión con: InmunoQT de rescate, consiste en una QT con platino (fármaco muy efectivo pero muy tóxico sobre todo a nivel renal); R-DHAP, RESHAP, R-ICE) seguida de un trasplante Autólogo de CPH 2ª RECAÍDA: Ac monoclonales Biespecíficos (CD19+CD3): Blinatumomab, Tafasitamab (no aprobado en 2ª línea) se administra junto a lenalidomida. Ac Monoclonales: Polatuzumab en combinación con bendamustina y prednisona. CEMOD: Fármacos inmunomoduladores CAR-T: Aprobado ya en 2ª línea si refractariedad o recaida < 12 meses. Ensayos clínicos. LNH Afectación SNC: Muy mal pronóstico, con una supervivencia global muy baja, de 6 meses. Tienen alto riesgo de afectación en SNC (LNH ABC, afectación testicular o adrenal) En España hoy en día, se lleva a cabo un pago según resultado → si el paciente no se cura, o recae antes de determinado tiempo, no se paga el tto, pero sólo está aprobado para leucemia linfoblástica aguda en menores de 35 años; linfomas difusos y linfomas mediastínicos primarios. Se está esperando que lo aprueben para linfomas de las células del manto, folicular o mieloma múltiple. 6. LINFOMA FOLICULAR: Es el 2º linfoma más frecuente (30%) y el prototipo de linfomas indolentes. Desde el punto de vista histológico va a tener un patrón folicular nodular típico. Se diferencia en grados I, II, IIIa en función de la cantidad de centrocitos (célula típica del linfoma folicular) y centroblastos que hay: TIPO 1: < 5% centroblastos. TIPO 2: Entre un 5 -15% centroblastos. TIPO 3: > 15% centroblastos: Tipo a: Hay centrocitos aún presentes y en el Tipo b: La mayoría de las células son centroblastos y hay ausencia de centrocitos. Deja de tratarse como un linfoma folicular. Se trata como un linfoma difuso celular. Hay tres variantes en la clasificación de la OMS 2022: Linfoma clásico → Proliferación clonal por una translocación (14; 18) que origina el de fusion IGHBCL2, provocando el aumento de la expresión de la proteína bcl2. Linfoma difuso folicular 3b → La expresión de BCL2 está disminuida. Linfoma folicular blastoide: Más agresivo. Otros: ○ Linfoma folicular ganglionar tipo pediátrico → Escasa malignidad y es infrecuente que recidive. ○ Linfoma folicular In situ. 10 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull ○ Linfoma primario duodenal → Escasa malignidad que muy pocas veces progresan y casi nunca exigen tratamiento. El linfoma folicular es de crecimiento lento, con supervivencias larga de entre 15-20 años que afecta frecuentemente a la médula ósea (30-40%) y sangre periférica (en menor medida). Suelen ser asintomáticos. Caracterizados por ser tratados, entran en primera remisión y sufren recaída. Vuelven a ser tratados y comienzan en una segunda remisión más corta, caen de nuevo en recaída cuya remisión será aún más corta que la segunda. Puede haber remisión espontánea, el profesor comenta que no ha visto ningún caso. Hasta un 10% de los linfomas foliculares puede transformarse en linfoma difuso y volverse más agresivos. Lo que determina el pronóstico de estos linfomas es el POD24 (periodo de progresión de la enfermedad): Si tratamos el linfoma y a los 24 meses está en remisión completa, el pronóstico es mucho mejor. 6.1 GRADO DE DESARROLLO: Diferenciamos también a este linfoma según sea localizado o avanzado: Localizado (I, II): Menos del 20% de los casos: ○ Se trata con radioterapia y además se añade un tratamiento de mantenimiento con rituximab durante 2 años cada 2 meses. ○ Este tratamiento de mantenimiento ha demostrado que mantiene las remisiones completas y prolonga la supervivencia. Avanzado (III, IV): Sólo se trata cuando cumple unos criterios de tratamiento. En caso de no cumplirlos y a pesar de presentar síntomas, no se trata, se adopta la actitud “watch and wait”. Los criterios GELF son: Masa mayor de 7 cm. Mínimo 3 regiones nodulares, cada una que mida más de 3 cm. Síntomas B. Esplenomegalia. Derrame pleural. Ascitis. Expresión periférica > 5 x 109/l células tumorales (cls. linfocíticas). 6.2 TRATAMIENTO DE LINFOMAS FOLICULARES De los estadíos avanzados: Hacemos un corte a la edad de 65 años. R-CHOP (jóvenes): Más remisiones completas, pero no conseguimos una supervivencia global mayor. Contras → citopenia, neutropenia febril, caída de pelo, mucositis. Es mucho más agresivo. Diferencia fundamental con R-Bendamustina: a una persona joven el R-CHOP le va a proporcionar un periodo más largo sin que vuelva a necesitar tratamiento. Se emplea también en este grupo de personas porque su esperanza de vida es mayor en comparación a una persona mayor. R-Bendamustina (mayores): Mezcla entre una ciclina y un análogo de las purinas. Ventaja frente a R-CHOP: no conlleva la caída del pelo, no produce neutropenia o citopenia, los ciclos se dan cada 28 días (2 días seguidos), se toleran muy bien. Tener cuidado porque los análogos de las purinas tienen un efecto muy inmunosupresor y conlleva riesgo de enfermedades oportunistas. Se hace profilaxis con aciclovir, para evitar herpes. 11 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull Preferible en personas mayores. Esquema para una persona muy mayor → Lenalidomida (oral) + rituximab (subcutáneo): son muy bien tolerados. Administración 1 vez cada 28 días. Tiene respuesta de supervivencia de la enfermedad como supervivencia global muy similar a la R-Bendamustina. Mantener el tto 2 años. RECAÍDA: Muy importante tener en cuenta el POD24. Después de los 2 años (>24 meses) → Terapia de rescate con cisplatino y trasplante autólogo. Según la edad estará indicado trasplante o R2 (Lenalidomida + Rituximab), este último preferible en mayores. CAR-T cell: Para pacientes con muchas recaídas. En esta terapia se recogen los propios linfocitos del paciente, se modifican para que reconozcan las células cancerígenas y se vuelven a administrar al paciente. No recomendable si se ha administrado R-Bendamustina porque dificulta la recogida de linfocitos por su gran efecto inmunosupresor. Biespecíficos ACLARACIÓN → tanto bendamustina como R-CHOP consiguen la misma supervivencia global, pero R-CHOP consigue más remisiones completas. No es lo mismo supervivencia global que supervivencia libre de enfermedad (tiempo sin tratarse hasta el siguiente ciclo). El periodo entre tratamientos es más largo utilizando R-CHOP, por lo que se prefiere para una persona joven por su esperanza y calidad de vida. 7. LINFOMAS DEL MANTO Representa un 8-10% de los LNH, es un linfoma agresivo, en el que algunas variantes son indolentes (si presentan SOX11 negativo). Tienen la translocación t(11;14), producen la ciclina D-1 y presentan la mutación SOX11. Presenta una mediana de supervivencia muy mala (3-5 años) aunque ha mejorado con rituximab y esquemas de alta intensidad de quimioterapia, a día de hoy se estiman 7-10 años. Se tratan de linfomas muy agresivos con afectación extraganglionar frecuente, a nivel del tubo digestivo. Suele ser difícil alcanzar la remisión completa y si lo consigue es frecuente la recidiva. Puede confundirse con la leucemia linfática crónica variante, que tiene expresión periférica y comparte en Ag CD5, se diferencia por el CD23, que es negativo en el linfoma del manto y con la ciclina D1 que es positiva en el mismo. 7.1 TRATAMIENTO DEL LNH DEL MANTO: 1. Primera línea: a. Jóvenes: Tratamiento con quimioterapia (día 1 y día +22) muy intensiva: R-Hyper-CVAD (más intensivo que R-CHOP, que van a llevar ciclofosfamida a dosis altas, seguido de un transplante autólogo. Además, se realiza un tratamiento de mantenimiento con Rituximab durante 2 años. b. Mayores: Se realizan tratamientos con menos intención curativa y más paliativa: R-Bendamustina o R-CVP. 2. Rescate: Ibrutinib, idelalisib, lenalidomida, temsirolimus, venetoclax (inhibidor BCL2). 3. Chemo-free”: Para personas no candidatas a trasplante: Ibrutinib (inhibidor IPK) junto a venetoclax. 12 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull 8. LINFOMA DE CÉLULAS MARGINALES Representa el 10% de los casos de LNH. Se trata de un linfoma indolente, hay un estímulo antigénico de forma continua que lo desencadena, está asociado a: H. Pylori, B. Burgdorferi, C. Jejuni, Achromobacter xylosoxidans. Hay una estimulación inicial continua policlonal y en un momento determinado, la célula aprende a reactivarse sin necesidad del estímulo, genera expansión clonal y aparece el linfoma. Hay 3 tipos: MALT: El más frecuente con diferencia es el gástrico. Está asociado a las infecciones, Gástrico-Pylori, Ojo-Clamidia; Piel- Borrelia; Intestino-campylobacter y pulmón-Achromobacter. Este tipo de tumores reaparece a pesar de haber tratado la infección. a. En el tipo gástrico, si hacemos gastroscopia y no encontramos la bacteria, igualmente se indica el tratamiento para el H.Pylori. Un 40-50% de los que son negativos para la bacteria (puede ser por el empleo de una mala técnica para la detección), se consigue una respuesta. Marginal esplénico: Afectación medular, expresión periférica y se caracteriza por tener esplenomegalia. Si hay VHC activo, se tiene que tratar. Extranodal 8.1 TRATAMIENTO DE LNH MARGINAL: Rituximab semanal en monoterapia por 4 semanas. En caso de recaída: Ibrutinib, Lenalidomida, idelalisib. Este tipo de linfoma si no se trata o incluso bajo terapia puede evolucionar a LNH de alto grado. 9. LINFOMA LINFOBLÁSTICO La mayoría de este tipo de linfomas son de estirpe T (90%), es más frecuente en niños y jóvenes. Citológica e inmunológicamente es indistinguible de la Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es de crecimiento rápido y produce un deterioro rápido del estado general del enfermo. Es muy frecuente y característica la afectación mediastínica en el tipo T. La afectación del SNC no es rara, realizar tratamiento profiláctico. La infiltración medular es habitual produciendo leucemización. Conducta terapéutica: Iniciar el tratamiento lo antes posible, usar tratamientos agresivos y profilaxis para el SNC, el tratamiento de elección es la PQT. 10. LINFOMA DE BURKITT Tumor muy agresivo y poco frecuente, también es conocido como LNH B de cls. maduras: cuando hacemos marcadores CD20, CD19, tiene marcadores de linfocitos maduros. Es frecuente la afectación medular y en sangre periférica, vemos Sd. de lisis tumoral y aumento de la LDH.Hay 2 tipos: Forma endémica o africano: Relacionado con el VEB, se suele presentar en niños de 7 años. Es muy característica la afectación de los maxilares y los trastornos metabólicos. Forma no endémica (Burkitt Americano):Se suele dar en jóvenes de 20 años, suele afectar al tracto digestivo y se presenta con grandes masas en abdomen y en mamas (puede verse también en lugares menos frecuentes: ovarios) y está muy relacionado con la LAL de linfocitos B maduros. 13 Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull HISTOLOGÍA: Células muy basófilas y oscuras, con vacuolas citoplasmáticas perinucleares. Se caracteriza por presentar un patrón en cielo estrellado (mezcla de cls. del linfoma de burkitt más un alto número de macrófagos). MUTACIONES: Lo más frecuente es t(8;14) y el oncogén implicado es, g-myc: Si el oncogén no resulte positivo, tenemos que poner en duda que se trate de un linfoma de burkitt. TRATAMIENTO El tratamiento debe ser urgente. Hacer profilaxis SNC. TTo específico → BURKIMAB MTX AD y Rituximab: consiguiendo >70% de curaciones. Según la edad decidimos si tratar al paciente o no porque es un esquema terapéutico bastante fuerte. 11. OTROS TIPOS DE LNH-T 1. LNH-T (7 % de LNH): Grupo heterogéneo, los dividimos en: a. LT cutáneos → buen pronóstico. b. LT periféricos (son sistémicos) → muy mal pronóstico. Difícil curación: El tratamiento consiste en CHOEP + TAPH en primera línea si es posible. No se utiliza rituximab porque son Linf.T que no marcan CD20 y este fármaco es antiCD20. Considerar autotranplante. 2. LNH anaplásico Ki-1 (CD30), es un LNH T periférico: Hacer diagnóstico diferencial con Hodgkin DL y carcinomas. Forma cutánea tiene buen pronóstico. TRATAMIENTO → Brentuximab (anti-CD30) + QT. 14  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull Preguntas del profesor: Paciente de 49 años sin antecedentes de interés Paciente de 49 años sin antecedentes de interés. Refiere historia de 2 semanas de evolución de dolor abdominal difuso independiente de la ingesta y la deposición y acompañado de vómitos ocasionales, malestar general y sudoración profusa. Analítica: Hb 12 gr/dl. Leucocitos 10x10°/L (Neutrófilos 80%, Linfocitos 15%, Monocitos 3%, Eosinófilos 1%). Plaquetas 270x10°/L. Glucosa 100 mg/dL, Urea 80 mg/di, Creatinina 1.5mg/dl, A. Úrico 12 mg/dL, LDH 7800 UI/L; GOT, GPT Y fosfatasa alcalina normales. TAC: Gran masa (16cm) en retroperitoneo que infiltra páncreas, asas de intestino delgado y riñón derecho. La biopsia es la que se muestra en la imagen. Inmunohisto química: CD20(+) CD3 (-) bcl 2 (-), CD10+, bcl 6(+), P53 (-), TDT (-) Mib1 (índice de proliferación) 100%. Genética: reordenamiento del 8q24, gen c-myc. ¿Cuál es el diagnóstico?: a) Linfoma difuso B de célula grande. b) Linfoma linfocítico. c) Linfoma Folicular 3b. d) Linfoma T de tipo intestinal e) Linfoma de Burkitt. Respuesta correcta: E RECUERDEN: El linfoma de Burkitt junto con la leucemia son los que tienen los valores de LDH más altos. Aunque la translocacion más frecuente es 8;14 (puede tener diferentes reordenamientos, lo importante es que esté en el cromosoma 8) si tiene el gen c- myc, sabemos que se trata del Linfoma de Burkitt no endémico. ¿Qué tratamiento es el más adecuado en el paciente anterior? a) Cirugía citorreductora seguido de quimioterapia tipo Rituximab-CHOP hasta remisión completa. b) Rituximab-CHOP / 21 x 6-8 ciclos seguido de Radioterapia del retroperitoneo. c) Rituximab-CHOP /21 × 6-8 ciclos seguido de QT intensiva y trasplante de stem-cell (TASPE). d) Quimioterapia intensiva que incluya Rituximab, dosis altas de Ciclofosfamida y profilaxis de SNC. e) Retrasar tratamiento hasta obtener PET-TAC y luego tratar con Rituximab-CHOP /14 x 6-8 ciclos. Respuesta correcta: D El tratamiento del linfoma de Burkitt debe ser urgente y debe llevar Rituximab y QT con alquilantes (ciclofosfamida). En relación con el linfoma folicular, señale la INCORRECTA: a) Es el segundo linfoma más frecuente en Occidente. b) Las células neoplásicas derivan de un linfocito de la médula ósea. c) Puede transformarse en un linfoma B difuso de célula grande. d) Puede permanecer años sin necesitar tratamiento. Respuesta correcta: B Las células neoplásicas derivan fundamentalmente de un linfocito del ganglio linfático (centro germinal), no de la médula ósea. La a) es correcta ya que es el más frecuente globalmente pero en nuestro medio es el 2º, la c) es correcta, hasta un 20% globalmente puede transformarse en un linfoma B difuso de célula grande (5-7% anualmente) y la d) también es correcta ya que hay hasta un 30% de estos linfomas que no se tratan al menos en el primer año. 15  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull Un paciente de 63 años presenta adenopatías laterocervicales, axilares e inguinales. La biopsia de una adenopatía axilar muestra la presencia de células pequeñas hendidas y células grandes no hendidas con un patrón nodular, CD19 y CD20 positivas, CD5 negativas, presentando la translocación t (14; 18). En relación a la enfermedad que presenta la paciente, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es FALSA?: a) En el momento del diagnóstico la mayor parte de los pacientes se hallan en un estudio avanzado (III o IV). b) Desde el punto de vista clínico es un linfoma generalmente indolente. c) La curación de los enfermos es muy improbable, sobre todo para los de estadio avanzado. d) La mayoría de los enfermos no presentan síntomas B al diagnóstico. e) Su transformación histológica a un linfoma agresivo es muy infrecuente. Respuesta correcta: E Parece tratarse de un linfoma folicular, su transformación histológica a un linfoma agresivo es frecuente, un 20%. De todos los siguientes, ¿cuál es el parámetro con mayor valor pronóstico en los linfomas de células grandes?: a) VSG. b) Tasa sérica de LDH. c) Masas tumorales > 10 cm. d) Número de zonas afectas según PET/TAC. e) Alteraciones citogenéticas. Respuesta correcta: B 16  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull Comi X 1. Sobre los linfomas no hodgkin, señalar la falsa: a. La afectación extraganglionar es más frecuente que en los linfomas de hodgkin. b. No puedo, porque todas son correctas. 2. Mujer de 67 años con antecedentes de cirrosis hepática y que se diagnostica de un linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B centro germinal (GCB) estadio III-A. Señale la incorrecta: a. El oncogén implicado es el BCL-6 b. No debe tratarse, especialmente por la toxicidad hepática, y se debe esperar a que sea sintomático c. En este caso no estaría implicada la vía NF-κ. d. Probablemente no tenga afectación medular 3. Varón de 58 años diagnosticado hace 2 años de carcinoma epidermoide de amígdala tratado con cirugía y radioterapia, es diagnosticado de mieloma IgA kappa. Se trata con 6 ciclos de VRD (bortezomib, lenalidomida, dexametasona) alcanzando respuesta completa y cuando se está preparando para el trasplante autólogo se palpa una adenopatía laterocervical izquierda que impresiona de patológica. Señale la correcta. Seleccione una: a. El PET-TC nos dará el diagnóstico b. En este caso está indicada una eco-PAAF c. Probable linfoma no Hodgkin agresivo secundario a quimioterapia / radioterapia d. Lo más probable que sea afectación por mieloma (enfermedad extramedular) 4. Cita un LNH agresivo y otro indolente: - Un LNH agresivo muy típico es el linfoma difuso de células B grandes. - Un LNH indolente sería por ejemplo el linfoma folicular. 5. Tratamiento del linfoma difuso de células B: TAPH 6. Un enfermo de 42 años ingresa en Urgencias por dolor abdominal, mal estado general y sudoración profusa. El enfermo impresiona de gravedad. En la ecografía y TAC posterior se demuestra una gran masa abdominal con afectación ileocecal. En el laboratorio destaca un gran aumento de LDH (4800 U/L) e hiperuricemia. Dada la urgencia del cuadro clínico se decide una biopsia con aguja gruesa (BAG) mostrando – la anatomía patológica – células de mediano tamaño, aspecto blástico y cohesivas entre sí, con un citoplasma basófilo y característica vacuolización. En la FISH se demuestra una t(8;14). Señale la correcta: (Es un linfoma de Burkitt) a. El tratamiento de elección es R-CHOP, previa hidratación intensiva. (MTX y ciclofosfamida) b. Debe recibir radioterapia de consolidación tras la quimioterapia sobre la masa voluminosa. c. El tratamiento de mantenimiento con rituximab mejora la supervivencia libre de progresión. d. Debe realizarse profilaxis del SNC y con el tratamiento adecuado la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo es > 70%. e. La a) y la b) son correctas. 17  Comisión 21 12/11/2024 Comisionista 1: Miriam Rodríguez Pérez Corrector: Sandra Raurell Peris Comisionista 2: Lucía Arana Simón Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Pablo Ríos Rull 7. En los linfomas no Hodgkin ¿Cual es falsa? a. El linfoma de células grandes B suele tener un patrón nodular en el ganglio. b. La proliferación neoplásica de inmunoblastos va a dar un linfoma de células grandes B. c. El linfoma de Burkitt es una urgencia oncohematológica. d. El linfoma de células del manto se considera en la NCI un linfoma agresivo. e. La gammapatía monoclonal IgM es característica del linfoma linfoplasmocitoide, el cual es un linfoma indolente. 8. Con respecto a los linfomas es cierto que: a. La distinción entre Enfermedad de Hodgkin (EH) y Linfomas no Hodgkin (LNH) no tiene ningúna lógica b. Una diferencia crucial entre ambas situaciones es que en la EH no todas las células del ganglio patológico son neoplásicas, al contrario que en los LNH. c. La célula diagnóstica de EH es la célula de Sezary d. Los LNH presentan adenopatías de distribución central, mientras que en la EH aquellas son más dispersas. e. La EH es siempre más agresiva que los LNH. 9. En el linfoma folicular, señalar la falsa: a. Se usa como tratamiento de mantenimiento el rituximab durante las remisiones. b. La bendamustina es poco útil. c. El uso de rituximab y CHOP aumenta el tiempo entre las remisiones. d. El trasplante de células madre hematopoyéticas es útil tras las recaídas. 10. En relación a las neoplasias linfoides, señalar la correcta: a. La fiebre de Pel Ebstein es sugestiva de linfoma de Burkitt b. La afectación del anillo de Waldeyer se asocia a afectación ----- c. Es un factor de mal pronóstico cuando hay más de 30% de leucocitos en LH. d. El linfoma folicular de grado histológico III B se trata como un linfoma agresivo (es esta, se recalcó en clase que los foliculares eran indolentes los grados histológicos I y II, pero el III no. Si no fuera grado histológico, sino estadio clínico, sería falsa). (año pasado) RESPUESTAS: 1B, 2B, 3C, 4-, 5-, 6D, 7A, 8B, 9B, 10D 18