Nervensystem Past Paper - Fall 2023 (4SJ-Med-UZH)

Nils ZSF TB Nervensystem TB Nervensystem Ein Grossteil der Inhalte wurde von den Zusammenfassungen der Ibupropheten übernommen und teilweise leicht abgeändert. Ein grosses Dankeschön an di...

Nils ZSF TB Nervensystem TB Nervensystem Ein Grossteil der Inhalte wurde von den Zusammenfassungen der Ibupropheten übernommen und teilweise leicht abgeändert. Ein grosses Dankeschön an die Ibupropheten. Table of Contents 1 Einführung in den Themenblock (Häberlin)................................................................................3 2 Multiple Sklerose und Neuroimmunologie (Roth) (2 Lektionen).................................................4 3 Infektionen des Zentralnervensystems (Zinkternagel)................................................................ 13 4 Schlaganfall (Luft, Kulcsar, Globas, Regli) (4 Lektionen)......................................................... 20 5 Grundlagen Neurointensivmedizin und intrakranieller Druck (Keller)....................................... 38 6 Schädelhirntrauma (SHT) (Oertel)............................................................................................ 42 7 Epilepsie.................................................................................................................................. 46 7.1 Epilepsie im Erwachsenenalter (Galovic)......................................................................... 46 7.2 Epilepsien im Kindesalter (Ramantani)............................................................................. 53 7.3 Pharmakotherapie der Epilepsien (Landolt)...................................................................... 59 8 Neuropsychologie (Loosli)....................................................................................................... 63 9 Demenz (Schreiner).................................................................................................................. 69 10 Liquoruntersuchung (von Eckardstein, Kana)........................................................................... 77 11 Kopfschmerz (Wegener)........................................................................................................... 84 12 Schmerz (Wegener).................................................................................................................. 90 13 Alkohol und Intoxikationen (Haeberlin).................................................................................... 96 14 Bewusstsseinsstörungen (Haeberlin)....................................................................................... 100 15 Extrapyramidale Syndrome / Bewegungsstörungen (Balint) (2 Lektionen).............................. 105 16 Neuromuskuläre und Motoneuron-Erkrankungen (Schreiner) (2 Lektionen)............................ 117 17 Schlaf (Schreiner)................................................................................................................... 132 18 Neurologische Multimorbidität im Alter (Hertler, Schreiner)................................................... 138 19 Neurogenetik (Jung) (2 Lektionen)......................................................................................... 142 20 Neuropädiatrie........................................................................................................................ 149 20.1 Infantile Zelebralparese (Hackenberg, Martin)................................................................ 149 20.2 Neurokutane Syndrome / Erkrankungen (Hackenberg, Tölle, Boltshauser)...................... 153 21 Schwindel und Augenbewegungsstörungen (Straumann) (2 Lektionen)................................... 158 22 Hydrocephalus (Stieglitz, Valko)............................................................................................. 175 23 Spinale Erkrankungen und Neuro-Urologie (Kessler, Bellut).................................................. 179 24 Onkologie............................................................................................................................... 182 24.1 Spinale Tumoren (Winklhofer, Bellut)............................................................................ 182 24.2 Hirntumoren (Roth, Regli, Rushing, Bink, Weller, Gramatzki ) (4 Lektionen)................. 187 24.3 Paraneoplastische Erkrankungen (Roth)......................................................................... 201 25 Neurologische Nuklearmedizin (Hüllner, Schreiner)............................................................... 206 26 Neurorehabilitation (Luft, Branscheidt).................................................................................. 213 Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 1 Nils ZSF TB Nervensystem 27 Kleinhirnsyndrome (Weber).................................................................................................... 217 28 Neurologische Differentialdiagnostik (Globas) (2 Lektionen).................................................. 221 29 Exkurs: Sinusvenenthrombose................................................................................................ 234 30 Exkurs: DD Epidurale vs. Subdurale Blutung......................................................................... 236 Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 2 Nils ZSF TB Nervensystem 1 Einführung in den Themenblock (Häberlin) Also diese Seite Einführung kannst du dir wircklich schenken… - Neurologie……. schwierig? …… interessant! o komplexe Physiologie und Pathophysiologie → topographisch-anatomische Zuordnung aufgrund des klinischen Befundes wichtig; Erfahrung sammeln; hoher Stellenwert der Lehre o diverse Krankheitsbilder → Vielseitigkeit ▪ teilweise unklare Diagnosen → Verlaufsbeobachtung und regelmässige Reevaluation wichtig, Zusatzdiagnostik entwickelt sich immer weiter ▪ einige bisher unheilbare Krankheiten → sehr viel Potential in der Wissenschaft o Nervensystem betrifft den ganzen Körper und die Psyche → Einordnung zentral versus peripher, von Anamnese, Klinik und Verlauf zum Syndrom, vom Syndrom zur Differentialdiagnose und zur Diagnose; alle Altersgruppen; interdisziplinäre und interprofessionelle Zusammenarbeit - Der Neurostatus: o Sehr komplex und vielschichtig. Entsprechend wichtig: ▪ standardisierter Ablauf ▪ Relevanz der Anamnese ▪ Systematik: peripher, radikulär, zentral ▪ Beginn bei der Begrüssung des Patienten: Allgemein- und Ernährungszustand, Verhalten, Bewegung, Deformationen, Hautbeschaffenheit ▪ fokussierte neurologische Untersuchung nach Erheben der Semiologie der Beschwerden ▪ Erkennen von Red flags Ungeklärte Bewusstseinsstörungen (Status epilepticus) Akute neurologische Defizite (Insult) Sepsis, Meningismus Myasthene Krise (Myasthenia gravis) Akinetische Krise (Parkinson-Syndrom) - Ein kleines Beispiel: Akut aufgetretenes neurologisches Defizit o Akutes zentral-neurologisches Syndrom wie z.B. sensomotorisches Hemisyndrom mit positiven Pyramidenbahnzeichen oder «linksseitiges Mediasyndrom» bei rechtsseitigem Hemisyndrom und Aphasie ▪ → Verdacht auf zerebrovaskulären Insult, ischämisch (lokal thrombotisch bei Arteriosklerose oder arterio-arteriell/ kardio-embolisch, seltener Dissektion, Vaskulitis, Gerinnungsstörung, Drogen) oder hämorrhagisch (hypertensiv oder traumatisch, seltener Gefässmalformation, Raumforderung, Amyloidangiopathie, Drogen). ▪ → Differentialdiagnosen neben Stroke? Akutes zentrales Geschehen wie epileptischer Anfall/ Status epilepticus; i.d.R. ist Enzephalitis weniger akut; nicht passende Symptomatik zu Parkinson-Syndrom (extrapyramidal-motorisches System) oder zu peripherer Polyneuropathie. o Therapie eines zerebrovaskulärer ischämischer Insult ▪ Können sich neurologische Defizite nach einem Stroke wieder erholen? → Ja können sie, nicht immer, aber durch intensives Training (Neurorehabilitation) insbesondere in der Frühphase kann durch die neuronale Plastizität ein (ggf. partieller) Wiederaufbau der verlorenen Funktionen erreicht werden. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 3 Nils ZSF TB Nervensystem 2 Multiple Sklerose und Neuroimmunologie (Roth) (2 Lektionen) - Definition, Epidemiologie, Ätiologie, Pathogenese von MS: o Definition Multiple Sklerose (MS): Die Multiple Sklerose ist eine chronische, autoimmun vermittelte, entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die sich multifokal v.a. an den Myelinscheiden der Oligodendrozyten manifestiert. Es kommt zur Zerstörung von Myelinscheiden und Nervenzellen. ▪ Der Verlauf ist schubförmig oder progredient o Epidemiologie: ▪ Die Multiple Sklerose ist die häufigste chronische Erkrankung des ZNS bei jungen Menschen und die häufigste entzündliche ZNS-Erkrankung allgemein (Prävalenz 100:100‘000). ▪ Beginn zwischen 20 und 40 Jahren ▪ Frauen sind 2 – 3-mal häufiger betroffen Ausnahme: bei der PPMS (primär progressiven MS) sind Männer gleich häufig betroffen ▪ Nach dem SHT die häufigste Ursache für neurologische Behinderung bei jungen Erwachsenen. o Ätiologie: ungeklärt Die Ursache der Autoimmunerkrankung ist nicht bekannt und ein spezifischer Autoantikörper konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Folgende Faktoren werden diskutiert: ▪ Genetische Prädisposition: HLA-DR15 HLA-DR15 erhöht Risiko um 60% > 200 weitere Risikogene, meist immunologisch relevant ▪ Umweltfaktoren: Virale Infektionen (EBV!) Mikrobiom (Darmbakterien) Rauchen, Übergewicht (Nacht-)Schichtarbeit Vitamin D-Mangel Nördlich und südliche Länder haben eine höhere Inzidenz als äquatoriale Länder o Pathogenese: ungeklärt ▪ Im Rahmen des Autoimmunprozesses werden T- und B- Lymphozyten aktiviert und autoreaktive (noch nicht gefundene) Antikörper gebildet, die im Liquor als «oligoklonale Banden» nachweisbar sind. ▪ Entzündliche Phase: Zu Beginn sind häufig perivenösen entzündlichen Infiltraten (vgl. postkapilläre Venulen) der Myelinscheiden von Oligodendrozyten sichtbar. Zeigen sich klinisch als «Schübe» Zeigen sich radiologisch (MRI) als «neue T2- oder KM- aufnehmende Läsionen» Kann Therapeutisch angegangen werden ▪ Degenerative Phase: Im Verlauf kommt es zu einer kontinuierlichen Demyelinisierung, Axonalem Schaden und weiteren metabolischen/ mitochondrialen Störungen mit Schäden in der grauen und weissen Substanz, die als derbe Entmarkungsherde (Vernarbungen = Gliose) sichtbar werden. Dabei kommt es auch zur astrogliale/mikrogliale Aktivierung Kann Therapeutisch (noch) nicht angegangen werden Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 4 Nils ZSF TB Nervensystem - Klinik der MS: o Symptomatik: ▪ Die Entzündung kann überall im ZNS auftreten, daher gibt es keine MS-spezifischen Symptome! ▪ Es gibt aber einige typische Symptome und lokalisierte Schmerzen, durch die man auf die Herdlokalisation schliessen kann: Visusminderung («Trübsehen») → Opticus-Neuritis (oft einseitig, oft Erstmanifestation) Spastische Paresen (1. MN) → Hemisphärenmarklager, Capsula interna, Hirnstamm, RM Sensibilitätsstörungen o Halbseitig → Hemisphärenmarklager, Innere Kapsel, Hirnstamm o Querschnittsförmig → Rückenmark Ataxie → Kleinhirn, Hirnstamm, Rückenmark Dysarthrie → Kleinhirn, Hirnstamm Nystagmus → Kleinhirn, Hirnstamm Okulomotorische Störungen → Hirnstamm Neurogene Blasenstörung → Rückenmark ▪ Noch ein paar Dinge dazu (wird klarer im Verlauf des TB): Die Visusminderung geht mit Bulbusbewegungsschmerzen einher (s. TB Ophthalmologie) Eine Rückenmarksläsion mit Beteiligung des Sympathikus (T1-L2) führt zu einer Stuhl- und Harninkontinenz; eine Affektion des Parasympathikus hingegen zu Stuhl- und Harnverhalt Eine Affektion des 1. MN führt zur spastischen Parese und überschiessenden Reflexen Eine Affektion des 2. Motoneuron führt zur Parese mit abgeschwächten Reflexen Charcot-Trias I pathognomonisch für eine Kleinhirnläsion (nicht aber für MS!!!) o Nystagmus, Intentionstremor, skandierte Sprache (abgehackt) (Charcot-Trias II pathognomonisch für Cholangitis: Oberbauchschmerzen, Ikterus, Fieber) ▪ Zu Beginn sind Symptome des Sehens, der Sensibilität und Gangstörungen häufig. ▪ Im Verlauf kommen alle Symptome circa gleich häufig vor. Im Verlauf haben fast 100% der MS-Patienten auch eine Fatigue. o Klassische Einteilung der Verlaufsformen: ▪ Bei 80-85% der Patienten beginnt die MS mit einem schubförmigen Verlauf und geht dann im Verlauf (im Schnitt nach ca. 11-15 Jahren) in die sekundär-progrediente Form über (M:F = 1:2-3) ▪ 10-15% der Patienten weisen einen primär-progredienten Verlauf auf (M:F = 1:1) o Was ist ein Schub? Ein Schub hinterlässt oft einen bleibenden Schaden im Gehirn! ▪ Definition: Innerhalb von Stunden bis Tage (also langsam, hat nichts mit Stroke zu tun) auftreten eines neuen Symptoms oder Wiederauftreten eines vorbekannten Symptoms zu jeder Zeit Dauer: mindestens 24 (- 48) Stunden Abstand zum letzten Schub mindestens 1 Monat Ausschluss vom Uthoff Phänomen! o = vorübergehende Verschlechterung neurologischer Symptome demyelinisierender Erkrankungen durch Erhöhung der Körpertemperatur (Fieber, heisse Lufttemp., heisses Bad) ▪ Probleme: Ausmass der Verschlechterung nicht definiert Dauer des Schubs nicht definiert Übergang zur progredienten Phase schlecht definiert Ausschluss von paroxysmalen Symptomen schlecht definiert Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 5 Nils ZSF TB Nervensystem o Vorstufen: Es gibt zwei «Vorstufen» der MS; es sind isolierte Befunde, welche die MS-Kriterien (noch) nicht erfüllen: ▪ RIS = radiologisch isoliertes Syndrom (kein klinisches Ereignis, MRI-Zufallsbefund) Dies können «subklinische» MS-Befunde sein (silent lesions) ▪ CIS = klinisch isoliertes Syndrom (erstes klinisches Zeichen) o Erklärung des Krankheitsverlaufs: ▪ Patienten merken nur eine klinische, nicht aber eine subklinische Verschlechterung der Symptomatik. Man geht davon aus, dass bei der MS sowohl die «Entzündliche» als auch die «Degenerative» Komponente gleichzeitig da sind und zur anhaltenden Nervenschädigung führen. ▪ Wir haben also: Schub-assoziierte Verschlechterung = Relapse- associated worsening (RAW) Schub-unabhängige («stille») Progression = progression independent of relapse activity (PIRA) o Meilensteine im Verlauf: ▪ Beginn meist zwischen 20 und 40 Jahren (frühes Kindes- bis hohes Erwachsenenalter) ▪ Schubförmige (Entzündungs-) Phase durchschnittlich 15 Jahre (1 bis >30 Jahre) ▪ Nach 15 Jahren können 50% der Patienten noch gehen ▪ Zeit von mässiger Behinderung bis zum Verlust der Gehfähigkeit (degenerative Phase) durchschnittlich 11 Jahre ▪ Hoch akute (aggressive) (z.B. tumefactive MS mit raumfordernd wachsenden, tumorähnlichen Läsionen) und «benigne» (milde) Formen der MS existieren - Diagnostik und Diagnose der Multiplen Sklerose: o Diagnose: ▪ Im Gegensatz zu vielen anderen Erkrankungen gibt es bei der MS keine eindeutigen biologischen Marker, die eine sichere Diagnose erlauben. Die Diagnose kann daher besonders zu Beginn der Krankheit schwierig sein (CIS/ RIS), so dass eine sichere Diagnose nicht direkt, sondern erst durch verschiedene Untersuchungen und in manchen Fällen sogar erst im Verlauf gestellt werden kann. ▪ Aktuell gelten zur Diagnose der MS die McDonald-Kriterien. Diese beruhen auf dem Konzept der zeitlichen und örtlichen Dissemination. Hierbei bedeutet die zeitliche Dissemination, dass im Verlauf der Erkrankung neue Entzündungsherde nachweisbar sind, die zu klinischen Symptomen führen können. Die räumliche Dissemination bedeutet das Auftreten von Entzündungsherden an mehr als einem Ort. Beide müssen erfüllt sein (egal mit welchem Beweis) (+ typische Symptome). ▪ Die McDonald-Kriterien berücksichtigen: Anamnese/ Klinik (Neurostatus) (vgl. Symptome) MRI-Kriterien von Hirn und Rückenmark Liquordiagnostik (oligoklonale Banden, intrathekale Ig-Synthese) spezifische neurophysiologische Untersuchungen, Elektrophysiologie ▪ Zudem ist die MS eine Ausschlussdiagnose. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 6 Nils ZSF TB Nervensystem o MRI Befunde bei MS: ▪ Morphologie der Befunde: Ovale oder rundliche/ringförmige Läsionen T1 mit KM (Gadolinium): o Akute Läsionen hyperintens (Gadolinium-Aufnahme als Ausdruck der Schrankenstörung) o Alte Läsionen hypointens T2: hyperintense Läsionen (Entzündung mit vermehrtem Flüssigkeitsgehalt!) ▪ Lokalisation der Befunde: weisse und graue Substanz (häufig nicht darstellbar, deshalb kein McDonald-Kriterium) periventrikulär, juxtakortikal, Balken infratentoriell und spinal (häufig) ▪ McDonald-Kriterien: Räumliche Dissemination: o ≥ 1 T2-Läsion(en) in ≥ 2 der folgenden Regionen: (juxta-)kortikal, periventrikulär, infratentoriell (=Hirnstamm und Cerebellum), spinal (kurzstreckig) Zeitliche Dissemination: o Gleichzeitige Präsenz von KM aufnehmenden (=Entzündlich) und nicht KM aufnehmenden (=abgelaufene Entzündung) in T1 Läsionen o Oder: Nachweis einer neuen T2 und/oder KM aufnehmenden Läsion in einer anderen MRI Untersuchung zu einem beliebig anderen Zeitpunkt ▪ Bis zu 80% der MS Patienten haben bei der Erstdiagnose eine kurzstreckige spinale Läsionen. Es zeigen sich zudem multiple periventrikuläre Läsionen. ▪ Zudem: für eine Diagnose muss die Bildgebung immer mit Symptomen einhergehen. Die Bildgebung alleine reicht für die Diagnose nicht (Bildgebung + Klinik = Diagnose). (NB: Die Klinik alleine würde aber zur Diagnose ausreichen, eine Bildgebung ist bei zwei klinischen Schüben mit unterschiedlicher Symptomatik nicht notwendig.) o Typische Liquor Befunde bei MS: Um eine den Vd.a. MS zu erhärten, nimmt man Liquor. ▪ Liquor: klar ▪ Zellzahl: normal bis leicht erhöht, Lymphomonzytär! ▪ Glukose und Lactat: normal ▪ Albumin-Quotient: normal bis leicht erhöht bei entzündlicher Aktivität Ein erhöhter Quotient (Blut-Liquor) gibt Hinweis auf eine Schrankenstörung; diese Schrankenstörung ist auch der Grund für eine T1-gewichtete KM Aufnahme! ▪ Oligoklonale Banden: hohe Sensitivität aber niedrige Spezifität für MS! Oligoklonale Banden entsprechen einer intrathekalen IgG-Synthese Sie kommen auch bei anderen entzündlichen Erkrankungen des ZNS vor ▪ MRZ-Reaktion positiv: niedrige Sensitivität aber hohe Spezifität für MS! Die MRZ-Reaktion bezeichnet die intrathekale Produktion von IgG gegen ≥ 2 von 3 Antigenen: Masernvirus, Rötelnvirus, Varicella-Zoster-Virus Im Falle einer positiven MRZ-Reaktion besteht ein 25-fach höhere Wahrscheinlichkeit, dass die Diagnose MS korrekt ist (niedrige Sensitivität, hohe Spezifität). Die MRZ-Reaktion fliesst aber nicht in die McDonald Klassifikation ein. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 7 Nils ZSF TB Nervensystem o Differentialdiagnosen der MS: Von der MS abzugrenzen sind andere entzündliche Erkrankungen mit ZNS Beteiligung. In Klammer sind die Unterschied zur MS dargestellt: ▪ Autoimmun- und vaskuläre Erkrankungen: Wegener-Granulomatose (cANCA+) Churg-Strauss-Syndrom (pANCA+) Mikroangiopathie (Alter > 50LJ) Systemischer Lupus erythematodes (BSG↑, ANA + anti-dsDNA↑) Antiphospholipid-Syndrom (Anti-Cardiolipin AK positiv, Lupus-Antikoagulans positiv) Primäres Sjögren-Syndrom (Anti-SS-A, Anti-SS-B AK) Morbus Behçet Neuromyelitis optica (Aquaporin-4-IgG+ im Serum) MOG-Antikörper-Erkrankung (MOG-IgG+ im Serum) ▪ Infektiöse Erkrankungen: Neuroborreliose (Borrelien-IgG+ Liquor/Serum) Syphilis / Neuro-Lues (Lues-Serologie) HIV (HIV-Screening) ▪ Hereditäre / metabolische Erkrankungen: Vitamin B12-Mangel (Vitamin B12 im Serum) Adrenoleukodystrophie (überlangkettige Fettsäuren) ▪ Granulomatöse / neoplastische Erkrankungen: Neurosarkoidose (CT Thorax) ▪ DD von ringförmig KM-affinen Läsionen: Metastase, Abszess, Infarkt (subakut) - Therapie der MS: o Immunmodulierende Therapie vs. Symptomatische Therapie: ▪ Immunmodulierende Therapie: Alle bisherigen immunmodulierenden Therapieformen zielen auf die frühe, entzündliche Phase der Erkrankung zur Prophylaxe von entzündlicher Aktivität ab. Die sekundär- progrediente oder degenerative Phase kann therapeutisch noch nicht beeinflusst werden! Akuttherapie zur Behandlung eines Schubes: o Steroide (Methylprednisolon) o Falls kein Ansprechen: Plasmapherese (Entfernung der (Auto)Antikörper aus dem Blut) Zur Prophylaxe entzündlicher Aktivität: → so früh damit anfangen wie möglich! o Medikamentöse Dauertherapie: (Kat. III am wirksamsten, Kat. I am wenigsten) ▪ Kat. I: Interferon-beta (INF-β) Glatirameracetat (Copaxone) Teriflunomid (Aubagio) Cave: Absetzen vor Schwangerschaft Dimethylfumarat (Tecfidera) Cave: PML (Progressive multifokale Leukencephalopathie) ▪ Kat. II: alle (ausser Cladribin) hemmen die Zell-Wanderung (aus den LK ins Blut) Fingolimod (Gilenya) Cave: PML und Absetzen vor Schwangerschaft Ozanimod (Zeposia) Cave: Absetzen vor Schwangerschaft Siponimod (Mayzent) Cave: Absetzen vor Schwangerschaft Cladribin (Mavenclad) Cave: Absetzen vor Schwangerschaft ▪ Kat. III: JC-Virus-Antikörper pos.: B-Zell-Depletion (Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab) o Cave: Absetzen vor Schwangerschaft JC-Virus-Antikörper neg.: Natalizumab (Tysabri) (hemmt Zell-Wanderung) o Cave: PML (Progressive multifokale Leukencephalopathie) ▪ Kat. IV: autologe hämatopoietische Stammzelltransplantation (aHSCT) (Anmerkung zur Progressive multifokale Leukencephalopathie: die PML ist eine gefürchtete Komplikation der Therapie. Die PML wird durch das JC-Virus ausgelöst und gehört zu den opportunistische Infektionen.) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 8 Nils ZSF TB Nervensystem o Lifestyle-Adaptationen: ▪ Rauchen sistieren ▪ Vitamin D-Substitution ▪ Ernährung? ▪ Symptomatische Therapien: (einzige Therapieoption für die sekundär-progrediente oder degenerative Phase) Nicht-medikamentös: o Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie o Neurokognitive Therapie Medikamentös: o Antispastika: Baclofen, Tizanidin, Sativex, Botox o Gangstörung: Fampridin (4-Aminopyridin) o Fatigue: Amantadin, Modafinil, aktivierende SSRI/SNRI (z.B. Venlafaxin) o Depression: Psychotherapie, Psychopharmazie o Ataxie/Tremor: selten Topiramat, DBS (Deep Brain Stimulation) o Blasenfunktionsstörung (bei RM Läsionen): ▪ Inkontinenz: Antimuskarinergika, Beta3-Agonisten, Botox, Sakrale Neuromodulation Desmopressin (ADH-Analogon) kann intermittierend für Kinobesuche etc. eingesetzt werden; es unterdrückt den Harndrang über die Niere ▪ Harnverhalt: Intermittierende Selbstkatheterisierung, suprapubischer Dauerkatheter ▪ Senkung HWI-Risiko: Harnansäuerung mit Ernährung oder Methionin o Sexualfunktionsstörung: PDE-5- Inhibitoren (z.B. Sildenafil), hormonhaltige Cremes ▪ Anmerkung zur Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT): Die letzte Chance für eine Besserung der Progredienz ist die aHSCT. Die aHSCT ist nur für wenige Patienten geeignet, da sie eine toxische Hochdosis- Chemotherapie beinhaltet. Patienten mit schubförmiger MS sprechen besser auf aHSCT an als Patienten mit primär / sekundär progredienter MS. Vorraussetzung für aHSCT: o Alter < 45J o Krankheitsdauer < 10J o Entzündungs-Durchbruchaktivität trotz hochwirksamer Therapie (Kat. III) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 9 Nils ZSF TB Nervensystem Durchführung: o Mit Cyclophosphamid werden die Stammzellen aus dem Knochenmark mobilisiert. Dadurch zirkulieren diese im Blut und können mit einer Apherese abgesammelt und eingefroren werden. o Dann erhalten die Patienten für die Konditionierung eine Hochdosis-Chemotherapie mit verschiedenen Chemotherapeutika. o Anschliessend werden die aufgetauten Stammzellen reinfundiert (Transplantation). o Es folgt eine hämatopoetische Regeneration, wodurch ein neues Immunsystem mit einem neuen Immunzellenrepertoire entsteht (und hoffentlich ohne autoreaktiven T- und B-Zellen). o Prognose: ▪ Die medikamentöse Dauertherapie führt zu einer schwächeren neurologische Behinderung im Verlauf. Je früher man mit der Therapie beginnt, desto eher kann die sekundäre Progression verhindert oder zumindest hinauszögert werden. ▪ Die Effektivität der Therapie wird mit dem NEDA-Konzept gewertet: NEDA: No Evidence of Disease Activity o Keine Schübe o Keine MRI Aktivität: keine neuen Läsionen o Keine Progression: keine Zunahme der neurolg. Behinderung Therapien mit Medikamenten aus der Kategorie III erreichen bei knapp 50% der Patienten den NEDA Status nach 2 Jahren. Bei stammzelltransplantieren Patienten erreichen bis zu 90% nach 2 J. den NEDA Status ▪ Grundsätzlich sterben die Patienten nicht an der MS. MS-Patienten haben eine fast gleich hohe Lebenserwartung. Die Therapie zielt also vor allem auf die Lebensqualität (Gehen, Sprechen…) ab. Bei schlechter Behandlung kommt es zur Immobilität mit dessen Komplikationen (Pneumonie, HWI, Dekubitus…) und irgendwann zum Tod. - Exkurs: Wichtige Differentialdiagnosen zu Multipler Sklerose (MS) Die Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankung und MOG-Antikörper-vermittelte Erkrankung sind ebenfalls zwei autoimmune demyelinisierende ZNS-Erkrankungen und stellen aufgrund ihrer Ähnlichkeit wichtige Differentialdiagnosen dar. Zwischen diesen beiden Erkrankungen gibt es Überschneidungen. o Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): ▪ Epidemiologie: Die NMOSD kommt ähnlich wie die MS bei Frauen im mittleren Lebensalter am häufigsten vor. ▪ Symptomatik: Betroffen haben einen schubförmigen Verlauf. Es sind kaum progredienten Verlaufsformen bekannt. Die Symptome hängen wie bei der MS vom Manifestationsort ab. Wie die MS kann die Erkrankung das ganze ZNS betreffen. Die klassischen Orte sind aber: N. Opticus: Visusminderung und schmerzhafte Bulbusbewegung Rückenmark: transverse Myelitis Area Postrema: Übelkeit, Erbrechen, Narkolepsie (CHESS) ▪ Diagnostik: Typische MRI-Befunde bei NMOSD im Vgl. zur MS: o Langstreckige Myelitis: über 3 Wirbel-Segmente erstreckend (DD zu MS) o Langstreckige Optikusneuritis: > als ½ des Sehnervs (DD zu MS) o Läsionen mit Beteiligung der Area Postrema Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 10 Nils ZSF TB Nervensystem Liquor- und Blutdiagnostik im Vgl. zur MS: o Häufiger Pleozytose (erhöhte Zellzahl) ▪ Inkl. Neutro- und Eosinophilen o Häufiger Schrankenfunktionsstörung (≠ MS) o Liquor-spezifische OKB nur bei 10% der Proben (≠ MS) o MRZ-Reaktion bei 0% positiv (≠ MS) o Autoantikörper gegen AQP4 ▪ Die Erkrankung ist durch Aquaporin-4-Antikörper gekennzeichnet. Es gibt aber auch seronegative Formen. ▪ Diagnosekriterien: Bei der AQP4-seropositive Erkrankung (80%) ist das Diagnosekriterium mindestens 1 Schub mit typischem MRI (das nicht nach MS aussieht) Bei der AQP4-seronegative Erkrankung ist das Diagnosekriterium 2 Schübe mit typischem MRI, wobei mindestens 1 Schub im N. opticus, im Myelon oder in der Area postrema entstanden ist o Cave: bei jeder seronegativen Form muss eine MOG-Erkrankung ausgeschlossen werden! o Cave: 50% der Patienten mit AQP4-seronegativer NMOSD sind MOG-seropositiv. ▪ Therapie: Die Therapie der Schübe ist ähnlich wie bei der MS und gliedert sich in Akut- und Langzeittherapie. o MOG antibody-associated autoimmune disease (MOGAD): ▪ Bei dieser Erkrankung bildet der Körper Autoantikörper gegen das MOG (= Myelin- Oligodendrozyten-Glykoprotein). ▪ Symptomatik vgl. NMOSD, häufiger sind beide Sehnerven gleichzeitig betroffen. ▪ Diagnostik vgl. NMOSD, im MRI häufiger Beteiligung beider Sehnerven. ▪ Der grosse Unterschied ist, dass hier AK gegen MOG gefunden werden! - Anhang: Unterschiede zwischen NS, NMOSD und MOGAD Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 11 Nils ZSF TB Nervensystem - Anhang: Unterschiede zwischen MS, NMOSD und MOGAD - Exkurs: Entzündlich-demyelinisierende Erkrankungen des ZNS oder PNS Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 12 Nils ZSF TB Nervensystem 3 Infektionen des Zentralnervensystems (Zinkernagel) - Recap. Anatomie: o Von innen nach aussen ist das Hirn durch folgende Strukturen begrenzt: ▪ Meningen (Hirnhaut): Pachymeninx: Dura / Leptomeninx: Arachnoidea und Pia Pia Mater: Kleidet die Oberfläche des Gehirns aus o Zwischen Neurothel der Arachnoidea und Pia (dort wo die Trabekel der Arachnoidea sind): Subarachnoidaler Raum. → Dieser Raum ist echt und existiert physiologisch. Arachnoidea Mater: Spinnartiges Geflecht, ist Gefässführend! o Zwischen Neurothel der Dura und Neurothel der Arachnoidea: Subduralraum. → Dieser Raum existiert normalerweise nicht (pathologisch) Dura Mater: Bestehend aus einer periostalen und meningealen Schicht, diese trennen sich auf und bilden dazwischen den venösen Sinus o Zwischen Schädel und Dura: Epiduralraum. → Dieser Raum existiert normalerweise nicht im Gehirn (pathologisch) ▪ Schädelknochen ▪ Galea aponeurotica ▪ Haut o Die Anatomie ist insofern wichtig, dass infektiöse Entzündungsherde selten lokal begrenzt bleiben. Sie können sich vom ursprüngliche Herd auf umliegende Strukturen ausweiten (z.B. Gefässe, Meningen (Meningitis), Hirnparenchym (Enzephalitis), Rückenmark (Myelitis), Kleinhirn (Zerebellitis), Knochen etc.). Sieh dir das Bild an. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 13 Nils ZSF TB Nervensystem - Meningitis (Hirnhautentzündung): o Ursache einer Meningitis: ▪ Infektiös (bakteriell, viral, mykotisch, parasitisch) (Fokus dieser VL) ▪ Im Rahmen einer Systemerkrankung (z.B. Lymphom, RA, Sarkoidose) ▪ Medikamentös-toxisch (z.B. Cotrimoxazol, Aziathioprin) o Anmerkung zur infektiösen Meningitis: ▪ Virale Meningitiden: eher schwächer & selbstlimitierend; heilen eher von allein wieder aus. ▪ Bakterielle Meningitiden: schwer/invasiv & bei nicht sofortiger Therapie sehr tödlich. ▪ Fazit: Die Unterscheidung ist essenziell, kann aber nur mittels Liquorpunktion Untersuchung getroffen werden (siehe später)! o Erregerspektrum der bakteriell-eitrigen Meningitis: ▪ Erregerspektrum abhängig von: Alter (am häufigsten bei 1-jährigen und 14-19 jährigen) Epidemiologie (Wirt, Erreger, Umwelt) ▪ Häufigste bakterielle Erreger nach Altersklasse: Alter ≤6 Wochen: S. agalacitae, E. coli, Listerien Alter >6 Wochen: Pneumokokken, Meningokokken (und H. influenzae, durch Impfung aber selten geworden) Erwachsene: Pneumokokken, Meningokokken, Listerien, Gram-neg. Enterobakterien ▪ Anmerkung zu spezifischen Erregern: S. pneumoniae und N. meningitidis o Häufigste Erreger, kommen in jedem Alter vor, immer in Therapie berücksichtigt! o Meningokokken: v.a. bei engem Kontakt mit Menschen (junge Menschen in Disco!) o Pneumokokken: Bei rezidivierenden Meningitiden, oft ausgelöst durch Sinusitis / Otitis Media, Asplenie ist ein grosser Risikofaktor H. influenzae (ist mit Einführung der Impfung sehr selten geworden) o Eher bei Kindern mit Otitis Media/ Sinusitis Listeria monocytogenes (grampositive Stäbchen) o Cave: Bei Älteren (ü50), Alkoholabusus, Drogenabusus und Immunsuppression o Bei Verdacht immer Amoxicillin hinzugeben! ▪ Epidemiologische Kriterien: HIV: Cryptococcus neoformans, T. pallidum, M. tuberculosis Trauma/Operationen: Hautkeime (S. epiderimidis oder S. aureus) Community vs. Spital (nosokomiale Infektion, St.n. Operation, intrazerebraler Katheter, etc.) Umwelt/Geografie: o Tuberkulose-Endemiegebiet? o Rickettsien die im Ausland durch Zeckenstiche erworben werden o Um Länder spezifische Resistenzlage zu berücksichtigen: Penicillinresistente Pneumokokken werden mit Cephalosporin (Ceftriaxon) + Vancomycin behandelt Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 14  Nils ZSF TB Nervensystem o Leitsymptome einer Meningitis (wichtig): ▪ Meningitische Symptomtrias: Kopfschmerzen, Meningismus und hohes Fieber Kopfschmerzen: worst headache ever Meningismus: Schmerzhafte Nackensteifigkeit (bei Nackenbeugung) ▪ Weitere mögliche Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Photophobie, Phonophobie, Hyperästhesie, Paresen, Unruhe, Verwirrtheit, Vigilanzminderung, epileptische Anfälle, Krampfanfälle, Opisthotonus (vgl. Tetanus) ▪ Oft ist es keine isolierte Meningitis, sondern eine Meningoenzephalitis, es kommen also typische Enzephalitis-Symptome dazu: Bewusstseinsminderung (GCS), epileptische Anfälle o Algorithmus bei Vd.a. Meningitis und klinische Befunde: ▪ Beim Eintritt sofort Vitalparameter prüfen und die Schwere der Leitsymptome erfragen. Patienten sind krank Beginn über Stunde(n) (selten 1-2 Tage) Meningitische Symptomtrias (CAVE: nicht alle 3 müssen vorhanden sein!) Bei schneller Entwicklung (Stunden) häufig Zeichen einer systemischen Infektion: Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Epileptische Anfälle Zu Beginn keine fokalen Zeichen ▪ Meningismus: Bei Kindern, älteren Menschen & im Koma ist meist nur gering ausgeprägt Resistenz bei aktiver oder passiver Nackenbeugung, weniger Resistenz bei Rotation Brudzinski-Zeichen: Kopf heben führt zur Flexion im Knie Kernig-Zeichen: Kniestreckung bei Hüftflexion schmerzt Lasègue positiv: Hüftflexion bei gestrecktem Knie schmerzt Brudzinski Kernig ▪ Hautmanifestation: Bei Neisserien (und anderen Baktieren) kommt es bei Sepsis zu einer intravasalen Gerinnung mit Verbrauchskoagulopathie und Schock, dies äussert sich mit Petechien, zudem wirkt der Patient blass und ist Tachykard (Waterhouse Friderichsen-Syndrom) Bei Meningokokken in ca. 60% d.F. Makulopapulöse oder Petechien bis hin zur ausgedehnten Purpura fulminans mit Hautnekrosen ▪ Weitere klinische Befunde: Petechien Vegetative Zeichen (Blässe, Tachykardie) Bewusstseinstrübung Jolt-Phänomen: Schmerzverstärkung durch schnelle Kopfrotation zur Seite Schmerzverstärkung durch Erschütterungen: z.B. monopedales Hüpfen ▪ Blutbild: Cave: durch den extrem schnellen, akuten Verlauf können die Blutwerte inkl. CRP am Anfang der Erkrankung noch normalwertig sein! PS: Procalcitonin ist DER bakterielle Marker. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 15 Nils ZSF TB Nervensystem ▪ Spätestens jetzt sollten wir einen grossen Verdacht auf eine Meningitis haben. Die Ursache spielt in diesem Moment keine Rolle. Bei Verdacht handelt es sich um einen absoluten Notfall (Time is Brain!!). Es erfolgt eine sofortige: Tröpfchen Isolation Blutkultur (2 Blutkulturen zur Erreger- und Resistenz-Bestimmung) Direkter Start einer empirischen Therapie (innerhalb Mädchen. Ätiologie: genetische Ursache vermutet (aber die Roland Epilepsie ist eine fokale Epilepsie) Klinik: eher seltene Anfälle o Charakteristischer Anfallstyp: unilaterale tonische, klonische, somatosensorische Anfälle der Gesichts-Hals-Schlundmuskulatur mit Dysarthrie, Dysphagie und Speichelfluss o Häufigste Präsentation: nächtliche generalisierte tonisch- klonische Anfälle (aus dem Schlaf heraus) o Kein neurologisches Defizit, unauffällige psychomotorische Entwicklung, unauffällige Bildgebung EEG: stereotype triphasische Sharp-Waves bei normaler Grundaktivität, häufig in Ketten über centro-temporal o Aktivierung im Schlaf Therapie: gute Prognose, bei mildem Verlauf keine Therapieindikation (einzige Epilepsie ohne Therapieindikation (bei mildem Verlauf)) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 55 Nils ZSF TB Nervensystem ▪Kindliche Absence-Epilepsie: (143) Voorbeeld - Abscence epilepsie - YouTube Alter: Epilepsiebeginn im Schulalter, 3-12 Jahre o 45% positive Familienanamnese, leicht erhöhte Mädchenprävalenz o Häufigste Epilepsieform im Schulalter Art der Epilepsie: gehört zu den genetisch generalisierter Epilepsie-Syndromen Klinik: «verträumtes» Kind in der 1. oder 2. Klasse o Absencen: ca. 10 Sek. dauernde Bewusstseinspausen mit retrograder Amnesie, häufig mit Mundwinkel/Lidmyoklonien, Atonie von Kopf oder Arm, tonische Bulbus/Kopfhebung, Automatismen, vegetative Zeichen ▪ abrupter Beginn und abruptes Ende ▪ gehäuft im Tagesverlauf mit bis zu > 100 Anfällen pro Tag ▪ Absence ist unter Hyperventilation provozierbar o Generalisiert tonisch klonische Anfälle: zusätzlich bei 30% der Kinder EEG: generalisierte 3/Sek Spike-Wave Paroxysmen bei normaler Grundaktivität Therapie: gutes Ansprechen auf die medikamentöse Behandlung (Ethosuximid glaubs) Prognose: spontane Remission möglich, normale Entwicklung o Elektroklinische Syndrome des Jugendlichen: ▪ Juvenile Myoklonus-Epilepsie (syn. Janz Syndrom): Manifestationsalter: 12 bis 18 Jahre o Zwischen 15–20 Jahren häufigste Epilepsieform Art der Epilepsie: gehört zu den genetisch generalisierter Epilepsie-Syndromen Triggerfaktoren: Schlafentzug (90%), Müdigkeit (75%), Flickerlicht (37%), Menstruation (24%), Stress (12%), Alkohol Klinik: o Kurze, weniger als eine Sekunde dauernde Zuckungen v.a. der Extremitätenmuskulatur (v.a. proximale Arme > Beine) und sekundärer Tonusverlust o kein Bewusstseinsverlust o Auch Grand-mal-Anfälle sind möglich, meist mit vorangehenden Myoklonien und häufig als sog. Aufwach-Grand-mal-Anfälle o In etwa einem Drittel der Fälle treten im Verlauf auch Absencen auf Therapie: o Valproat, Lamotrigin, Levetiracetam o Vermeidung von Triggerfaktoren! Prognose: gut aber meist lebenslange Behandlung notwendig o Reduktionsversuch allenfalls nach 5 Jahren… Rezidivrisiko 70-80%!!! ▪ Juvenile Absence Epilepsie: Epidemiologie: Ältere Kinder/Jugendliche als bei der Kindlichen Absence Epilepsie Art der Epilepsie: gehört zu den genetisch generalisierter Epilepsie-Syndromen Klinik: genau gleich wie bei der Kindlichen Absence Epilepsie o Generalisiert tonisch klonische Anfälle häufiger zusätzlich als bei den Kindlichen Absence Epilepsien Therapie: genau gleich wie bei der Kindlichen Absence Epilepsie Prognose: spontane Remission seltener als bei der Kindlichen Absence Epilepsie Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 56 Nils ZSF TB Nervensystem - Behandlungen bei Epilepsien: o Behandlungsalgorithmus bei Epilepsie: o Pharmako-resistente Epilepsie: Wenn man 2 verschiedene Antikonvulsiva ausprobiert hat und man nicht anfallsfrei ist, ist man Pharmako-resistent. ▪ Weitere Medikamente (Antikonvulsiva) (bringen aber oft auch nichts) ▪ Vagusnerv-Stimulator bei Pharmako-resistente inoperable Epilepsien ▪ Ketogene Diät: Indikationen: Pharmako-resistente inoperable Epilepsien o Stoffwechselerkrankungen: ▪ Glucose-Transporter-Defekt ▪ Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel ▪ Mitochondriopathien, Atmungskettedefekte o Refraktäre Epilepsien: ▪ West-Syndrom, Dravet-Syndrom ▪ TSC, FIRES ▪ Myoklonisch-astatische Epilepsie: Doose Syndrom ▪ Fokale pharmakoresistente Epilepsie: Überbrückung vor Epilepsiechirurgie Nebenwirkungen: o Nierensteine o Verminderte Knochendichte und -mineralisation, erhöhte Frakturgefahr o Wachstum ↓ Nutzen: o 30% der Patienten mit 50% Reduktion der Anfallsfrequenz o 10% anfallsfrei ▪ Epilepsiechirurgie: Was für Epilepsieformen sind mittels Chirurgie therapierbar? → nur fokale Epilepsien! Was sind die Ursachen für fokale Epilepsien? o Fokale kortikale Dysplasien o Epileptogene Tumore o Kavernome o Perinatale Schäden (Schlaganfall) o Rasmussen Encephalitis (autoimmune Enzephalitis) o Hippocampussklerose o Syndromale Erkrankungen: Tuberöse Sklerose, Sturge Weber Prächirurgische Epilepsiediagnostik: PET, EEG, SPECT, MRI, … o Man muss einfach vor der OP genau wisse, wo der Epilepsie-Fokus ist Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 57 Nils ZSF TB Nervensystem Was gibt es für Operationsmethoden? o Kurative Methoden (Ziel: Anfallsfreiheit, bessere Entwicklung): ▪ Herdresektion / Läsionektomie Erweitert und mit ECoG ▪ Standardisierte OP Verfahren Anteriore 2/3 Resektion des Temporallappens Selektive Amygdalahippokampektomie Lobektomien ▪ Funktionelle Hemispherotomie ▪ Dyskonektionen ▪ Laser Ablation (LITT) o Palliative Methoden (Ziel: Verbesserte Anfallssituation, Lebensqualität): ▪ Kallosotomie ▪ Subpiale Transsektionen ▪ Vagusnervstimulation ▪ Tiefe Hirnstimulation Erfolg und Risiken von kurativen Epilepsiechirurgischen Eingriffen: o Chancen auf Anfallsfreiheit sind im Durchschnitt bei 60% o Je nach Eingriff können die Chancen auch bis zu 80% sein o Bei den 40% mit Anfällen, ist die Zahl und Intensität der Anfälle nach der Operation meist reduziert o Bei nur wenigen ist die Epilepsie unverändert o Risiko einer bleibenden Verschlechterung (Morbidität) ist 65 Jahren ▪ Die Prävalenz von Demenzen liegt bei den über 65-Jährigen bei ca. 9,1 %. ▪ Der Anteil der betroffenen Frauen steigt mit zunehmendem Lebensalter überproportional an o Epidemiologie der häufigsten Demenzformen: ▪ Alzheimer-Demenz (ca. 60%) Oft treten Vaskuläre und Alzheimer-Demenz zusammen als Mischform auf (ca. 15%) ▪ Vaskuläre Demenz (ca. 15%) Oft treten Vaskuläre und Alzheimer-Demenz zusammen als Mischform auf (ca. 15%) ▪ Demenz assoziiert mit extrapyramidalen Syndromen: (ca. 10 %) Parkinson Demenz: Demenz bei etablierter Parkinson Erkrankung o Demenz tritt neuartig bei etablierter Parkinsonerkrankung auf Lewy Body Demenz: Demenz mit Lewy Körperchen: o Demenz sowie Lewy-Körperchen vorhanden aber (noch) keine Parkinson Symptome ▪ Fronto-temporale Demenz (ca. 5 - 10%) ▪ Übrige Demenz-Formen (ca. 5%) o Demenz ist ein klinisches Syndrom bei dem verschiedene Ursachen zu einem fortschreitenden Abbau höherer kognitiver Funktionen sowie Beeinträchtigungen im Alltag führt. ▪ Zeitkriterium > 6 Monate. ▪ Demenz ist Neurodegeneration. Viele verschiedene Ursachen führen zum kognitiven Abbau. Es ist wahrscheinlich, das ein Mensch mit Demenz mehrere Ursachen für diesen kognitiven Abbau hat (und nicht nur isoliert eine «Alzheimer-Demenz»). In der Vorlesung wird von einem kognitiven Kontinuum gesprochen. o Definitionen: ▪ Demenz-Definition nach ICD-10: Chronische / fortschreitende Hirnerkrankung Störung höherer kortikaler Funktionen (Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen) Bewusstsein nicht getrübt, Sinneswahrnehmung erhalten Verlauf mindestens 6 Monate Veränderungen von Sozialverhalten, emotionaler Kontrolle oder Motivation ▪ DSM-5 – Neurokognitive Störungen (NCD): Im DSM-V konzentriert man sich rein auf die Symptomatik. Es ersetzt die Kategorie «Delir, Demenz, Amnestische und Andere Kognitive Störungen» und kann auch bei Nicht-Demenz- Erkrankungen z.B. bei HIV-Enzephalopathie verwendet werden. Minor neurocognitive disorder: Ohne wesentliche Einschränkungen der Alltagsfähigkeit Major neurocognitive disorder: Mit Einschränkungen der Alltagsfähigkeit o Beispiel: Major NCD due to Alzheimer disease Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 69 Nils ZSF TB Nervensystem - Vorgehen bei Vd.a. Demenzielles Syndrom: o Was für ein Syndrom lässt sich beim Patient erkennen? Zu beginn einer Demenz-Erkrankung ist oft ein klares Neuropsychologisches Muster erkennbar. Mit dem Fortschreiten der Krankheit geht das oft in ein globales Defizit über (ein Defizit in vielen verschiedenen Arealen). ▪ Amnestisches Syndrom (typischer Alzheimer) ▪ Posteriore Kortikale Atrophie (PCA) ▪ Primär Progressive Aphasie (PPA) ▪ Verhaltens-Variante FTD (bv-FTD) ▪ Subkortikale Störung ± Parkinson o Was für ein Schweregrad liegt vor? ▪ 1 Subjektive kognitive Störung ▪ 2 Leichte kognitive Störung / Minor neuro-cognitive disorder ▪ 3 Demenz / Major neuro-cognitive disorder o Basis Diagnostik: ▪ Basislabor und MRI zum Ausschluss behandelbarer Ursachen der kognitiven Störung! Die Reversibilität ist nur bei spezifischen Demenzen vorhanden (z.B. Hypothyreose, Hirntumor, …) Für die beiden häufigsten Formen (Alzheimer- und vaskuläre Demenz) trifft dies nicht zu (diese sind nicht reversibel)! ▪ MRI für Erkennung des Atrophiemuster und des vaskulären Status o Erweiterte Diagnostik: ▪ Für Ausschluss nicht-degenerativer Ursachen ▪ Für DD der Demenz (z.B. Enzephalitis; limbische Enzephalitis kann zu Demenz-Symptomen führen) NB: primäre Demenzsyndrome haben einen langsamen Verlauf. Kommt jemand mit einer schnellen kognitiven Verschlechterung, ist es keine primäre Demenzform sondern ein sekundäres Demenzsyndrom. → Ursache suchen ▪ Erweitertes Labor, Liquorpunktion: Biomarker, Antikörper, ß-Amyloid, Tau ▪ PET: FDG, ß-Amyloid, Tau, DAT-Scan o Diagnose und Ursache: o Therapie: Multimodal ▪ Life Style, Lebensplanung ▪ Nicht-medikamentös ▪ Pharmakotherapie ▪ Disease Modification Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 70 Nils ZSF TB Nervensystem o Prävention von Demenz: ▪ Bildung ▪ Vermeidung/Behandlung von Hörverlust, Mild Traumatic Brain Injury ▪ Vermeidung/Behandlung von Arterielle Hypertonie, Adipositas, Diabetes, Rauchen, exzessivem Alkoholkonsum, Luftverschmutzung ▪ Körperliche Inaktivität, Soziale Isolation, Depressionen, Schlafstörungen - Höhere kortikale Funktionen und Demenz (Neuropsychologie): NB: Die klassischen neurodegenerativen Demenzformen sind über die Neuropathologie definiert. Da man nun aber nicht Hirnbiopsien im Lebenden gewinnt, muss man sich mit Klinik, Bildgebung und Biomarkern Abhilfe verschaffen, um so ante mortem auf die wahrscheinlichste Diagnose schliessen zu können. Die definitive Diagnose kann man erst post mortem mittels Autopsie stellen. tAD=Alzheimer, typisch bvFTD=Fronto-Temporale Demenz, behavioral variant PPA=Primär Progrediente Aphasie PCA=Posteriore Kortikale Atrophie PDD=Parkinson Demenz DLB=Lewy Body Demenz CBS=Corticobasales Syndrom CBD=Corticobasale Degeneration PSP=Progressive Supranukleäre Parese ALS=Amyotrophe Lateralsklerose o Alzheimer-Krankheit (AD): ▪ Ätiologie: meist sporadisch, selten auch hereditäre Formen ▪ Klinik: typische AD: Langsam progredientes amnestisches Syndrom o Mesiotemporal: Verbal episodisches Gedächtnis, räumliche Orientierung ▪ Unscharfe, lückenhafte Erinnerung an wichtiges Gespräch o. Ereignis ▪ Verlaufen (zu beginn in neuen Umgebung, im fortgeschrittenen Stadium auch in bekannter Umgebung) o Parietal: z.B. Dyskalkulie, Apraxie, Visuell-räumlich o Verlust von Selbstvertrauen und Initiative, Scham, Ängstlichkeit, Gereiztheit, Aufgabe sozialer Aktivitäten ▪ Wichtig abzuklären ob diese Symptome im Rahmen der AD auftreten, oder ob eine Komorbide Depression vorliegt o Head-turning sign o Zunehmender Verlust von Selbstständigkeit o Fassade (bei oberflächlichem Kontakt können AD-Patienten ihre Defizite kompensieren und sie erscheinen normokognitiv. In den Tests oder im vertieften Gespräch werden dann aber die Defizite sichtbar.) o Anosognosie (Fehlwahrnehmung der eigenen Defizite. AD-Patienten merken irgendwann ihre Defizite gar nicht mehr. Dadurch ist u.U. die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium für die Betroffenen schwieriger als für die Erkrankten selbst.) Nicht-amnestisch (atypische AD): o Frontal (dysexekutiv) o PPA (Primär Progrediente Aphasie) («Sprachvariante» der Alzheimer-Erkrankung) o PCA (Posteriore Corticale Atrophie) (von mir: «visuelle Variante» der Alzheimer-Erkrankung) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 71 Nils ZSF TB Nervensystem ▪ Pathophysiologie der AD: Die folgenden Erscheinungen sind wesentliche Veränderungen im Gehrin von Patienten mit Alzheimer-Demenz. Ihre Ursachen oder Bedeutungen für den Verlauf der Krankheit sind noch unklar. Die Pathologie kann sich schon Jahrzehnte im Gehirn anbahnen. Meist bilden sich Ablagerungen bevor es zur demenziellen Symptomatik der Alzheimer Erkrankung kommt. Das Gehirn kompensiert die Schädigung für eine lange Zeit und wir sehen klinisch nur die «Spitze des Eisbergs». Hirnatrophie/Synapsenverlust o Insb. im parieto-temporalen und frontalen Kortex (also eigentlich ganzer Kortex ausser occipital) ▪ Es kommt zu einem „kortikokortikalen Diskonnektionssyndrom“, d.h. dass neuronale Verbindungen im Kortex verlorengehen, insb. zwischen hippo- und parahippokampalem Kortex. Da hier Gedächtnisinhalte generiert werden, kommt es zu den typischen Defiziten. o Verminderung cholinerger Innervation im Ncl. basalis Meynert ▪ Am Mangel cholinerger Transmitter setzt die antidementive Behandlungsstrategie des Morbus Alzheimer an. Amyloidplaques o Extrazelluläre Aβ-Plaques ▪ Das Aβ-Peptid entsteht durch enzymatisches Schneiden der β- und γ- Sekretase aus dem transmembranären Amyloid Precursor Protein (APP). ▪ Aβ-Peptid neigen dazu, Aggregate zu bilden. Es kommt zu Aβ-Plaques. o Ausbreitung der Aβ-Plaques: Beginnt im Kortex und breiten sich nach kaudal aus. o Bisher ist ungeklärt, ob die neurotoxischen Plaques selbst ursächlich sind oder „nur“ Resultat eines anderen Prozesses Neurofibrilläre Degeneration o Intrazelluläre Konglomerate aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein (Alzheimer-Fibrillen, neurofibrilläre tangles, intrazelluläres Phospho-Tau) ▪ Tau gehört zu den Mikrotubuli-assoziierten Proteinen und trägt wesentlich zur Funktionalität des Zytoskelett bei. Kommt es zu einer stärkeren Phosphorylierung des Tau-Protein als üblich („Hyperphosphorylierung“), bildet es Fibrillen und verliert seine Funktionalität. o Ausbreitung der Phospho-Tau-Protein: Beginnt subkortikal/limbisch und breitet sich in den Kortex aus o Ungeklärt ist, ob es sich bei diesem Prozess um eine Ursache oder eine Folge des Neuronenuntergangs handelt. Immunologische Veränderungen o Hinweise auf Beteiligung aktivierter Mikrogliazellen (neuroinflammatorische Reaktionen auf die Plaques) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 72 Nils ZSF TB Nervensystem ▪ Verlauf: Das Kontinuum der AD ist mit Biomarkern abbildbar Die Beta-Amyloid Ablagerungen sind schon Jahrzehnte vor ersten kognitiven Einschränkungen erkennbar. Phospho-Tau ist ebenfalls bereits Jahre vor ersten kognitiven Einschränkungen erkennbar. Das Problem: o Nicht jede Auffälligkeit im Beta-Amyloid oder Phospho- Tau muss irgendwann in eine symptomatische Alzheimer-Krankheit übergehen (Alzheimer-Krankheit kann lebenslang asymptomatisch bleiben, hängt von den Kognitiven Reserven und der Aggressivität der Erkrankung ab). o Eine isolierte Veränderung im Beta-Amyloid oder Phospho-Tau kann nicht therapiert werden, sprich hat (noch) keine therapeutische Konsequenz. Fazit: Die Alzheimer-Pathologie beginnt Jahrzehnte vor Symptomen. Man kann eine Alzheimer-Krankheit vor einer Alzheimer-Demenz haben. Die Alzheimer-Krankheit ist nicht über die Klinik, sondern über die Pathologie definiert (wie alle neurodegenerativen Demenzformen). ▪ Diagnostik: Liquor: o Gesamt-Tauprotein ↑ (= Neurodegeneration, unspezifisch) o Phospho-Tauprotein ↑ (= Neurodegeneration aufgrund von AD, spezifischer) o β-Amyloidproteine Aβ1–42 ↓ bzw. Quotient Aβ1–42/Aβ1–40 ↓ ▪ Erklärung: Durch die verstärkte Ablagerung von β-Amyloidproteinen im Hirngewebe ist die Konzentration im Liquor vermindert. Bildgebende Verfahren: o CT, MRI: Hirnatrophiezeichen, insb. Atrophie des Temporallappen & Hippocampus o PET: Temporoparietaler Hypometabolismus, Aβ-Plaques, Phospho-Tau ▪ Unwichtig: Aβ-Ablagerungen im PET korrelieren nicht mit der Klink ▪ Unwichtig: Tau-Ablagerungen im PET korrelieren mit der Klinik ▪ Pharmakotherapie: Sichere Evidenz: o Acetylcholin-Esterase-Inhibitoren: Rivastigmin, Galantamin, Donezepil ▪ Ausgleich cholinerges Defizit (Untergang von cholinergen Zellen im Ncl. basalis Meynert) ▪ Zulassung: Leicht bis mittelschwere Alzheimer-Demenz und Parkinson-Demenz o NMDA-Antagonist: Memantin ▪ Reduziert Exzitotoxizität (Glutamatfreisetzung durch Neurodegeneration) ▪ Zulassung: Mittelschwere bis schwere AD-Demenz Unsichere Evidenz: Ginkgo biloba, Nimodipin, Dihydroergotoxin, etc. Forschung: Disease Modification – Therapie der präklinischen Phasen o Biologisch: Anti-Aß, Anti-tau (z.B. monoklonale Antikörper) o Neurostimulation: Tiefe Hirnstimulation (Papez Kreis) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 73 Nils ZSF TB Nervensystem o Parkinson- (PDD) und Lewy-Body Demenz (DLB): ▪ Unterschied Parkinson-Demenz zu Lewy-Body-Demenz: Die Parkinson-Demenz ist eine Folge der Parkinson-Krankheit. o M. Parkinson zeigt sich min. 1 Jahr vor der Demenz o Insgesamt erkranken 25-30% der Parkinson Patienten an Parkinson-Demenz. o (Jemand mit Parkinson-Demenz hat logischerweise alles einer Parkinson-Erkrankung. Die Parkinson- Demenz ist ja eine Folge der Parkinson-Erkrankung.) Die Lewy-Body Demenz gilt als eigenständiges Krankheitsbild. o Demenz tritt zeitgleich oder vor einer Parkinson-Symptomatik auf ▪ Bei beiden Erkrankungen handelt es sich um «Synucleinopathien» D.h. bei beiden führt die Ausbreitung von α-Synuklein-Aggregaten zu Demenz (α-Synuklein-Aggregate sind die Lewy-Bodies, sie sind intrazellulär) Ausbreitung der Aggregate beginnt im Hirnstamm und wandert ins Mesencephalon (Substantia nigra → Untergang der dopaminergen Neurone), von dort ins Dienzephalon, Mesocortex, limbische System, Neocortex ▪ Fronto-Subkortikales Syndrom bei Parkinson-Demenz / Lewy-Body-Demenz: Defizite in Aufmerksamkeit, Exekutivfunktion, Arbeitsgedächtnis (PDD > DLB) Kein spezifisches Atrophiemuster im MRI Neurotransmittermangel durch selektiven Neuronenverlust o Mangel an Dopamin, Noradrenalin, Acetylcholin Dieses Defizit (fronto-subkortikal) ist typisch für die Parkinson-Demenz, kommt in einer abgeschwächten Form auch bei der Lewy-Body Demenz vor. ▪ Eigenschaften der Lewy-Body Demenz: Mischbild aus Parkinson- & Alzheimer-Krankheit Gedächtnisstörungen: o Die Lewy-Body Demenz geht mit Gedächtnisstörungen wie bei der AD einher. o Die Parkinson-Demenz geht mit (fast) keinen Gedächtnisstörungen einher. Neuroleptika-Empfindlichkeit: Auf die Behandlung mit klassischen Antipsychotika reagieren Patienten mit Lewy-Body-Demenz überempfindlich, es kann zu lebensbedrohlichen akinetischen Krisen kommen! o Parkinson-Patienten haben das nicht. Das ist spezifisch für Lewy-Body Demenz. (Typische Neuroleptika sind logischerweise trotzdem ein no-go bei Parkinson, vgl. Pathophysiologie) MRI: Kein spezifisches Atrophiemuster im MRI (sowohl bei der Parkinson-Demenz wie auch bei der Lewy-Body Demenz) Pathologie: o Parkinson-Demenz: Lewy-Bodies o Lewy-Body-Demenz: Lewy-Bodies, aber auch Amyloid-Plaques wie bei Alzheimer Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 74 Nils ZSF TB Nervensystem o Fronto-temporale Demenz (FTD): ▪ Ätiologie: 30-50% hereditär bedingt ▪ Epidemiologie: meist jüngere Patienten ▪ Lokalisation der Atrophie: Fronto-Temporal Ibu: Die Insula ist immer betroffen (siehe Bild) ▪ Phänotypen der FTD: 60% Verhalten: eher frontal o Behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) 40 % Sprache: eher temporal o Semantic dementia (SD) o Agrammatic variant of primary progressive aphasia (agPPA) o Primary progressive apraxia of speech (PPAOS), PPA ▪ FTD: Ein klinisch-pathologisches Spektrum Verschiedene Ablagerungen sind möglich: o Ablagerungen von Tau-Isoformen (andere als bei der AD) o Ablagerungen von FUS und/oder TDP-43 Verschiedene klinische Erscheinungsbilder sind möglich: o Von Motoneuronen-Erkrankungen (ALS) bis atypische Parkinson-Erkrankungen (CBD, PSP) ist alles möglich o Vaskuläre Demenz: NB: Vaskuläre Demenz gehört nicht zu den primär neurodegenerativen Demenzformen, sondern zu den vaskulären Demenzen (vaskulär bedingte kognitive Störung). ▪ Ätiologie: Die vaskuläre Demenz ist auf eine disseminierte Hirnschädigung infolge von Durchblutungsstörungen mit makro- oder mikrovaskulärer Ursache zurückzuführen. Mit oder ohne Schlaganfällen ▪ Pathogenese: Mikroangiopathische Ischämien → Hirnatrophie → Demenzielle Symptomatik Ursächlich ist meist eine zerebrale Mikroangiopathie. Die Ischämien / Mirkoinfarkte / Mirkoblutungen können wegen ihrer kleinen Grösse klinisch stumm ablaufen, über die Zeit kann eine Anhäufung allerdings zu kognitiven Einschränkungen führen. Meist sind es Subkortikale Infarkte und Läsionen der weissen Substanz (“white matter lesions”) Die Mikroangiopathie zeigt sich im MRI als Leukenzephalopathie (ich glaube eher Leukoaraiose) ▪ Als Risikofaktoren gelten die üblichen Verdächtigen für Hirnschläge (cvRF): Nikotinabusus, Adipositas, Bewegungsmangel Arterielle Hypertonie, Diabetes, Stoffwechselstörungen, Herzerkrankungen ▪ Neuropsychologie: (Symptomatik aber grundsätzlich davon abhängig wo die Angiopathie ist) Verlangsamung, Konzentrationsstörung, Antriebsmangel, Affektlabilität („subkortikale Demenz“) Frontalhirn- und exekutive Funktionen ▪ Screening: MMSE ist oft nicht genügend sensitiv Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 75 Nils ZSF TB Nervensystem - Demenz Synopsis: - Zusammenfassung: o Demenz = heterogen, neurodegenerativ + vaskulär, alters-assoziiert o Häufigkeiten: Alzheimer > Vaskulär > gemischt > Parkinson/Lewy Body Demenz > Frontotemporal ▪ Syndrome: Amnestisch, bvFTD, sprachl. FTD, Fronto-subkortikal Cave: rasche Progredienz deutet auf keine klassische neurodegenerative Demenzform hin → Andere Ursache für das dementielle Syndrom suchen ▪ Regionale Muster von Neurodegeneration (tw. in Bildgebung sichtbar) o Proteinablagerungen definieren neurodegenerative Demenzen ▪ können tw. als Biomarker in vivo genutzt werden (ß-Amyloid, p-Tau, Tau; PET, Liquor) (Bisher nur bei M. Alzheimer etabliert) o Diagnose: Klinik + Bildgebung und Labor: Ausschluss anderer Ursachen, ggf. erweitert o Therapien limitiert ▪ ACh-E-I (AD, PDD/DLB), Memantin (AD) ▪ Nicht-/modifizierbare Risikofaktoren ▪ Heiliger Gral: Disease-modifying therapies o Frühe, korrekte Diagnose wichtig für Prognose, Lebensplanung, perspektivisch neue Therapien Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 76 Nils ZSF TB Nervensystem 10 Liquoruntersuchung (von Eckardstein, Kana) - Racap. Liquorraum und Liquorfluss: o Bildung des Liquor: im Plexus choroideus aller Ventrikel o Aufgaben des Liquor: ▪ Stoffwechsel von Nervenzellen ▪ Relative Gewichtsreduktion des Gehirns (Gehirn würde von Eigengewicht «zerdrückt») ▪ Mechanischer Schutz bei Traumata o Man unterscheidet inneres/äusseres Liquorsystem: ▪ Inneres Liquorsystem: Ventrikel sowie Aquaeduct IV. Ventrikel: Verbindet inneres- mit äusserem Liquorsystem sowie Zentralkanal (RM) ▪ Äusseres Liquorsystem: Befindet sich im Subarachnoidalraum o Resorption des Liquors: ▪ Aus Subarachnoidalraum in durale Venen oder Lymphgefässe: Dura mater und Arachnoidea mater sind stellenweise ausgedünnt und ohne Tight junctions für die Resorption. ▪ An Pacchionischen Granulationen (Arachnoidalzotten) ▪ Die restliche Resorption erfolgt im Rückenmark an spinalen Wurzeltaschen o Kennzahlen (lernen laut Ibu): ▪ Liquorvolumen: 150ml (Ventrikelvolumen: 25ml → Der grösste Teil ist im äusseren Liquorraum) ▪ Mittlerer Liquorfluss: 0.3ml / min ▪ Liquorproduktion pro Tag: 600ml (ca. 4x Liquorvolumen!) o Schrankenfunktionen: ▪ Blut-Liquor Schranke: Endothelzellen der Blutkapillaren sind im Plexus choroideus fenestriert. Plexusepithelzellen aktiver transzellulärer Transport + parazelluläre Abdichtung durch Tight Junctions → Heisst also: Alles was im Blut ist, kann in die Tela choroidea übertreten. Dort kann es aber nicht durch das Plexusepithelgewebe (weil haben tight junctions). D.h. das Ultrafiltrat, das von diesen Zellen produziert wird, wird kontrolliert in den Liquorraum abgegeben. ▪ Blut-Hirn Schranke: Endothelzellen der Blutkapillaren sind nicht fenestriert. → Heisst also: Blutgefässe, die ins Hirngewebe hineinpenetrieren, sind nicht fenestriert und von Pia oder Astrozyten umgeben. Alles was also vom Blutgefäss ins Gehirn will, muss aktiv durch Transportproteine hindurch. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 77 Nils ZSF TB Nervensystem - Liquordiagnostik: o Durchführung Lumbalpunktion (dauert ca. 20min): ▪ Ablauf: Häufig sitzt der Patient (liegen auf der Seite geht auch) o Die LWS sollte möglichst gebeugt werden In der Folge dringt der Arzt mit einer spez. Kanüle in den Canalis vertebralis ein o Optimalerweise auf Höhe von LW 3/4 oder 4/5 (einfach unterhalb des Conus medullaris) Insgesamt werden ca. 10ml Liquor entnommen ▪ Kontraindikationen: Punktion durch Eiterherde Gerinnungsstörungen sowie Einnahme von Blutverdünnern Zeichen erhöhten Hirndrucks (Punktion könnte Einklemmen / Herniation verursachen) o Verdacht bei Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Stauungspapille (vorgängig CT oder MRI durchführen!) ▪ Komplikationen: Die häufigste Komplikation ist das sog. Liquorunterdrucksyndrom o Kopfschmerzen (verstärken sich im Stehen bzw. verbessern sich im liegen) o Indikation der Liquordiagnostik: Die Liquordiagnostik ist im Wesentlichen für 4 Bereiche wichtig: ▪ Nachweis, Differenzierung sowie Verlauf entzündlicher ZNS-Prozesse (häufigste Indikation) Frage nach Schrankenstörung oder intrathekaler Immunglobulin-Synthese Differenzierung zw. infektiösen bzw. autoimmunen Prozessen Nachweis spezifischer Erreger oder Antikörper Verlaufskontrolle ▪ Nachweis von Blutungen Sensitive Möglichkeit zum Nachweis einer Subarachnoidalblutung (v.a. bei negativem CT!) ▪ Nachweis eines Tumors mit meningealer Beteiligung (Meningeosis neoplastica) ▪ Nachweis neurodegenerativer Prozesse: (Demenzdiagnostik) Alzheimer Demenz? (Niedriges Aβ-42 Peptid oder Ratio Aβ-42/40, erhöhtes Gesamt- & Phospho-Tau) Creutzfeld-Jacob-Krankheit? (Prionen Aggregationen, RT-Quick) o Stufen der Liquordiagnostik: Die Liquordiagnostik wird in verschiedene Stufen eingeteilt. Die ersten beiden sind medizinisches Grundwissen und sollte jeder Arzt kennen. ▪ Eilanalytik: Kann vom Labor 24/7 angefordert werden, v.a. für Infektionen/ Entzündungen Folgende Parameter werden bestimmt: o Beschaffenheit des Liquors (klar oder trüb?) o Zellzahl (teilweise inkl. Mikroskopie: Zelldifferenzierung, Keime durch Gramfärbung) o Gesamtprotein o Laktat o Glukose ▪ Basisanalytik: Für die Basisanalytik braucht man zusätzlich Blut Niemals Liquorpunktion ohne gleichzeitige Blutentnahme veranlassen! Folgende Parameter werden bestimmt: o Liquor/Serum-Quotienten von: Albumin, IgG, IgA, IgM o Oligoklonale Banden o Tumorzellen o Mikrobiologie (Kultur) ▪ Spezialanalytik: Folgende Parameter werden bestimmt: o Spezifische Antikörper, ZNS-Proteine, Tumormarker o PCR zum Keimnachweis Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 78  Nils ZSF TB Nervensystem o Normwerte: ▪ Liquordruck (in Horizontallage): 9 – 11 mmHg ▪ Beschaffenheit/Farbe: wasserklar ▪ Zellzahl: < 5 pro L (sehr wenig Zellen!) ▪ Differenzialzellbild: 2/3 Lymphozyten, 1/3 Monozyten, keine Granulozyten ▪ Gesamtprotein: 0.2 – 0.5 g/L (ca. 100-1000x tiefer als im Plasma) ▪ Laktat: 1.2 – 2.1 mmol/L (ca. gleich wie im Plasma) ▪ Glukose: 2.4 – 4.2 mmol/L (ca. 2x tiefer als im Plasma) ▪ Albuminquotient (QAlb) (Liquor/Serum): 5-8x10-3 (altersabhängig) (ca. 100-1000x tiefer als im Plasma) ▪ Oligoklonale Banden: keine o Beschaffenheit/Farbe: ▪ In erster Linie erfolgt eine makroskopische Beurteilung des Liquors: Farblos: Normal Trüb: Hinweis auf eine eitrige Meningitis Blutig: Weitere Differenzierung nötig: (vgl. Kopfschmerz, 3-Gläserprobe!) o Blut aufgrund der Punktion? (iatrogen, ein bisschen Blut kommt immer mit) o Blut aufgrund einer intrazerebralen Blutung? ▪ Makroskopische Beurteilung nach Zentrifugation: Eine xanthochrome (gelb/orange) Verfärbung des Liquors ist Folge eines Abbaus von Erythrozyten im Liquorraum. Dieser setzt frühestens zwei Stunden nach einer Einblutung in den Liquorraum ein. o → somit Differenzierung zwischen iatrogen und intrazerebraler Blutung möglich o Typische Befunde der Eildiagnostik (Liquor): Abwehr von Bakterien durch Neutrophile, Anaerober Stoffwechsel von durch die Diapedese ist Bakterien ernähren sich von der Bakterien eine Schrankenstörung Glukose via anaerobe Glykolyse notwendig Kein Stoffwechsel von Viren nötig (resp. Viren haben gar Viren brauchen keine Glukose kein eigenen Stoffwechsel) (kein eigener Stoffwechsel) Je nach Schub (MS) kann das auch ganz normal aussehen Stoppliquor = Liquorzirkulation gestoppt Abhängig von Ursache Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 79 Nils ZSF TB Nervensystem o Veränderungen des Differenzialzellbilder des Liquors bei bestimmten ZNS-Erkrankungen: ▪ Akute Entzündungen: Lymphozyten (viral), Granulozyten (bakteriell) ▪ Chronische Entzündungen: Aktivierte Lymphozyten, Plasmazellen (z.B. chron. Neuroborreliose) ▪ Blutungen: Erythro- bzw. Siderophagen ▪ Spezifische Keime: Erregernachweis (Bakterien, Pilze, Protozoen) ▪ Tumore (gezielte Suche eig. in Basisdiagnostik): Tumorzellen o Konzentrationsabhängigkeit der Liquor-Proteine: ▪ Die Konzentration von Proteinen im Liquor ist zum einen abhängig vom Übertritt vom Serum in den Liquor (Schrankenstörung), oder durch eine intrathekale Bildung von Proteinen (v.a. Ig im Rahmen von Entzündungen). ▪ Diese Konzentration ist von verschiedenen Faktoren abhängig: Molekülgrösse: je grösser, desto geringer die Konzentration im Liquor Serum-Konzentration: Je höher im Blut, desto höher im Liquor Liquor-Fliessgeschwindigkeit/Zirkulation: langsamer Fluss führt zum Proteinstau Patientenalter (siehe unten) Funktion der Blut-Liquorschranke (siehe später) Intrathekale Synthese (siehe später)! ▪ Albuminquotient: Anmerkungen: o Der Referenzbereich für den Albumin-Quotienten im Liquor ist altersabhängig o Der Referenzbereich für den Albumin-Quotienten ist abhängig vom Ort der Liquor- Gewinnung (andere Referenzbereiche für Lumbal-Liquor, Ventrikel-Liquor und zisternalem Liquor) o Der Albumin-Quotienten weist einige Vorteile auf: ▪ Die Molekülgrösse spielt keine Rolle (betrachten nur Albumin) ▪ Durch Quotienten werden zu tiefe/hohe Serumkonzentrationen ausgemerzt ▪ Albumin wird ausschliesslich in der Leber synthetisiert (= keine intrathekale Synthese) o Einfluss auf den Quotient haben also nur die Fliessgeschwindigkeit sowie die Funktion der Blut-Liquorschranke: ▪ Fliessgeschwindigkeit: durch Zirkulationsstörungen (Blutung, Tumor, Hirninfarkt) ▪ Blut-Liquor-Schranke: Permeabilitätsstörung (meist im Rahmen von Entzündung) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 80 Nils ZSF TB Nervensystem ▪ Ausmass der Blut-Liquor-Schranke-Störung bei Erkrankungen des Nervensystems: Schrankenstörungen können sehr unterschiedlich ausgeprägt sein (bakterielle Meningitis = extrem starke Schrankenstörung, ALS = keine Schrankenstörung). Nach Abklingen der Krankheit dauert es u.U. lange bis zur Erholung der Schrankenstörung (andere Parameter wie bspw. die Zellerhöhung längst wieder im Normbereich!). ▪ IgG-Quotient: Dasselbe was wir mit Albumin gemacht haben, kann man auch mit IgG machen: IgG im Liquor / IgG im Serum = IgG-Quotient. Dies erlaubt die Beurteilung der intrathekalen IgG-Synthese: o Man tragt den IgG-Quotienten gegenüber dem Albumin-Quotienten auf o Dies ergibt ein sog. Quotientendiagramm nach Reiber Reiber Schema: Das Reiber-Schema kann Alterskorrigiert verwendet werden und lässt die Differenzierung Schrankenstörung vs. intrathekale Ig-Synthese zu! Analog zu IgG wird es auch für IgM und IgA gemacht. Jede Patientenprobe ergibt durch Eintragung der beiden Quotienten einen definierten Punkt im Diagramm: o 1. Normalbereich (QIgG tief, QAlb tief) o 2. Reine Schrankenstörung (QIgG steigt, QAlb steigt) o 3. Schrankenfunktionsstörung mit zusätzlicher IgG- Synthese im ZNS (QIgG steigt stark, QAlb steigt etwas) o 4. Reine IgG-Synthese im ZNS ohne Schrankenfunktionsstörung (QIgG steigt, QAlb normal) o 5. Fehler bei Blutentnahme oder auf analytischer Ebene Beachte: bei all diesen Störungen sieht man in der Eildiagnostik lediglich eine erhöhte Proteinfraktion im Liquor! ▪ Antikörperindex (AI): Für den Antikörperindex trägt man den Antikörper-Quotient über den IgG-Quotient auf. o (Antikörper = Erregerspezifische-Antikörper IgG = Gesamt-IgG) Ist der AI über 1.5, so wird dieser spezifischer AK intrathekal produziert, da er überproportional vorhanden ist. Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 81 Nils ZSF TB Nervensystem ▪Oligoklonale Banden (OKB): OKB gelten als empfindlichstes (unspezifisches) Korrelat zentralnervöser Autoimmunerkrankungen: Die Immunglobulinvermehrung im Serum bei chronischen Entzündungen ist i.d.R. polyklonal, das bedeutet, die Antikörper sind bezüglich Typ und Spezifität vielfältig Intrathekal synthetisierte IgG’s zeigen nur eine begrenzte Heterogenität (oligoklonal)! o → Bei intrathekaler IgG Bildung sind einzelne spezifische Banden sichtbar Bei der isoelektrischen Fokussierung werden die γ- Globuline im Serum und Liquor verglichen. o 1: Sind weder IgG-Banden im Liquor noch im Serum zu finden = Normalbefund, kein Hinweis auf intrathekale IgG-Bildung o 2: Sind IgG-Banden im Liquor zu finden, aber nicht im Serum (siehe rote Umrandung) = intrathekale IgG-Bildung o 3: Sind IgG-Banden im Liquor sowie im Serum zu finden = Serum-Infiltration von monoklonaler IgG (monoklonale Gammopathie) (??) ▪ MS-Diagnostik: MRZ: MS-Spezifisch, OKB: MS-Sensitiv - Fallbeispiele: o 1. Fall: ▪ Anamnese: Patientin 29 Jahre alt. Seit 14 Tagen Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schwäche des rechten Beins. Früher nie krank gewesen ▪ Befund: Hypästhesie und leichte Parese des rechten Beins bis zur Leiste. ▪ Weitere Diagnostik: Computertomogramm ohne Befund. Kernspintomogramm: multiple Herde Visuelle evozierte Potenziale ohne Befund Liquordiagnostik: o Im Reiber-Schema zeigt sich die intrathekale Synthese von IgG o Masern und Röteln Antikörperindex (AI) >1.3 → Masern und Röteln Antikörper werden intrathekal synthetisiert ▪ Heisst: Die MRZ-Reaktion (Masern-/Röteln-/Zostervirus Antikörperindex) ist positiv → Spricht stark für MS! Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 82 Nils ZSF TB Nervensystem o 2. Fall: ▪ Anamnese: Waldarbeiter. Mitte Juni Erythema migrans nach Zeckenbiss. 14 Tage später heftige, reissende Schmerzen an der Ulnarseite des rechten Armes und im Nacken. Keine Besserung durch Massagen. Eine Woche später Gesichtslähmung. ▪ Befund: Bewusstseinsklar. Mässiger Meningismus. Periphere Fazialisparese links. Geringe Hyperpathie, etwa den Segmenten C7/C8 rechts entsprechend. Internistisch ohne Befund. ▪ Liquordiagnostik: Zeigt typisches Bild einer Neuroborreliose: Deutliche Schrankenfunktionsstörung Lymphomonozytäre Banden Plasmazelluläres Zellbild in der Mikroskopie! 3 Klassen Reaktion mit IgM Dominanz o D.h. IgG, IgA und IgM werden produziert Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 83 Nils ZSF TB Nervensystem 11 Kopfschmerz (Wegener) - Einführung und Einteilung: o Kopfschmerz = Cephalgie o Epidemiologie Kopfschmerzen: ▪ Prävalenz weltweit: 60% ▪ Lebenszeitprävalenz für Spannungskopfschmerz: 70% ▪ Lebenszeitprävalenz für Migräne: 15% ca. 80% der Migränepatienten haben Einschränkungen im beruflichen und sozialen/privaten Kontext (sind seltener voll berufstätig) ▪ Trotzdem waren < 10% wegen der Kopfschmerzen beim Arzt o Klassifikation in primäre und sekundäre Kopfschmerzen (insg. gib’s über 200 Arten von Kopfschmerzen!): ▪ Primäre Kopfschmerzen: Idiopathisch bedingt (immer Ausschlussdiagnosen) Ungefährlich (trotzdem teils hoher Leidensdruck) Deutlich häufiger als sekundäre Kopfschmerzen (9:1)! Arten von primären Kopfschmerzen: o Migräne o Kopfschmerzen vom Spannungstyp o Clusterkopfschmerz und andere trigeminoautonome Kopfschmerzen o Andere ▪ Sekundäre/Symptomatische Kopfschmerzen: Auf spezifische Ursachen zurückzuführen Beispiele: Infektion, Kopf-/HWS-Trauma, Gefässstörung im Bereich Kopf/Hals, psychiatrische Störung (Somatisierungsstörungen, psychotische Störungen), … Können je nach Ursache auch potenziell lebensbedrohlich sein (siehe Red Flags!) - Diagnostik von Kopfschmerzen: o Bei Erstkonsultation ist besonders die Abgrenzung harmloser von lebensbedrohlichen Kopfschmerzen zentral. Eine Hilfestellung bieten RED-Flags (wichtig!): ▪ Donnerschlagskopfschmerz mit perakutem Beginn (Subarachnoidalblutung?) ▪ Neurologische Ausfälle, Bewusstseinstrübung, systemische Zeichen (Meningitis/Enzephalitis?) ▪ Alter > 50 Jahre (Primäre Kopfschmerzen treten typischerweise bei Jüngeren erstmalig auf. Deshalb: neuer Kopfschmerz ü50 = Red Flag → Riesenzellarteriitis, Schlaganfall, Tumor?) ▪ Schwangerschaft (Sinusvenenthrombose?) ▪ Bei bekanntem Kopfschmerz: ungewohnte Intensität oder Dauer der Schmerzen, Progredienz, Therapieresistenz? → Red Flag! (Tumor? Metastase?) → Falls eine Red Flag erfüllt → weitere Diagnostik: CT/MRT, Lumbalpunktion, Labor, … o Nach Ausschluss lebensbedrohlicher Kopfschmerzen gilt es herauszufinden an was für einer Form der Kopfschmerzen der Patient leidet. Folgende Hilfsmittel werden routinemässig eingesetzt: ▪ Visuelle Analog Skala (VAS) um Intensität der Schmerzen zu erfassen ▪ Grafik um exakte Lokalisation der Schmerzen einzuzeichnen ▪ Kopfschmerzkalender um Trigger, Prodromalsymptome, Verlauf, sowie Medikation zu beurteilen o Das wichtigste Tool in der Diagnostik ist aber letztendlich die Anamnese! ▪ Diagnosekriterien primärer Kopfschmerzen beruhen nur auf anamnestisch erhobenen Informationen, weil Biomarker oder Bildgebung nur in Ausnahmefällen brauchbare Informationen liefern (vgl. Psychiatrie). ▪ In der Praxis orientiert man sich an den „International Classification of Headache Disorders-3“ (ICHD-3) (ähnlich wie ICD-10 Kriterien). Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 84 Nils ZSF TB Nervensystem - Primäre Kopfschmerzen: o Migräne: ▪ Epidemiologie: Prävalenz: 1 Million Patienten in CH (Krankheitsgipfel: 22-55J, aber auch Kinder oder Alte) Geschlechtsverhältnis: F>M, familiäre Häufung ▪ Diagnosekriterien: Mindestens fünf Kopfschmerzattacken mit Erfüllung folgender Kriterien: o Kopfschmerzdauer liegt zwischen 4-72h o Kopfschmerz weist mindestens zwei der folgenden vier Charakteristika auf: ▪ Einseitige Lokalisation ▪ Pulsierender Charakter ▪ Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten (z.B. Gehen (erhöht Blutdruck!)) (Migränepatienten legen sich hin) ▪ Mittlere bis Starke Schmerzintensität (!!! Da brummt der Kopf also recht !!!) o Kopfschmerz geht mit mindestens einem der folgenden Charakteristika einher: ▪ Übelkeit und/oder Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit ▪ Photophobie und Phonophobie ▪ Typische Trigger einer Migräne (Identifikation mittels Kopfschmerzkalender!) : Schlafmangel (unregelmässige Zeiten) oder zu viel Schlaf Stress Wetterwechsel Nahrung (Wein/Käse…), ausgelassene Mahlzeiten Gerüche Hormone (Frauen: in 75% zyklusabhängig, weniger Symptome während der SS!) ▪ Prodromalsyndrome (Identifikation mittels Kopfschmerzkalender) : Teilweise können Tage vor einer Migräne Prodromalsymptome auftreten: o Nervosität, Euphorie, Stimmungsschwankungen, Kälteempfindungen (vgl. Trigger) o Appetitlosigkeit oder Heisshunger (vgl. Trigger) ▪ Weitere Spezifizierung: Auftreten: o Episodisch: An weniger als 15 Tagen pro Monat o Chronisch: An 15 oder mehr Tagen pro Monat für mindestens 3 Monate (bro… do hesch ja praktisch 24/7 Chopfweh…) o Status migrainosus: Migräne mit Dauer von >72h Subtypen: o Migräne ohne Aura (ca. 75%) o Migräne mit Aura (ca. 25%) (DD: Stroke (v.a. bei erstmaligem Auftreten)) ▪ Fokale neurologische Symptome (visuell, sensibel, aphasisch, motorisch) Meist visuelle Aura ▪ Variabler Verlauf (Bild) mit einer Dauer von weniger als 60min ▪ Aura geht der Migräne oft voraus («Vorbote») o Migraine sans Migraine (Aura ohne Kopfschmerz) (?? Also einfach Aura ?? dann sind die Diagnosekriterien einer Migräne ja nicht gegeben…) o Vestibuläre Migräne (vestibulärer Schwindel, während oder zwischen den Migräneattacken) o Familiäre hemiplegische Migräne (Migräne mit Halbseitenlähmung bei bekannter Mutation) ▪ Pathophysiologie (1:1 von Ibu, kam nicht in VL): Neuronen im Hypothalamus sowie im Hirnstamm haben Einfluss auf die Entstehung o Letztendlich führen Trigger zu einer Überaktivität von Neuronen des Hirnstamms Es resultiert eine sich über den occipitalen Kortex (→ Sehstörung) ausbreitende Funktionsstörung In der Folge kommt es zu einer massiven Gefässdilatation inklusive neurogener Entzündung mit Freisetzung von Neuropeptiden (CGRP) aus dem N. Trigeminus, worüber der Schmerz ausgelöst wird (N. III innerviert die Meningen) Herbst 2023 4SJ-Med-UZH 85 Nils ZSF TB Nervensystem ▪ Migränetherapie: Akuttherapie (idealerweise frühzeitige Einnahme der Medikation): (NB: Migräne geht oft mit Gastroparese einher → Deshalb besser i.m., i.v. oder per Nasenspray anstelle p.o.) o Analgetika/NSAR (max. 10 Tagen pro Monat! siehe später) o Triptane (Vasokonstriktiv/Antiphlogistisch, KI: St.n. Herzinfarkt/Schlaganfall) Langzeitprophylaxe (bei ≥ 4 Anfälle pro Monat, hoher Leidensdruck, Patientenwunsch etc.) : o Nicht Medikamentös: ▪ Entspannungsübungen / Aerobes Ausdauertraining 3x wöchentlich (Puls: 120-140 bpm) ▪ Akupunktur o Medikamentös: ▪ Magnesium, Coenzym Q10, Riboflavin ▪ Antidepressiva (Stress), Antikonvulsiva (Membran!), Blutdrucksenker (Gefässe!) Innovation: Antikörper gegen das Neuropeptid CGRP oder CGRP-Rezeptor- Antagonisten → diese sind sehr effizient und sehr NW-arm, aber halt extrem teuer o Kopfschmerzen vom Spannungstyp: ▪ Was sind Spannungskopfschmerzen? Als Spannungskopfschmerzen werden idiopathische Kopfschmerzerkrankungen bezeichnet, die durch beidseitig lokalisierte, drückende, nicht pulsierende, leichte bis mittelstarke Kopfschmerzen charakterisiert sind und die nicht mit starker Übelkeit oder Erbrechen einhergehen. Weiterhin darf kein gleichzeitiges Auftreten von Photo- bzw. Phonophobie vorliegen. ▪ Epidemiologie: Prävalenz: Häufigster Kopfschmerz (aber da milder als Migräne führen sie zu weniger Arztbesuchen) Geschlechtsverhältnis: F>M ▪ Diagnosekriterien: Die Diagnosekriterien variieren leicht in Abhängigkeit des Auftretens! Seltene, Episodische Spannungskopfschmerzen: o Mindestens 10 Kopfschmerzattacken, die im Durchschnitt weniger als einmal im Monat auftreten (3 Monate (≥180 Tage pro Jahr) auf und Erfüllung folgender Kriterien: ▪ Der Kopfschmerz hält für Stunden bis Tage an oder ist kontinuierlich vorhanden ▪ Der Kopfschmerz weist mindestens 2 der folgenden Charakteristika auf: Beidseitige Lokalisation Schmerzcharakter drückend oder beengend, nicht pulsierend Leichte bis mittelstarke Schmerzintensität Keine Verstärkung durch körperliche Routineaktivität