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Infecciones del sistema respiratorio parte A Tracto Respiratorio El tracto respiratorio tiene un conjunto de mecanismos de defensa que buscan evitar que los agentes patógenos provoquen enfermedad en el ser humano, es decir, cosas que tienen que...

Infecciones del sistema respiratorio parte A Tracto Respiratorio El tracto respiratorio tiene un conjunto de mecanismos de defensa que buscan evitar que los agentes patógenos provoquen enfermedad en el ser humano, es decir, cosas que tienen que ver con barreras físicas y moleculares, por ejemplo: → Flujo turbulento: esto hace más fácil que las partículas grandes puedan chocar con las paredes del tracto respiratorio, las cuales están recubiertas de moco en su mayoría, esto hace que las partículas se queden atrapadas y no lleguen a los lugares o células que podrían infectar para provocar enfermedad. → Moco → Células epiteliales (PAMPr): hay receptores moleculares asociados a patógenos que se encuentran a nivel de células epiteliales, los cuales ayudan al sistema inmunológico a comenzar el proceso de una respuesta que provoque el aclaramiento del patógeno viral. → Humedad: puede tener un factor importante en virus envueltos, generando cambios físicos en las envolturas y por lo tanto impedir una adecuada infección. → Movimiento ciliar: provoca que las partículas atrapadas en el moco suban y terminen saliendo por las fosas nasales. → Sustancias antimicrobianas → Reflejos: Cuando una partícula grande ingresa al tracto respiratorio esta se busca eliminar mediante la tos o el estornudo. → Células del sistema inmune: están patrullando constantemente la totalidad de la extensión del sistema respiratorio, por ejemplo, macrófagos, poliformonucleares, células dendríticas, linfocitos T y linfocitos B. Nota: Anatómicamente se tiene el tracto respiratorio dividido en dos vías (inferiores y superiores), los cuadros más importantes en cuanto a gravedad se dan cuando lo que se compromete es el tracto respiratorio inferior. Características de las infecciones respiratorias ✓ Son las enfermedades más frecuentes en el mundo: esto por la manera en que se trasmite y por el hecho de que las personas respiran siempre, es decir, se inspira una gran cantidad de litros de aire por minuto, esto hace que haya un contacto muy íntimo o estrecho con agentes patógenos que podrían ocasionar enfermedad a nivel de tracto respiratorio. El hecho de que sea la enfermedad mas frecuente del mundo también está relacionado con pérdidas VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  económicas u otras consecuencias como la muerte y el tiempo que se dura en hospital internado por una de estas enfermedades. ✓ Incapacidad y ausentismo: estas enfermedades tienen un alto índice de incapacidad y ausentismo, por ejemplo, una persona que se infecta con agentes de etiología viral podría tener la necesidad de faltar a su trabajo o educación. ✓ Etiología viral y bacteriana: la mayoría de las enfermedades del tracto respiratorio son de etiología viral. ✓ Ocasionan a nivel mundial un aproximado de 4 millones de muertes anuales, siendo las del tracto respiratorio inferior de las más importante en el mundo en cuanto a muerte. ✓ Muerte en menores de 5 años: el virus respiratorio sincicial, por ejemplo, cada año afecta considerablemente los niños. ✓ Comportamiento estacional: En Costa Rica solo se tiene una estación lluviosa y una seca, en otros países como Europa, USA y Suramérica hay estaciones bien definidas (invierno, primavera, otoño), por lo que los virus se comportan de una manera mas ocasional, en cambio en Costa Rica cuando llegan las lluvias, se da un aumento en la frecuencia con la que se detectan este tipo de infecciones respiratorias. ✓ Gripe: entre el 5-15% población sufre de gripe anualmente. Importante: Cuando se hace referencia a la gripe se habla de una enfermedad ocasionada por un virus particular y especifico que es el virus influenza, en cambio, el resfriado NO es una gripe porque es ocasionado por Rinovirus, coronavirus ocasionales y por algunos otros virus, los cuales pueden circular y ocasionar un cuadro de resfriado, pero la gripe como enfermedad hace referencia al cuadro inicial que puede ocasionar el virus influenza. ✓ El Virus Respiratorio Sincicial genera alrededor de 34 millones de casos al año y la gripe entre 250 000 y 500 000 muertes al año en el mundo. Estos datos se pueden traducir en pérdidas económicas millonarias que pueden ir entre los 71-167 millones de dólares al año, lo cual tiene que ver con el ausentismo laboral o educativo, hospitalizaciones, etc. ✓ Una de las principales complicaciones que se va a tener con respecto a estas infecciones es la neumonía, la cual es una inflamación a nivel de los alveolos (parte más íntima de los pulmones) y que claramente es una enfermedad complicada que puede llevar a la muerte de las personas. ✓ Clases de geografía por JuanMa: El mapa enseñado históricamente (mapamundi) está muy desvirtuado y está escrito desde Europa y América, es por eso por lo que salen en la parte de arriba del mapa VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Datos de estas infecciones en Costa Rica 2017: ▪ Infección respiratoria aguda superior (IRAS): 1 490 858 casos ▪ Enfermedad tipo influencia (ETI): 52 155 casos, estos son casos de una entidad clínica que se asemeja a los casos ocasionados por el virus de la influenza, por ejemplo, cuadros donde comienza a agravarse la sintomatología. ▪ Infección respiratoria aguda grave (IRAG): 4181 casos. -En Costa Rica desde el año 2009 se ha venido trabajando mucho en la vigilancia de este tipo de cuadros, teniendo conciencia de que estos virus, principalmente influencia, podrían ser importantes en la próxima pandemia que vaya a sufrir la humanidad, por lo que la vigilancia epidemiológica se vuelve muy importante, es por eso por lo que se tienen tantos datos de este tipo de patología. o Información sacada de un documento publicado en el 2018 llamado protocolo nacional para la vigilancia de personas con influenza y otras virosis respiratorias. Es importante leer algunas partes de este documento (véase anexo 1 ), hay cosas de este documento van a quedar claro cuando se lleve el curso de Epidemiologia y Salud Publica. o En el cuadro se observa que hay diferentes nombres para las distintas patologías que pueden encontrarse. o En ese mismo protocolo viene descrito como han circulado en Costa Rica los virus respiratorios en los últimos años, nótese como los colores que más se notan son el rojo (Influenza) y el verde (Virus Respiratorio Sincitial), los cuales son los virus que más circulan en Costa Rica, también, se tiene un poco adenovirus y Parainfluenza, asimismo, hay otros virus que no se monitorean porque no generan tanto problema, por ejemplo, Rinovirus y Coronavirus estacionales. o Esto puede cambiar con los años porque se está relacionado el Rinovirus (causante común) con algunas infecciones graves y con la exacerbación o el inicio de cuadros asmáticos, entonces podría ser importante más adelante algún monitoreo de estos. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES Nota: Obligatorio leer algunas secciones del protocolo de INCIENSA, específicamente los objetivos de la vigilancia epidemiológica, aspectos generales sobre las muestras respiratorias, anexo 3 y PAHO Flu. (VEASE AL FINAL DE LA TRANSCRIPCIÓN) Publicación del año 2019 del INCIENSA con respecto a virus respiratorios: o Se procesaron 2581 muestras de las cuales 48% salieron positivas, al año anterior (2018) apenas habían sido un 18-20% de positividad. o Las 2 técnicas que se utilizan en INCIENSA son la inmunofluorescencia y PCR principalmente con retrotranscripción porque la mayoría de estos virus son ARN. o En el grafico tipo pastel se observa que el 34% de las infecciones del trato respiratorio detectadas correspondían al Virus Respiratorio Sincicial y en el caso de Influenza se tenia un 18% para H1N1 y otro 20% para el A/H3. Por lo que entre Influenza A y el Virus Respiratorio Sincicial se tuvo una gran cantidad (aprox. 70%) de las infecciones del tracto respiratorio. o Estas no son muestras de todos los casos positivos, sino que lo que se tiene es el establecimiento de puestos centinelas, es decir, ciertos hospitales tienen la obligación de enviar la muestra cada vez que aparece un cuadro determinado. No hay un sistema de diagnóstico que permita analizar 1 400 000 muestras durante todo el año, por lo que se determina en qué casos hay que tomar la muestra y enviarla al INCIENSA. Datos del año 2019 por grupos etarios: o Nótese que de menores de 4 años hacia abajo el virus que más se detecta es el Virus Respiratorio Sincicial. o Conforme va avanzando la edad se van detectando otros virus, por ejemplo, de 15 a 64 años adenovirus, Parainfluenza e Influenza A H1 pdm09, la cual es una cepa de influenza que apareció en 2009 por la influenza porcina, se convirtió en pandemia y fue con rapidez controlada, actualmente es una de las cepas que circula y es dominante. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES o Para el año 2019 se registró un pico importante en virus respiratorios, se vio un aumento en la cantidad de muertes por virus respiratorios. Infección respiratoria aguda Replicación viral → Vías respiratorias altas y bajas: el hecho de que se tengan estas vías hace que el patrón células que se encuentra a lo largo de esas vías respiratorias sea distinto. → Las células (epiteliales y demás) van a tener funciones diferentes dependiendo del lugar en el que se encuentren, por lo que dependiendo de la altura que tengan estas células el patrón de receptores también cambia, provocando que algunos virus tengan mayor afinidad por vías respiratorias altas y otros por vías respiratorias bajas. Enfermedad → Recodar el efecto Iceberg. La enfermedad es un evento inusual, por lo que muchas de las personas que se infectan por estos virus no generan un cuadro clínico que pueda notarse o si lo generan es de baja importancia a nivel clínico. Vías patogénicas → Replicación limitada (Rhinovirus): cuando los virus solo infectan tracto respiratorio y se quedan ahí, es principalmente porque solo tiene liberación apical, es decir, cuando infectan células del epitelio solo salen vía apical hacia el lumen del tracto respiratorio. Algunos virus podrían tener no solamente liberación apical sino también basal, entonces sí podrían pasar a otros órganos e inclusive generar alguna infección sistémica. → Replicación persistente: Virus Epstein Barr → Replicación con diseminación sistémica: Virus del Sarampión Curso clínico de la enfermedad → Hay virus más patógenos que otros, inclusive en virus de la misma especie hay cepas más patógenas que otros. → El estado del hospedero es importante, por ejemplo, edad, respuesta inmune, si ha estado en contacto o no con ese virus, enfermedad subyacente que pudiera facilitar un proceso patogénico mayor, etc. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  → El ambiente también es importante, por ejemplo, hacinamiento, clima, tiempo atmosférico, etc., todo esto puede ayudar en la transmisión del virus y aparición de la enfermedad en grado variable. Vías de transmisión Transmisión por contacto: → Contacto directo: entre persona infectada y persona sana. → Contacto indirecto (fómites): cuando las partículas virales o los viriones quedan estables en la superficie y son tocadas por personas, estas pueden inocularse y generar el cuadro. Transmisión aérea: → Aerosoles: una persona a partir de su respiración, hablar, toser, etc., puede liberar partículas virales que viajan hacia las personas que estén cerca, desarrollándose la infección y la enfermedad. Patogénesis ermedad → prototípica En algunos casos la patogénesis se explica sobre el efecto directo de infección/replicación enfermedad viral en la célula que hace que estas pierdan su funcionamiento y que sean remplazadas por prototípica células inmaduras o por otro tipo de tejidos, provocando que el epitelio o células que estaban ahí no cumplan su función. Anudado a esto, se tiene elenfermedad hecho de que el mismo sistema inmune prototípica identifica las células que pueden estar infectadas y destruirlas para evitar que las partículas virales salgan hacia otras células para continuar procesos de replicación. Entonces se tienen dos aristas: la directa acción del virus y la directa respuesta inmune contra ese virus. → Pérdida de integridad celular → Alteración en procesos de reparación → Producción de moco en aumento → Alteraciones del movimiento ciliar → Evasión del sistema inmune Nota: Todo esto podría exacerbar los cuadros y generar un problema mayor para los pacientes afectados. Agentes etiológicos ermedad Familia viral prototípica Agente Picornaviridae ✓ enfermedad Enterovirus ✓ Rhinovirusprototípica Paramyxoviridae ✓ Virus Respiratorio enfermedad Sincitial ✓ Metapneumovirus prototípica ✓ Virus Parainfluenza ✓ Virus de la Parotiditis ✓ Virus del Sarampión Orthomyxoviridae ✓ Virus Influenza VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Coronaviridae ✓ Coronavirus (al menos 7 causantes de infección respiratorio y al menos 6 circulando porque 1 no. Adenoviridae ✓ Adenovirus Herpesviridae ✓ Virus Herpes simple ✓ Virus Epstein Barr ✓ Citomegalovirus ✓ En algún momento de su replicación causan problemas a nivel respiratorio. Parvoviridae ✓ Bocavirus: la evidencia hacia este virus no está del todo bien explicada, por lo que aún no se define del todo el papel que tiene este grupo de virus en la patología respiratoria. Polyomaviridae ✓ Virus KI ✓ Virus WU Nota: El Virus Respiratorio Sincicial y Metapneumovirus ya NO pertenecen a Paramyxoviridae, pero en libros y artículos científicos publicados del 2020 hacia atrás están en esa familia, sin embargo, a partir del 2019 se clasificaron en la familia Pneumoviridae. Síndromes clínicos asociados ▪ Resfriados ▪ Traqueitis ▪ Gripe ▪ Traqueobronquitis ▪ Faringitis ▪ Bronquiolitis ▪ Laringitis aguda ▪ Neumonía ▪ Croup (laringotraqueobronquitis): ▪ Infección respiratoria aguda grava abarca desde la arriba del tracto (IRAH) respiratorio hasta abajo, es una ▪ Enfermedad tipo influenza (ETI) infección fuerte, hay virus ▪ Asma epidemiológicamente relacionados con este tipo de cuadros. Virus que infectan tracto respiratorio superior: ▪ Rhinovirus ▪ Coronavirus estacionarios ▪ Influenza Virus que infectan tracto respiratorio inferior: ▪ Influenza ▪ Parainfluenza ▪ Adenovirus *Se pueden observar más ejemplos en la imagen VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES Nota: Lo anterior NO está escrito en piedra, por lo que un virus que infecta por ejemplo laringe podría bajar a pulmón e infectarlo también. Prevención Vacunas: Importante la vacuna contra Anticuerpos: Medidas profilácticas de contacto: Influenza y Coronavirus. Para Distanciamiento, uso de algunos virus sucede que hay Uso de anticuerpos dirigidos mascarillas, cuarentena, etc. desarrollo de vacunas, pero no se específicamente contra virus ha logrado generar una vacuna particulares como terapia. que funcione todavía. ¿Por qué es tan difícil la prevención? Factores asociados al virus: o Variabilidad antigénica: por ejemplo, los Virus Influenza que son ARN, por lo que la mayoría no tiene una polimerasa que cumpla funciones de corrección de errores, entonces genera mutaciones cada cierta cantidad de nucleótidos en su material genético, esto podría generar variabilidad antigénica, provocando que respuestas inmunes contra un virus en particular después no sean capaces porque el virus cambio en sus propiedades antigénicas. o Cantidad de serotipos circulantes: por ejemplo, hay por lo menos 150 serotipos circulando de Rhinovirus, por lo que es muy difícil para el sistema inmune generar una respuesta adecuada, entonces se puede combatir un serotipo, pero meses después llega uno distinto y se genera nuevamente el resfriado. Factores asicados a la respuesta inmune: o Periodos de incubación cortos: dificulta el aclaramiento del virus antes de que se desarrolle la enfermedad y antes de que el virus se produzca en grandes cantidades e infecte otras personas. o IgA de corta duración o Respuesta en mucosas deficiente: la inmunidad en mucosas dura muy poco, por lo que el sistema inmune olvida que tuvo contacto contra ese agente y cuando se tiene otra vez contacto con el virus se vuelve a dar otra vez la enfermedad como si fuera la primera vez. Factores epidemiológicos: o Fácil diseminación: se diseminan muy fácil, por ejemplo, al hablar o por la estacionalidad (en las lluvias la gente se aglomera más facilitando la dispersión de los virus entre las personas) o Similitud de los cuadros: no se puede asilar una persona cuando tose porque no se sabe si es Influenza, resfriado, Parainfluenza, etc., generando que sea difícil poder identificar desde el principio un cuadro en particular y a partir de ahí generar las medidas de prevención. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Diagnóstico ¿Por qué se diagnostica? → Vigilancia epidemiológica: para conocer cuáles son los virus circulantes e investigar la posibilidad de la aparición de una nueva cepa con posibilidad pandémica. → Uso de antibióticos: conocer la causa de la enfermedad para definir si hay un tratamiento disponible para el agente, por ejemplo, existe tratamiento contra el virus Influenza. De esta manera no se usan antibióticos cuando no sea necesario. Método diagnostico Ejemplos o Microscopia electrónica o Cultivo viral o Detección de antigenos: por inmunoensayos rápidos e inmunofluorescencia directa. Los inmunoensayos rápidos se han ido desarrollando Métodos no moleculares para este tipo de infecciones solo que su desempeño no es tan bueno, también se han desarrollado ELISA como posibles formas de detectar antigenos, sin embargo, estos no se igualan con los métodos moleculares y la inmunofluorescencia directa (sensibilidad y especificidad buena) o Serología o PCR Amplificación de ácidos o NASBA nucleicos (NAATs) o TMA o SDA o LAMP Nota: Las técnicas moleculares permiten mayor sensibilidad, mayor especificidad y menores tiempos de respuesta (en pocas horas a partir de que se toma la muestra se puede tener un diagnóstico que permita mejores decisiones del médico en cuanto a la salud del paciente). FilmArray → Paneles que detectan varios agentes al mismo, entonces si una persona tiene una infección por un virus o por dos, estas técnicas podrían detectar una coinfección. → Con el paso de los años han adquirido importancia a nivel clínico, en algunos laboratorios del país ya se utilizan este tipo de productos e inclusive en la CCSS. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES Muestras: Lavado Lavado Aspirado Lavado Lavado Biopsia Frotis faríngeo faríngeo nasofaríngeo nasofaríngeo broncoalveolar bronquial pulmonar Nota: Cada una de estas muestras va a depender del tipo de cuadro que se está viendo, importante la técnica que se podría utilizar para hacer el diagnostico. Puntos importantes de las infecciones respiratorias: Tomar la muestra del lugar correcto Tomar la muestra en el tiempo correcto: de nada sirve tomar la muestra 12 días después de que empezó el cuadro porque muy posiblemente el agente no esté ahí. Lo máximo es a los 5 o 6 días aproximadamente de empezado el cuadro. Inmunofluorescencia: → Método sensible y especifico → Rápido (3-4 horas entre montarlo y verlo) → Bajo costo (en comparación con otras tecnologías) → Muestra de alta calidad → Alta celularidad y con un tiempo prudencial del inicio de la sintomatología. Cuadro diagnostico según tipos de virus: → Dependiendo del virus que se esté buscando se pueden tener estrategias diagnosticas diferentes, por ejemplo, para Influenza y Adenovirus es el cultivo viral porque hay líneas celulares bien descritas que permiten el crecimiento de estos virus, claramente esto se hace para fines de investigación o epidemiologia. La inmunofluorescencia sigue siendo una opción para el diagnóstico de varios virus. → Hay una gran cantidad de técnicas que pueden utilizarse para detectar a los diferentes virus con cuadro respiratorio. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Virus Influenza Pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, dentro de esta familia se tienen varios géneros importantes para los humanos: Alphainfluenzavirus: Virus influenza A Betainfluenzavirus: Virus influenza B Gammainfluenzavirus: Virus influenza C Deltainfluenzavirus: Influenza D. Estos NO son reconocidos como agentes patógenos en seres humanos y circulan principalmente en ganado (NUNCA decir NUNCA ya que podría llegar a pasar que infecten humanos) Nota: Alphainfluenzavirus y Betainfluenzavirus son los importantes, los virus Influenza C podrían generar ciertos cuadros en seres humanos, pero ni siquiera son muy transmisibles y tampoco el cuadro es severo (causan patología en humano, pero no son importantes epidemiológicamente) Características ✓ Su material genético es ARN banda simple con sentido negativo (bs (-)) ✓ Tienen de 6-8 segmentos dependiendo del virus, por ejemplo, en el caso de Influenza A se tienen 8 segmentos de material genético, cada uno de los segmentos codificando para al menos 1 proteína (aunque algunos de ellos pueden codificar para 2 o 3 proteínas) ✓ Su material genético pesa aproximadamente 13,5 kb (kilobases) ✓ El material genético codifica para al menos 12 proteínas ✓ Tiene simetría helicoidal ✓ Virus envuelto ✓ Pleomórfico ✓ Miden entre 80-120 nm o Tiene 12 proteínas, las más importantes son: Hemaglutininas, Neuraminidasa (proteínas más externas del virus), proteína de matriz M1, proteína M2 (canal de Tetramerico), además de las proteínas que están asociadas al material genético del virus. o Nótese las estructuras encerradas en circulo las cuales tienen una bolita morada, roja oscura y una como anaranjada, ese es el complejo polimerasa, el cual va dentro de la partícula viral completa, son virus de sentido negativo por lo que tienen que llevar su polimerasa, cada segmento lleva su propia polimerasa, además, los segmentos PB1, PB2, PA VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  codifican para diferentes unidades de la proteína descrita. En síntesis, los segmentos PB1, PB2, PA ayudan al complejo polimerasa que lo que hace es facilitar (no es la polimerasa como tal) todo el proceso de replicación y transcripción. o Se tiene la nucleoproteína que es la proteína encargada de proteger el material genético viral. o Hay proteínas no estructurales que pueden participar en diferentes procesos de replicación y transcripción. o La proteína M1 tiene la función de reconocer e interactuar con el material genético viral para facilitar el proceso de envoltura del virus. o La hemaglutinina es una proteína que se encarga del reconocimiento del receptor celular y además se encarga del proceso de función de la membrana viral con la membrana celular. o La Neuraminidasa es una proteína que facilita la liberación de la partícula viral desde la membrana celular. Pleomorfismo del virus Influenza: Todo lo observado en la imagen son partículas del virus Influenza, nótese que ninguna es igual a la otro, por lo que se dice que son pleomórficos Segmentos: → Hay que recordar que el virus de la Influenza tiene 8 segmentos y dependiendo de los segmentos puede ser que codifique para una única proteína, algunos segmentos pueden codificar para 2 e inclusive 3 proteínas y eso va a depender del empalme o iniciaciones alternativos de lo que es el proceso de transcripción y traducción de la proteína. → Hay diferentes procesos que pueden facilitar la producción de las proteínas del virus. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Virus de la influenza estacional en seres humanos enfermedad prototípica enfermedad prototípica enfermedad Tipos Influenza A o Son los más variables o Se dan los fenómenos de recombinación por reordenamiento (intercambio de segmentos entre cepas parentales), esto se ve más en Influenza A (en Influenza B casi no se ve) Subtipos: o A (H1N1) y A (H3N2) o Están definidos por la hemaglutinina y la neuraminidasa que tengan presentes, se han descrito al menos 18 hemaglutininas y 11 neuraminidasas. Esto genera que pueda haber para Influenza A hasta 198 subtipos diferentes, de los cuales hasta ahora se han descrito 130. o Estos subtipos son específicos de hospedero, por lo que se tiene Influenza A aviar, Influenza A porcina, Influenza A humana e inclusive se puede tener una H1N1 humana y una H1N1 aviar. o En humanos las hemaglutininas y las neuraminidasas que se conocen son: H1, H2, H3 y N1, N2. Algunas otras están asociadas a otros hospederos. Clados (grupos): o Los subtipos se clasifican en clados, los cuales son un montón. o Ejemplos: 6B.1 para el subtipo A (H1N1) y 3C.2a, 3C.3a para el subtipo A (H3N2) Subclados (subgrupos): o Dentro de los clados están los subclados. o Se clasifica así genéticamente, sin embargo, el hecho de que sean genéticamente diferentes repercuta en que sean antigénicamente distintos, entonces sirve para tener un árbol genealógico del virus que permita determinar de donde están saliendo las cepas, entre más se conozca de esto más se puede controlar epidemiológicamente lo que está pasando en el mundo. Influenza B o Están clasificados en linajes Linajes: o Linaje B (Victoria) o Linaje B (Yamagata) Clados (grupos): o Dentro de los linajes se tienen clados Subclados (subgrupos): o Dentro de los clados se tienen subclados. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  ¿Cuál es la diferencia entre un linaje y un subtipo? Respuesta de JuanMa: sinceramente no lo sé, los subtipos están relacionados con las proteínas y los linajes relacionados con el material genético, es decir, la clasificación de los subtipos es por antigenos y la clasificación de los linajes por material genético. Figura resumen de la clasificación de los Virus de Influenza Nomenclatura: En la imagen se observa la nomenclatura con la cual se nombra a las nuevas cepas, subtipos o variantes que se van encontrando del Virus Influenza. Por ejemplo, en la imagen se observa que se tiene una cepa determinada, donde se toma en cuenta el tipo de virus (si es A o B), el lugar, el año de aislamiento, número de cepa y el subtipo de virus, esta es la manera correcta de nombrar a una especie o subtipo nueva del virus. Esto es lógico porque son virus ARN con alta deriva genética y alto cambio antigénico, por lo que cambian constantemente en cuanto a sus propiedades genéticas, generando cambios a nivel antigénico a tal punto que salen subclados específicos y diferentes. El hecho de que sean genéticamente variables NO significa que sean antigénicamente variables, porque se podrían tener subclados genéticamente diferentes, pero antigénicamente no. Podrían ser mutaciones muy puntuales que no representen nada a nivel antigénico, esto se explica con la redundancia de la traducción, donde un codón o 3 codones diferentes pueden codificar para el mismo aminoácido, por lo que esos cambios puntuales bien podrían no generar nada porque sería el mismo aminoácido. En algunos casos se van acumulando las mutaciones y se pueden dar cambios importantes en el orden de los aminoácidos generando variaciones antigénicas, pero esto es aleatorio. Eso no significa que una mutación puntual no pueda generar una variación antigénica por un cambio importante a nivel de una proteína VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Hay que recordar que los Virus Influenza son genéticamente muy variables y promiscuos, entonces se tienden a generar muchas variaciones a nivel antigénico, por lo que hay una vacuna anual contra la Influenza. enfermedad prototípica enfermedad prototípica Ciclo de replicación 1) Los virus que infectan a seres humanos reconocen residuos de ácido siálico en posición α2-6, los cuales se encuentran principalmente en tracto respiratorio superior. 2) El virus ingresa después del reconocimiento por endocitosis, cuando esto ocurre se da un cambio a nivel de la hemaglutinina y este cambio provoca la fusión de las membranas (entre la membrana viral y la membrana del endosoma) 3) La fusión permite la liberación del material genético al citoplasma, luego, las interacciones entre el material genético y los diferentes componentes a nivel citoplasmático van a hacer que este material genético sea transportado al núcleo de la célula (esta es una excepción a la regla porque un virus ARN normalmente se replica en citoplasma), el material genético del virus Influenza llega a núcleo y es ahí donde empieza todo el proceso de transcripción para la producción de ARN mensajero y procesos de replicación del ARN para generar copias del material genético y producir partículas virales nuevas 4) Se tienen procesos en donde primero se tiene la transcripción, no son dos procesos que pasan al mismo tiempo, sino que de alguna manera se ordenan las cosas para que primero sea el proceso de transcripción generándose las diferentes proteínas virales y luego se tenga un proceso de replicación del material genético. 5) Finalmente, se tiene todo lo necesario para el proceso de ensamblaje 6) Se tiene la producción de proteínas, que es todo el proceso que va desde retículo endoplásmico hasta el complejo de Golgi, para finalmente tener las proteínas del virus expresadas en la membrana de la célula. 7) Dentro de esas proteínas se va a tener la proteína Matriz (M1) que está en la cara interna de la membrana, esta va a tener la función de reconocer el material genético viral que ya está claramente asociado a la nucleoproteína y al complejo polimerasa, todo esto junto genera que por gemación la partícula viral sea liberada 8) Para que se dé la total liberación de la partícula viral se tiene que dar la acción de la neuraminidasa, esta corta residuos de ácido siálico, haciendo que la posible unión que haya entre las hemaglutininas y los residuos de ácido siálico a nivel de membrana se corten, generando la liberación de la partícula viral. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Resumen ciclo de replicación: Nota: Importante el reconocimiento de los residuos de ácido siálico en α2-6 porque algunos virus influenza A en animales no reconocen estos sino residuos de ácido siálico en α 2-3, en vías respiratorias inferiores se tiene los residuos de ácido siálico α2-3 por lo que a esa parte podría llegar un virus Influenza no humano(aviar o porcino) e infectar tracto respiratorio inferior y generar un cuadro grave, sin embargo, para esto debe llegar hasta el tracto respiratorio inferior, lo anterior es importante porque al conocer esto es más fácil comprometer el proceso de coinfección de cepas diferentes en una misma celula y la aparición de cepas recombinadas por reordenamiento. enfermedad prototípica enfermedad prototípica Epidemiología → Enfermedad cosmopolita, está distribuida en todo el mundo. → Elevado poder de difusión, entonces se trasmiten fácilmente entre seres humanos. → Periodo de incubación corto → Afecta principalmente grupos etarios extremos, es decir, niños y adultos mayores. Puede estar determinado por el sistema inmune de estos grupos, en el caos de los niños por no haber estado en contacto antes con los virus y los adultos mayores porque presentan un sistema inmune disminuido en cuanto su potencial. → La enfermedad tiene un comportamiento epidémico y un comportamiento pandémico. Epidémica (cambios menores): o Se tiene la aparición de una cepa que llega a tener variantes lo suficientemente importantes para esquivar la respuesta inmune. o El virus encuentra personas no inmunes, se dan todas las cadenas de transmisión y una escalada en cuanto a los contagios, infecciones y muerte. o Va a haber un momento en el que un porcentaje importante de las personas va a estar inmune a ese virus, entonces la cantidad de casos disminuye. o Este comportamiento se puede explicar con cambios menores (deriva antigénica), los cuales son cambios a nivel genético que pueden provocar cambios menores a nivel VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  antigénico, provocando que el sistema inmune sea incapaz de generar una respuesta adecuada o que los anticuerpos que tiene contra un virus determinado no funcione correctamente porque ya el antígeno es distinto. o Cada cierto tiempo se tienen circulando cepas virales que son parecidas entre si pero que van acumulando mutaciones en el tiempo, por lo que cada cierto tiempo se va notando un aumento en los picos de infección y enfermedad. En el caso de Influenza A ocurre cada 2 o 3 años y en el caso de Influenza B es más irregular. o El comportamiento epidémico ocurre tanto para Influenza A como para Influenza B Pandémica (cambios mayores): o El comportamiento pandémico ocurre únicamente para virus Influenza A (Influenza B NO tiene potencial pandémico) o Esto se explica con los cambios mayores o por intercambios de segmentos (recombinación por reordenamiento que es el cambio de un segmento completo), esto NO es que se toma una pequeña parte y se pega al material genético que se tenía antes (recombinación clásica). o No siempre se da lo suficientemente cerca de los humanos para generar cepas que puedan provocar pandemias, hasta 2009, por mucho tiempo la cepa que más dominaba infectando seres humanos era la H1N1 (pandémica 1918), conforme fueron pasando los años aparecieron otras cepas que tuvieron en algún momento su pandemia declarada pero que no fue tan fuerte como la de 1918. Hay pandemias de origen asiático (Hong Kong), otra en Rusia, etc. o Estos virus que van apareciendo se quedan circulando de alguna forma entre la población. o Una cepa pandémica puede generar estragos al principio donde mueren muchas personas porque no son inmunes contra el virus, sin embargo, con el paso del tiempo la cepa pandémica se convierte en epidémica, entonces se queda circulando, pero ya se adaptó al ser humano y se queda entre las poblaciones humanas hasta que aparezca una cepa nueva con potencial pandémico o cambios menores suficientes que le permita ganar un campo en cuanto a la transmisión entre seres humanos. Pandemia Virus Influenza 1918-1919 → Esta pandemia explica que tan dañino puede ser la aparición de un virus pandémico de este tipo. → Estudios epidemiológicos indican que murieron al menos 100 millones de personas e incluso más, lo que quiere decir que el virus Influenza A de esos años mato más gente que las 2 guerras mundiales juntas. → Fue un evento trágico en cuanto a la historia humana, no fue tan estudiada al inicio porque estaban saliendo de la guerra, al principio no se pensaba que era un virus sino el Bacilo de Pfeiffer (Haemophilus influenzae). VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  → Una de las particularidades de esta pandemia es que los más afectados no fueron los niños ni los adultos mayores, el alto porcentaje de la gente que falleció fueron adultos entre 25 y 40 años, se habla que para esos años hubo una generación perdida (gente que falleció en plena vida). → Esa pandemia pudo haber tenido un gran efecto en la gran depresión de 1929. (Clases de historia con JuanMa: La gran depresión de 1929, fue cuando se cayó la bolsa de valores y se dieron muchos suicidios, el efecto de la pandemia de 1919 llego hasta esos años) → A partir de estudios de la pandemia de 1919 se comprendieron cosas interesantes del virus Influenza. → Se tuvo que hace un gran trabajo a nivel de epidemiológico, genético, molecular, etc., para poder reconstruir el virus H1N1 de 1918. A partir de esos estudios se pudo determinar de donde pudo haber salido el virus (aunque no se sabe de dónde podría ser de USA). Virus Influenza a través del tiempo: Virus Influenza H1H1 (1918) o En 1918 era una Influenza aviar y paso a humanos, esto se sabe porque la secuencia de este virus que se descubrió es muy parecida a las de aves. o Esa pandemia tuvo muchas olas (aproximadamente de 3 a 4), la primera ola no fue tan fuerte, la gente se enfermó, pero no murieron tantos, fue la segunda ola de 1918 la desastrosa, algo paso en el virus entre la primera y la segunda ola que lo hizo más patógeno, por lo que la cantidad de gente que murió fue espeluznante, tanto así que la mayoría de las personas que murieron en esa pandemia 1918-1919 fue entre septiembre y noviembre del 1918. Influenza asiática (1957) o Se tiene un virus que hizo reordenamiento entre el virus H1N1 con un virus aviar H2N2, este virus tenía 3 segmentos de H2N2 y 5 segmentos de H1N1. Influenza Hong Kong (1968) o H3N2 o Por reordenamiento. o Apareció un virus aviar H3 y recombino Otras: o Influenza rusa, Influenza del 2009. Influenza 2009 o Fue una Influenza porcina. o Lo interesante es que a partir del 2009 comenzó como pandemia, luego se hizo epidémica y ahora es la Influenza más circulante. o Desplazo a la Influenza H1N1 que estaba circulando antes de esta (también era H1N1). VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES Nota: Normalmente los virus Influenza aviar son α2-3 y los de humanos α2-6, los virus porcinos son particular porque ellos tienen ambas especificidades de receptores, es decir, pueden reconocer amaos residuos de ácido siálico (tanto en alfa 2-3 como en alfa 2-6), esto es importante porque un hospedero como el cerdo puede servir como ¨tubo de ensayo¨, por lo que una misma celula se podría infectar con dos virus diferentes. Artículo sobre la Influenza de 1918: En este artículo se especula donde podría haber iniciado la pandemia de principios del siglo, el problema con esto era que en ese entonces: 1. No se sabía bien sobre los virus (la virología estaba en ascenso, pero no se buscaban virus) por lo que genero dificultades en cuanto a determinar quién estaba ocasionado la enfermedad. 2. Estaban en plena primera guerra mundial por lo que las personas no estaban interesadas en hacer investigación. En esta pandemia de 1918 en diferentes lugares del mundo, meses antes e inclusive años se hablaba de cuadros respiratorios parecidos en USA, Francia, China, por lo que se dificulta saber dónde empezó esa pandemia En 1918 se dio una curva de mortalidad con forma de W, normalmente las curvas de mortalidad tienen una forma de U (los grupos etarios extremos son los afectados) pero en este caso era en forma de W porque mucha gente que murió estaba entre 30 y 40 años. Algunos señalan que la gente que nació entre 1889-1900 no tuvo contacto con cepas H1, es decir, antes de eso VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  había otras cepas circulando y las personas no tuvieron contacto con ese tipo de cepas durante sus primeros años de vida, claramente cuando llegaron a 1918 se les dificulto por la aparición de la Influenza H1N1, entonces no tenían respuesta inmune adecuada contra ese virus circulando, provocando que mucha gente de esas edades muriera. Cada cierto tiempo aparece una nueva cepa de Influenza nueva, dependiendo de las características antigénicas de esas cepas las personas más afectadas son las que no han tenido contacto con virus semejantes (antigénicamente hablando) Cianosis heliotropo: uno de los signos más característicos de la enfermedad por esa cepa de 1918, donde las personas se ponían de un color azul bastante mortal, cuando la persona se ponía así era porque la cantidad de oxígeno que llegaba a los tejidos era muy baja. En síntesis…. ✓ Lo importante de lo anterior es que lo que sucedió en esa época permitió muchas cosas (tanto positivas como negativas): o Genero estudios de retrospectiva para tratar de saber que paso en esa época y donde pudo haber salido el virus. o Hizo ver que tan vulnerable puede ser la sociedad tan globalizada en cuanto a la aparición de patógenos nuevos que pueden llegar a ser pandémicos o interfirió en muchas formas y muchos aspectos de la vida del planeta tierra, algunos dicen que en esas épocas el ejército alemán perdió la guerra por el Virus Influenza, asimismo, señalan un posible relación con la gran depresión y tiene una fuerte relación con la instauración de los sistemas de salud como se conocen actualmente, ya que en aquel entonces no se tenían los datos bien ordenados de los pacientes, que tenían y el historial clínico, provocando que fuera super difícil controlar el virus en ese entonces, pero a partir de eso en muchos lugares se fue sistematizado el sistema de salud a tal punto de que se llegó a lo que se tiene actualmente (el buen sistema de salud actual se debe en parte de lo que sucedió en 1918). enfermedad prototípica enfermedad prototípica Cuadro clínico Los Virus Influenza que circulan tienen predilección para generar cuadros graves en las personas más afectadas, por eso la vacuna Influenza se coloca principalmente a mayores de 65 años o con alguna enfermedad subyacente. → Factores asociados a severidad: o Virulencia (HA, NA, NS1, PB1-F2): afinidad que tenga la hemaglutinina por llegar a infectar células en partes más profundas del sistema respiratorio, no es lo mismo que infecte vías respiratorias altas a que infecte las bajas. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  o Estado del paciente y la respuesta inmune que se monte (puede ser exacerbada y llevar a la muerte del paciente) → Inicio súbito: La persona está bien y a las dos horas se siente muy mal de golpe, a diferencia del resfriado en donde se nota poco a poco como la persona se está enfermando. En la pandemia de 1918 paso mucho esto, donde una persona enfermaba y en horas moría. → Síntomas: fiebre, tos, obstrucción nasal, aumento secreciones, escalofríos, ardor de garganta, mialgias, artralgias, malestar y cefalea. Es un cuadro bastante inespecífico → Dura 3 días y en algunas personas puede durar 3 semanas. → Complicaciones: neumonía, infecciones bacterianas y muerte. enfermedad prototípica enfermedad prototípica Tratamiento: ✓ Existen tratamientos específicos, los cuales están dirigidos contra la neuraminidasa y el M2 (canal Tetramerico). Por ejemplo: Amantadina, Rimantadina, Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir. ✓ Hay bastantes opciones, sin embargo, al igual que en las infecciones bacterianas existe la resistencia a los antivirales, uno de los aspectos que busca la vigilancia epidemiológica es determinar la sensibilidad de esas cepas que andan circulando a los tratamientos que normalmente funcionan contra esas infecciones ✓ Los antipiréticos analgésicos solo son medidas de soporto para disminuir los efectos de la infección, pero no son específicos contra la partícula viral en sí Virus Influenza e infecciones bacterianas o Una infección por el virus de la influenza puede llevar a complicaciones y muerte, pero también se puede asociar a una infección bacteriana, por ejemplo, una neumonía de etiología bimodal, es decir, tanto por una infección viral como bacteriana, la cual podría llevar a la muerte. Por lo tanto, una infección por el virus Influenza podría en algún momento por una infección bacteriana complicarse y morir. o Coinfección: infección de dos agentes etiológicos al mismo tiempo o Suprainfección: infección que sucede después de la otra, pero los eventos de la primera pueden favorecer los eventos de la segunda. o Al final una de las principales causas de muerte en las personas infectadas por el virus Influenza puede ser la infección bacteriana secundaria a la infección del virus Influenza. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  enfermedad prototípica enfermedad Efectos patofisiológicos:  Inflamación  Fuerte reclutamiento de células del sistema inmune  Todo esto puede llevar a un descontrol de la respuesta, un daño tisular severo y por lo tanto perdida de función a nivel pulmonar, que conlleva a una neumonía y después la muerte. Cuadro resumen El siguiente cuadro resume todo lo del virus Influenza con relación al cuadro clínico, prevención, hospedero. Nota: En algunos casos podría darse enfermedad extrapulmonar producida principalmente por los daños dados durante el compromiso pulmonar. enfermedad prototípica enfermedad Vacuna En Costa Rica como parte de la vigilancia epidemiológica está montada la inmunofluorescencia y la PCR-RT, para así determinar cuáles virus están circulando y en qué porcentaje están, asimismo, en el caso de los virus Influenza que circulan se deben enviar muestras para la genotipificación y la serotipificación del virus, es decir, se envían algunos asilamientos de Costa Rica para saber cuáles son las cepas que están circulando. Por ejemplo, para el 2018 se logró ver que se tenía: Influenza A y B. Influenza A: H1N1 y H3N2 Influenza B: Victoria y Yamagata Nota: Todos tenían sensibilidad a los antivirales, por lo que se podían usar los antivirales de ese año contra estos agentes → Es importante saber el nombre completo de los virus que están circulando porque de acuerdo con esto el país decide cual es la vacuna que debe pedir, esto porque las vacunas se diseñan para cada virus, no es lo mismo, por ejemplo, el estudio que se hace en Hong Kong para virus VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES  Influenza al que se hace acá, posiblemente el de Hong Kong tenga diferentes cepas circulando y entonces requiere un diseño de vacunas diferente → En el año 2018 para poder aplicar la vacuna en el 2019 se recomendó pedir una vacuna tetravalente, es decir, una vacuna contra Influenza A (H1N1), A (H2N2) y contra los dos linajes de Influenza B que estaban circulando. Así es como se piden las vacunas, dependiendo de los estudios se sabe cuál está circulando y a partir de esto se pide la vacuna para el siguiente año (esto se hace anualmente) → Aproximadamente 2 veces por año se envían muestras al CDC para que se haga la clasificación correspondiente. Nota: Cundo se habla de H1N1 sin pdm09, se habla del producido en la pandemia de 1918, por ejemplo, hay cepas aviares que son H1N1 por lo que para clasificarlo se debe poner que es una variante, o cuando el aislamiento es de un animal en el nombre completo, pero cuando es humano no se pone. Inclusive hay casos que para hacer la nomenclatura del virus si es de una fuente de agua se pone. enfermedad prototípica enfermedad Comentario final  Debe quedar claro como los animales podrían tener un papel importante en ser reservorio de este tipo de patógenos, hay al menos 130 subtipos de Influenza A circulando en el planeta entre diferentes animales (leones marinos, focas, murciélagos), inclusive hay un virus Influenza de león marino que podría tener afinidad por células del ser humano.  Están en estudio muchas de esas situaciones y se sigue buscando posibles cepas con el único fin de tenerlas vigiladas, para así en el caso de que aparezca una nueva ya tener la mitad del camino recorrido, siendo más fácil el proceso de evitar transmisión y de producción de vacunas. VIROLOGÍA CLÍNICA (MB-18) | OSCAR MANUEL BARRANTES CHAVES PROTOCOLO NACIONAL PARA LA VIGILANCIA DE PERSONAS CON INFLUENZA Y OTRAS VIROSIS RESPIRATORIAS Costa Rica, Julio 2018 El Paho Flu es un sistema de información desarrollado por OPS, lo que ha permitido que los países de la región de las Américas mejoren sus sistemas de vigilancia para detectar nuevos subtipos de influenza y para controlar las epidemias estacionales de influenza. Estos sistemas, cuando funcionan óptimamente, permiten que los tomadores de decisiones en salud pública entiendan cuándo, dónde, y quién está siendo afectado por la influenza durante las epidemias estacionales y debería detectar la aparición de un nuevo subtipo de influenza de manera oportuna. El Ministerio de Salud será la institución encargada de su administración, y los usuarios finales serán, el Ministerio de Salud, el INCIENSA y la Caja Costarricense de Seguro Social. 3. Vigilancia epidemiológica 3.1 Objetivos Los objetivos de la vigilancia de la influenza y otros virus respiratorios son:  Vigilar la tendencia de las ETI, con el fin de detectar la ocurrencia de brotes inusuales y conglomerados de casos.  Caracterizar las IRAG de pacientes hospitalizados en salón, en las Unidades de Cuidados Intensivos, Unidades de Críticos Respiratorios y los fallecimientos.  Conocer la contribución de las IRAG a todas las hospitalizaciones y defunciones en el país.  Caracterizar sistemáticamente el comportamiento de la enfermedad, identificando oportunamente la ocurrencia de cambios en el patrón de severidad o afectación de grupos de riesgo.  Identificar los virus detectados en las ETI e IRAG circulantes a lo largo del año.  Caracterizar las tendencias y estacionalidad de la circulación de los virus de la influenza y otros virus respiratorios, con el fin de implementar las medidas de prevención y control pertinentes para el siguiente ciclo.  Detectar oportunamente la aparición de nuevas cepas de los virus de la influenza con potencial pandémico.  Determinar los subtipos de Virus Influenza A y los linajes de Virus Influenza B que circulan, con el fin de aportar evidencia que permita incluirlos en la composición de la vacuna anual de influenza y lograr mayor efectividad.  Monitorear la concordancia entre la fórmula vacunal aplicada en el país y las cepas de los virus de influenza circulantes en el territorio nacional, con el fin de definir el tipo de vacuna más recomendable y el período del año más adecuado para su aplicación.  Monitorear la resistencia a los antivirales de las diferentes cepas de los virus de influenza circulantes en el país. 11. Caso descartado por otro virus respiratorio Toda persona que cumple con la definición de ETI o IRAG, más un resultado de laboratorio negativo por Adenovirus, Metapneumovirus, Parainfluenza o Virus Respiratorio Sincicial mediante inmunofluorescencia o RT-PCR tiempo real. 12. Muerte por influenza Persona que cumple con la definición de IRAG, que fallece y que cuenta con un resultado positivo por Influenza mediante inmunofluorescencia (Influenza B) o RT-PCR tiempo real (Influenza A con su respectivo subtipo o Influenza B con su respectivo linaje). 13. Muerte por otro virus respiratorio Persona que cumple con la definición de IRAG, que fallece y que cuenta con un resultado positivo por otro virus respiratorio mediante inmunofluorescencia o RT-PCR tiempo real (Adenovirus, Parainfluenza, Metapneumovirus, Virus Respiratorio Sincicial). 14. Brote o conglomerado de IRAG Dos o más personas que cumplen con la definición de caso de IRAG, vinculadas geográfica o socialmente (misma familia, mismo núcleo social o de trabajo) y con aparición de síntomas en un intervalo máximo de 2 semanas. 3.4 Aspectos generales sobre las muestras respiratorias Una condición esencial para la vigilancia basada en laboratorio es la calidad de la muestra respiratoria, para lo cual se deben considerar aspectos tales como días de evolución del cuadro clínico, tipo de muestra y procedimiento realizado durante la recolección de la muestra, así como la conservación y transporte de la misma hasta su procesamiento. Por lo tanto, se debe seguir el procedimiento fielmente, tal como se indica en el Anexo N°4. 1. Toma de muestras respiratorias Las muestras respiratorias se deben recolectar en los primeros 10 días de evolución del cuadro clínico, con el fin de incrementar la probabilidad de que el virus sea detectado y por lo tanto, que el resultado sea más confiable. Las muestras recolectadas en pacientes de grupos especiales no tienen restricción en los días de evolución. Los tipos de muestras respiratorias que se deben tomar son las siguientes: Aspirado nasofaríngeo: es la muestra que aporta gran número de células infectadas y por lo tanto, es la prueba de oro recomendada para la detección de virus respiratorios. Hisopado faríngeo o de garganta: es una muestra que aporta un número adecuado de células si se toma correctamente. Hisopado traqueal: se debe tomar exclusivamente a pacientes fallecidos. Los hisopos utilizados para la recolección de los hisopados faríngeos y traqueales deben tener mango de plástico o aluminio y punta de poliéster o dacrón ®. Nunca debe utilizarse el hisopo con mango de madera y punta de algodón. Las muestras se deben recolectar en recipientes de paredes resistentes y con tapa de rosca. Una vez tomadas las muestras, estas deben ser enviadas lo más pronto posible al CNI, dentro de las 72 horas posteriores a la recolección. Además, cada muestra debe remitirse con la boleta de solicitud de diagnóstico del INCIENSA debidamente completada (Anexo N°4). Las muestras serán analizadas según el algoritmo establecido en el CNI (Anexos N°8 y N°9). Dado que la calidad de las muestras es crítica para que los resultados de las técnicas laboratoriales para la detección de virus respiratorios sean confiables, se han establecido los siguientes criterios para el rechazo de muestras inadecuadas que se envían al CNI: Muestras cuya boleta de solicitud de diagnóstico omita los datos de fecha de inicio de los síntomas y fecha de recolección de la muestra. Hisopados recolectados con mango de madera y punta de algodón. Muestras que exceden las 72 horas de haberse recolectado al llegar al CNI. Muestras que no estén conservadas en frío. Muestras recolectadas después de 10 días de evolución para ETI o IRAG de las unidades y sitios centinela, excepto muestras de IRAG que pertenezcan al grupo de vigilancia  intensificada (estas condiciones se deben resaltar en la boleta para que las muestras sean aceptadas en la USTL, porque de lo contrario, las muestras podrían ser rechazadas). Es importante mencionar que las muestras del grupo de vigilancia intensificada se rechazarán si cumplen con al menos 1 criterio de rechazo, excepto el de días de evolución como se mencionó anteriormente. Muestras derramadas. Muestras con menos de 2 ml de Medio de Transporte Viral (MTV) o solución salina estéril o suero fisiológico estéril. Muestras que utilicen tapón de algodón como tapa del recipiente colector. Muestras que utilicen una jeringa como recipiente colector. Muestras cuya boleta de solicitud de diagnóstico USTRL-R01 no tenga el sello de la Comisión Local de Vigilancia Epidemiológica del establecimiento de salud. Muestras con boleta de INCIENSA que no sea la vigente. Muestras cuya boleta de solicitud de diagnóstico USTL-R01 no tenga la información de la historia de vacunación contra influenza. 2. Aspectos sobre el envío de muestras respiratorias al Centro Nacional de Influenza. Los hospitales que forman parte de una unidad centinela deben enviar cada semana epidemiológica el 100% de muestras respiratorias de IRAG. Las boletas de solicitud de diagnóstico USTL-R01 de estas muestras deben tener el sello de la unidad de vigilancia epidemiológica del establecimiento de salud. Las áreas de salud que forman parte de una unidad centinela o son sitio centinela deben enviar 3 muestras respiratorias de ETI por semana epidemiológica, excepto Área de Salud de Pavas, que enviará 5 muestras por semana debido a su alta densidad poblacional. Todos los hospitales que no forman parte de una unidad centinela deben enviar todas las muestras respiratorias de las IRAG que pertenezcan al grupo especial de vigilancia intensificada, acompañadas de la respectiva boleta de solicitud de diagnóstico USTL-R01 con el sello de la Comisión Local de Vigilancia Epidemiológica del establecimiento de salud. En caso de brotes o incremento de casos mayor al número esperado para la época, área geográfica o grupo poblacional, debe coordinar con el CNI la recolección y el envío de 10 muestras respiratorias en una semana epidemiológica. Anexo 3 Toma y conservación de muestras para la detección de Influenza y otros virus respiratorios El personal de salud debe tener presente que la transmisión puede darse por contacto con las secreciones del paciente, tanto durante la toma de la muestra como durante el transporte y procesamiento de la misma, por lo que se deben cumplir en forma estricta las medidas de bioseguridad al ejecutar estas dos acciones. La muestra debe ser tomada en los primeros 10 días de evolución de la enfermedad. En todo momento la muestra debe conservarse en frío (aproximadamente a 4 °C, nunca congelar) y ser trasladada cumpliendo con los procedimientos de bioseguridad al Centro Nacional de Influenza en INCIENSA de inmediato o dentro de las primeras 24- 72 horas de su recolección. La muestra debe ser tomada por personal médico o de enfermería. Las personas que participen en la recolección deben llevar en todo momento el equipo de protección personal, incluyendo gabacha, guantes, lentes de protección y respirador N95. Durante la toma de las muestras se deben evitar los aerosoles al máximo. Toma de muestra por aspirado nasofaríngeo El aspirado nasofaríngeo se debe tomar a pacientes menores de 5 años y pacientes con IRAG Materiales: 1. Bolsas plásticas transparentes 2. Equipo de aspiración traqueal (trampa de Luke) 3. Equipo de Protección Personal (gabacha, guantes, protector de cabello, lentes de protección y respirador N95) 4. Hielera 5. Medio de transporte viral (INCIENSA lo suple), solución salina estéril o suero fisiológico estéril 6. Paquetes de gel congelado o recipiente con hielo 7. Sonda de alimentación de prematuros N° 8 8. Toallas de papel absorbente  Procedimiento: 1. Identificar debidamente el recipiente colector de la muestra con el nombre completo del paciente y número de cédula. 2. Llenar completamente la Solicitud de Diagnóstico USTL-R01 del INCIENSA. 3. Romper el sobre que contiene el kit de aspiración y conectar el final del tubo con diámetro menor a una sonda de alimentación estéril. 4. Conectar el otro extremo de diámetro mayor a la bomba de vacío. 5. Insertar la sonda de alimentación por la fosa nasal del paciente. 6. Retirar la sonda, girando suavemente, repetir el procedimiento en la otra fosa nasal. 7. Una vez que se retira la sonda del paciente, aspirar un volumen aproximado de 2 ml de medio de transporte viral o solución salina estéril para arrastrar toda la secreción al recipiente colector. Tapar inmediatamente. 8. Cubrir el recipiente que contiene la muestra con papel toalla absorbente y colocarlo dentro de una bolsa plástica transparente. Identificar la bolsa con el nombre completo del paciente y número de cédula. Introducir el recipiente de inmediato en una hielera que contenga geles congelados. 9. Trasladar inmediatamente al laboratorio, el cual llevará a cabo los trámites para su envío inmediato al Centro Nacional de Influenza del INCIENSA. 10. Mantener y transportar la muestra en triple embalaje y a 4° C en todo momento. Toma de muestra por hisopado faríngeo El hisopado faríngeo se debe tomar a pacientes de 5 años o más con ETI. El hisopado traqueal se debe tomar a pacientes fallecidos. Materiales: 1. Bolsas plásticas transparentes. 2. Equipo Protección Personal (gabacha, guantes, protector de cabello, lentes de protección y respirador N95). 3. Gradilla para tubos. 4. Hielera. 5. Medio de transporte viral (INCIENSA lo suple). 6. Paquetes de gel congelado o recipiente con hielo. 7. Toallas de papel absorbentes. 8. Torundas de plástico y punta de poliéster o dacrón estéril. Procedimiento: 1. Identificar debidamente el tubo con medio de transporte viral con el nombre completo del paciente y número de cédula. 2. Llenar completamente la Solicitud de Diagnóstico USTL R-01 del INCIENSA. 3. Frotar con una torunda la faringe con cuidado de no tocar la lengua ni la mucosa oral o la tráquea, en el caso de pacientes fallecidos. Sumergir la torunda de inmediato en el tubo con medio de transporte viral. Repetir el procedimiento y cortar parte de las torundas para poder cerrar la tapa del tubo. Ambas torundas deben colocarse en el mismo tubo. 4. Cubrir el tubo que contiene la muestra con papel toalla absorbente y colocarlo dentro de una bolsa plástica transparente. Identificar la bolsa con el nombre completo del paciente y número de cédula. Introducir el tubo en una gradilla para mantenerlo en posición vertical. 5. Trasladar inmediatamente al laboratorio, el cual llevará a cabo los trámites para su envío inmediato al Centro Nacional de Influenza en INCIENSA. 6. Mantener y transportar la muestra en triple embalaje y a 4 °C en todo momento.  Rhinovirus  Principal causa del resfriado común.  Hay una gran cantidad de serotipos circulantes, se cree que entre 150 o 170 serotipos. Esto hace que sea difícil para el cuerpo generar una respuesta inmune adecuada: la respuesta inmune que se produce contra 1 serotipo NO protege contra otro serotipo. Incluso se dice que hay tasas de reinfección con el mismo serotipo. Esto genera la gran cantidad de resfriados.  Familia: Picornaviridae.  Género: Enterovirus.  Dentro de este género están los Rhinovirus humanos y dentro de estos hay 3 especies: A,B y C. Esta última es la más nueva descubierta (15-20 años) y tiene la particularidad de que es difícil de cultivar a diferencia de las primeras 2, por lo que es más difícil de estudiar.  ARN Banda Simple (+).  Virus desnudos.  Icosaédricos.  El material genético codifica para 11 proteínas de las cuales 4 son estructurales; VP1, VP2, VP3, VP4. De estas, las primeras 3 forman parte de la cara externa de la cápside mientras que la VP4 forma parte de la cara interna, además que está relacionada más con las interacciones con el material genético viral.  Dentro del material genético hay una gran variación de la información que codifica para estas 4 proteinas por lo tanto aparecen estas variantes serológicas, mientras que la información que codifica para las proteínas NO estructurales tiene una mayor conservación. Replicación  La proteína principalmente involucrada con el reconocimiento del receptor celular con el virus es la VP1.  Fun fact: Antes de descubrir la especie C se sabía que habían 2 grupos de Rhinovirus: el grupo mayor y el grupo menor. 1. Grupo mayor: conformado por todos los Rhinovirus B y la mayoría de Rhinovirus A reconocen como receptor al ICAM1. 2. Grupo menor: Son algunas cepas/serotipos de los Rhinovirus A reconocen al receptor LDLR.  La especie C reconoce al CDHR3.  Ingreso: Endocitosis o Macropinocitosis. Ambas generan un endosoma, el cual permite la liberación de la hebra de material genético que va a llegar al citoplasma.  La proteína VP4 se asocia se asocia al material genético para permitir la salida de ese material del endosoma.  Con el MG ya en el citoplasma, se da el proceso de traducción ya que es leído por el ribosoma (Polaridad +) y va a generar 1 poliproteína. Esta poliproteína es interesante porque conforme se va produciendo tiene ciertas porciones que funcionan como proteasas dentro de la poliproteína. Entonces, mientras se esta produciendo la poliproteína las porciones con función de proteasas comienzan a actuar y cortan en sitios específicos que provocan que esa poliproteína se desintegre en varias proteínas (estructurales y no estructurales). Podría verse como un ARN policistrónico.  Recordar que la replicación y traducción no funcionan al mismo tiempo; primero el virus produce las proteínas virales necesarias para su proceso y luego empieza la replicación.  Se dice que para la replicación es necesario un intermediario de ARN doble banda. Entonces se tiene el ARN(+), se genera un ARN(-) que funciona de manera complementaria al ARN viral para tener una ARN doble banda y a partir de ese ARN doble banda se obtiene la formación de ARN de sentido positivo y banda simple, que va a luego interactuar con las proteínas de cápside en el citoplasma para dar el ensamblaje de la partícula viral nueva, que finalmente va a provocar la lisis de la célula y por ende la liberación de las partículas de los viros.  El hecho de que haya lisis de la célula explica la patogénesis que va a generar este virus. Esto debidos a que se va a ir a replicar a células epiteliales del tracto respiratorio, entonces el daño en esas células va a generar perdida de función tisular.  Aspectos varios  Es causante de aprox 50% de las ITRS.  PI: 2 días.  Sintomatología en 1-2 semanas. Resfrío: malestar general, congestión nasal, tos, dolor de garganta, etc. INEXPECIFICOS.  Algunas personas podrían no generar sintomatología o de manera muy leve.  En algunos casos de complicaciones: Otitis media, rinosinusitis, coinfección bacteriana.  Otros CC: neumonía, bronquitis, bronquiolitis, exacerbación de asma. Antes no se relacionaba con estos cuadros pero actualmente si. Una de las razones por las que no se relacionaba es por la sensibilidad a la temperatura, pues se dice que los Rhinovirus solo se pueden replicar a 33 C. Esto quiere decir que, debido a que esta temperatura se encuentra en las partes externas de nuestro sistema entonces en las vías respiratorias superiores NO tenemos los 37°C que tendremos en el interior de nuestro cuerpo. Sin embargo, esta creencia a caído en desuso y se sabe actualmente que si podría replicarse a temperaturas mas altas que 33 °C y por esto se explica que hayan CC relacionados a TRI como la neumonía, el asma, etc.  Pregunta: ¿Situación epidemiológica en el país? ¿Por qué se complica la fabricación de vacunas contra Rhinovirus?  Variabilidad antigénica.  También es complicado desarrollar un protocolo que permita encontrar las partículas virales que van a funcionar mejor para desarrollar la vacuna.  Si hay candidatos de vacunas polivalentes pero nada muy desarrollado. Patogénesis  Se ha visto que puede generar daño en las uniones intercelulares y esto podría también permitir la infección por bacterias=Agravamiento del CC.  Como hay una infección a nivel de epitelio, se provoca que haya una respuesta inflamatoria que también explica el malestar relacionado con el resfrio. Por ende asociado a las citoquinas pro-inflamatorias.  Virus Respiratorio Sincicial  Segunda causa de muerte en pacientes que tiene una infección respiratoria.  Se ve principalmente en niños con factores de riesgo.  Orden: Mononegavirales. Antes estaba en la familia Paramyxoviridae y la Subfamilia Pneumoviridae, esto hasta el 2017.  Actualmente pertenece a la familia Pneumoviridae donde hay 2 virus importantes para SH. 1. Virus Respiratorio Sincicial que en la nueva nomenclatura se conoce como Human orthopneumovirus. 2. Metapneumovirus.  Tiene 2 grupos antigénicos: Grupo A y B. Se definen por la glicoproteína (Proteína G). Es decir, de acuerdo a las variantes en esta proteína se definen estos 2 grupos.  Se llama VRS porque cuando se descubrió tenía la capacidad de formar sincitios; fusión de varias células juntas, se fusionan por la presencia de la proteína F en la membrana de esas células (Proteína F es una proteína viral).  ARN Banda Simple (-).  Codifica para 10 proteínas.  Puede medir entre 150-300 nm. Esta diferencia en medida demuestra el hecho de que sean pleomórficos.  Envueltos.  Nucleocápside helicoidal.  Material genético está relacionado con una fosfoproteína y una nucleoproteína. Estas se encargan de brindar protección y estabilidad.  También hay una proteína matriz (M) interna, encargada de interactuar con el material genético para guiar los procesos de ensamblaje final. Siempre se encuentra en la cara interna y esta asociada a la membrana viral que fue obtenida de la membrana celular.  Observar que tiene la polimerasa: por de Polaridad -.  Ver que la proteína M interactúa con otras proteínas para producir la morfogénesis del virión.  La proteína G es la encargada del reconociminento. Los receptores asociados son esta proteína son HPS y CX3XC.  Proteína F: media fusión.  Hay otras protes ahí que tienen forma de interferir con la respuesta inmune. Epidemiología  Mundial.  Comportamiento epidémico: cada X tiempo hay brotes en algunos lugares.  En los países con clima templados hay picos en los meses fríos y húmedos y en CR es un poco mas esporádico, pero aun así se pueden observar picos.  Se aísla con frecuencia en menores de edad y es también la más afectada.  Niños neonatos principalmente.  Contacto directo: inoculación de mucosas y aerosoles.  Se dice que adultos son la principal fuente de infección, pero también hay que tomar en cuenta un factor de riego en niños menores: los hermanos mayores. Replicación  Reconociento.  Entra por fusión, no hay endocitosis.  Replicación, transcripción y traducción todo en citoplasma.  Finalmente, las proteínas se van adosando en la membrana.  La partícula viral protegida por las proteínas de cápside, además también  tendrá adosada la polimerasa. Luego esa formación va a hacia la membrana donde internamente se tendrá la proteína matriz. (NO esta dibujada pero ahí debería estar adosada a la membrana en su parte interna).  Recordar que hay contacto entre la Proteína Matriz con el material genético y esto provoca que se de el proceso de gemación para la liberación del virus. Patogénesis  Por mucho tiempo se dijo que se tenía un R/ inmune incompleta, lo que facilita la reinfección y que no se de adecuadamente el aclaramiento del virus en el sistema. Esto puede provocar una gran cantidad de células infectadas.  El daño de células a nivel de tracto respiratorio causa perdida de función y en parte esto es lo que provoca la enfermedad.  El virus facilita un re-direccionamiento de la respuesta hacia TH2, lo cual no es muy bueno.  En los casos mas graves: “Hay que tomar en cuenta la anatomía y fisiología de las vías respiratorias. Recordar que los neonatos son los mas susceptibles a la infeccieón. En ellos las vías respiratorias de esos niños tiene un lumen/diámetro muy pequeño. Además, su capacidad respiratoria es menor en comparación con adultos o niños mas grandes. Esto genera cierta predisposición a que el virus dañe mas. Si a esto se le suma alguna complicación cardiaca o respiratorio (ejemplo: niños prematuros), esto va a generar una facilidad para que el virus ocasione una enfermedad. ¿Qué es lo que sucede? Además del reclutamiento de células de la RI, la replicación del virus va a provocar la liberación de las células epiteliales hacia el lumen de las vías respiratorias. Entonces, si se empiezan a soltar todas esas células y además hay secreción del SI esto provoca un colapso a nivel de los alveolos y las vías respiratorias. Este colapso provoca que el intercambio respiratorio que debería suceder en los alveolos, no suceda y el bebe no podría tomar bien el oxigeno para llevarlo a otras partes del cuerpo.” Clínica  PI: 5 días (3-8).  Principales complicaciones en pacientes pediátricos son los más afectados  Fiebre, tos, taquipnea, rinorrea, crepitaciones, sibilancias, disnea e hipoxia (Inespecíficos).  Estos cuadros pueden progresar a bronquiolitis, bronconeumonía y neumonía. Pueden llevar a la muerte.  Complicaciones: Apnea, broncoaspiración e hiperreactividad bronquial.  Adultos infección leve pero depende de la edad y estado inmune. Factores de riegos:  Enfermedad pulmonar crónica.  Cardiopatías.  Inmunodeficiencias.  Prematuridad y bajo peso.  A nivel mundial, puede causar hasta 65 mil casos de muerte en menores de 5 años. Metapneumovirus  Relativamente nuevo (2001).  También fue reclasificado; antes estaba en Pneumovirinae como subfamilia. Ahora se encuentra en Pnemoviridae.  Genero: Metapneumovirus.  Especie: Metapneumovirus humano.  ARN Banda Simple (-).  Sintomaatología variable: algunas personas presentan un CC leve o no presentan hasta personas que si se complican e incluso la muerte.  Afecta principalmente a adultos mayores.  Es muy parecido al VRS.  Se dice que puede representar el 40% de infeccciones del tracto respiratorio.  Epidemiologicamente podría estudiarse mas. Replicación  Entra por fusión.  De manera escalonada se da la transcripción, traducción, replicación.  Ensamblaje en el citoplasma.  Liberación por gemación.  Virus Parainfluenza  Orden Mononegavirales.  Pertenecía a la familia Pneumovirinae pero después se agruparon en la Paramyxoviridae.  Antes habían 4 cepas (1-4) y estaban en la familia Pneumovirinae pero con nuevos estudios se reclasificaron en Paramyxoviridae.  Ahora tiene 2 generos: 1. Género Respirovirus: Parainfluenza 1 y 3 son Respirovirus humano 1 y Respirovirus humano 3. 2. Género Rubulavirus: Parainfluenza 2 y 4 son Rubulavirus humano 2 y Rubulavirus humano 4.  Entre estos 4 hay variantes antigénicas.  ARNss (-).  Codifica para 6 proteínas.  Plemorficos: 120-130 nm.  Envuelto.  Nucleocápside helicoidal  Tienen un tropismo respiratorio muy marcado con liberación apical, lo que quiere decir que un parainfluenza va a infectar otros órganos. Las células liberan hacia al lumen.  Proteína F: Fusión  Proteína HN: que cumple funciones de hemaglutinina y neuraminidasa. Esta se encarga del reconocimiento de la célula. Replicación  Los receptores de esta célula son residuos de ácido siálicos, en la membrana celular.  La unión del receptor con la proteína celular provoca la fusión mediante la proteína F.  Migración del genoma (todo lo que ya conocemos).  Liberación por gemación.  En nariz, mucosa y gargante la infección es importante.  Inflamación que puede llegar a necrosis, edema, aumento en moco, depósitos alveolares e incluso infiltrado intersticial.  Epidemiologia  Amplia distribución geográfica.  Alta incidencia en niños.  Reinfecciones comunes pero los cuadros se vuelven leves.  Relación de los grupos 1 y 2 con Croup.  Croup: Cuadro que involucra la laringe, la tráquea y los bronquios. Debido a la inflamación, se podría provocar un cierre de las vías que complicaría la respiración.  epidemiológicamente hablando si un niño tiene Croup hay alta posibilidad de que sea uno de los parainfluenza.  hPIV 1 y hPIV 2: Croup, infección de vías altas y faringitis.  hPIV 3: bronquiolitis con progresión a neumonía (infección en vías bajas).  hPIV 4: menor frecuencia y no esta relacionado con cuadros severos. Clínica  Periodo de incubación: 1-8 días.  Infección de vías respiratorias altas y bajas.  Resfriado común y faringitis.  Laringeotraqueobronquitis, neumonía y bronquiolitis.  Otitis media.  Complicaciones en inmunocomprometidos.  En cuanto vacunas es complicado porque serológicamente son diferentes.  No hay un tratamiento específico contra el virus.  Infección inicial a nivel de faringe que puede llegar a vías mas inferiores.  Imegen: Proceso inflamatorio que podría involucrar al pulmón y esto podría a llevar a que cueste mas respirar.  Dificultad para llevar oxígeno a la sangre=fallo respiratorio importante. Virus de la Parotiditis  12 genotipos con un único serotipo. Esto hace que se pueda aplicar vacuna.  Familia Paramyxoviridae, género Rubulavirus y se conoce como el Rubulavirus de la parotiditis.  ARN ss (-).  Codifica para 9 proteínas. Epidemiologia  Es de distribución mundial.  Normalmente es una enfermedad infantil (5-9años).  Altamente contagiosa, la transmisión es por contacto directo, contacto indirecto y aerosoles.  Infección asintomática en 1/3 infectados.  Índice de mortalidad: 1,6-3,8muertes/10 000casos.  Vacuna MMR (triple viral) se ha logrado disminuir los casos.  Se ha visto que la protección que brinda va disminuyendo con el tiempo por lo que si se llegaran a aumentar los casos habría posibilidad de que se genere un cuadro por este virus. Replicación  Entra por fusión.  Receptor son residuos de ácido siálico.  Todo el proceso que ya conocemos.  Sale por gemación.  Propenso a infectar epitelio visceral por lo que tiene capacidad para diseminarse.  Se dice que puede infectar linfocitos por lo que podría viajar por sangre y llegar ganglios, bazo, pero podría llegar a riñón, SNC. Y dependiendo del sitio anatomico donde se encuentre ahí se explicaría las manifestaciones clínicas que hayan.  Se dice que puede llegar a gónadas y generar inflamación por ejemplo en testículos. Por esto se relaciona con orquitis.  Se dice que incluso puede llegar a placenta en embarazadas y producir el aborto, si es que la infección se da en los primeros meses.  En este caso si hay viremia, si hay viremia se permite la diseminación. Clinica  Aumento de la parótida por el proceso inflamatorio y replicación del virus.  Síntomas respiratorios.  Fiebre.  Parotiditis.  Orquitis/epididimitis.  Meningitis.  Encefalitis.  Nefritis.  Sordera.  Estos virus TODOS tienen transmisión aunque la persona este asintomática.  Particularidad: si logra llegar a riñón se podría detectar el virus en orina o en sangre.