Farmakologia Ogolna PDF 2021-22

FARMAKOLOGIA - DEFINICJA PRZEDMIOTU I ZAKRES ZAINTERESOWAŃ Farmakologia - nauka o leku; farmakon (gr) = lek, logos (gr) = nauka, wiedza Nauki z zakresu lekoznawstwa (zespół nauk obejmujących całokształt wiedzy o lekach) = farmacja + farmakologia Farmacja – przygotowanie leków (wytwarzanie, analiza...

FARMAKOLOGIA - DEFINICJA PRZEDMIOTU I ZAKRES ZAINTERESOWAŃ Farmakologia - nauka o leku; farmakon (gr) = lek, logos (gr) = nauka, wiedza Nauki z zakresu lekoznawstwa (zespół nauk obejmujących całokształt wiedzy o lekach) = farmacja + farmakologia Farmacja – przygotowanie leków (wytwarzanie, analiza, dystrybucja, aptekarstwo) Farmakologia – działanie leku w organizmie i praktyczne stosowanie leków Farmakologia wywodzi się z farmacji. Farmakologia koncentruje się na wzajemnej interakcji leku z organizmem = jak lek wpływa na organizm + jak organizm wpływa na lek. Podstawowe zagadnienia wchodzące w zakres farmakologii: Farmakodynamika (PD) = „wszystko to co lek robi z organizmem” - mechanizm działania leku na organizm - efekty działania leku w organizmie (w tym działania podstawowe, uboczne, niepożądane, interakcje) Farmakokinetyka (PK) = „wszystko to co organizm robi z lekiem” - losy leku w organizmie (opis matematyczny losów leków w ustroju) Dawkowanie (teoria dawkowania) Zastosowanie praktyczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom (wskazania i przeciwwskazania) Zagadnienia dotyczące poszukiwania, opracowywania i wymyślania nowych leków (nie produkcji lub opracowywania składu gotowego produktu) PODZIAŁ FARMAKOLOGII (WYBRANE DZIAŁY) F. ogólna – opisuje ogólne prawa działania leków i zasady ich stosowania F. szczegółowa - opisuje konkretne leki w zakresie PD, PK, dawkowania, zastosowania praktycznego: F. doświadczalna F. kliniczna – bada wpływ leku na pacjenta w celu optymalizacji terapii (praktyczne stosowanie leku) F. porównawcza – działanie leków u różnych gatunków zwierząt Farmakogenetyka, Chronofarmakologia, Immunofarmakologia, itp CO TO JEST LEK? Lek jest substancją biologicznie aktywną, która posiada jakieś dodatkowe cechy … Definicje prawne – podkreślają, że lek jest substancją + określają cele stosowania + sposób działania (w ograniczonym stopniu) Definicja prawna produktu leczniczego (z Ustawy Prawo farmaceutyczne): - substancja lub mieszanina substancji - przedstawiana jako posiadająca właściwości w celu realizacji ściśle określonych celów (zapobiegania, leczenie chorób, postawienie diagnozy, modyfikacja funkcji fizjologicznych) - działająca w określony sposób (farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne) Definicja prawna weterynaryjnego produktu leczniczego (z Rozporządzenia UE) - substancja lub połączenie substancji - przedstawiana jako posiadająca właściwości do realizacji określonych celów do leczenia chorób u zwierząt lub zapobiegające im; do stosowania u zwierząt lub podawania zwierzętom w celu przywrócenia, poprawy lub zmiany funkcji fizjologicznych poprzez wywoływanie działania farmakologicznego, immunologicznego lub metabolicznego; do stosowania u zwierząt w celu postawienia diagnozy medycznej; do przeprowadzenia eutanazji zwierząt; Prawna definicja substancji jest rozciągnięta na różne formy materii Definicja Farmakologiczna Leku Lek (def. farmakologiczna) to: 1/ środek biologicznie aktywny (= z reguły substancja o określonej budowie chemicznej), dla którego ustalono: 2/ cel stosowania (leczenie, profilaktyka, postawienie diagnozy, modyfikacja funkcji fizjologicznych)  3/ postać (farmaceutyczną) 4/ sposób podawania 5/ dawkę Lek vs Pasza (Żywność) vs Wyrób medyczny vs Kosmetyk Produkty mające wpływ na zdrowie ludzi / zwierząt Produkt Co zawiera Cel stosowania Sposób działania Produkt leczniczy Substancja Zapobieganie Farmakologiczne Leczenie Immunologiczne Diagnozowanie Metaboliczne Modyfikacja funkcji fizjologicznych Wyrób medyczny Substancja lub Zapobieganie, Nie farmakologiczne, (może mieć postać źródło energii Leczenie, Nie immunologiczne, farmaceutyczną) Diagnozowanie, Modyfikacja Nie metaboliczne (nie ma dla zwierząt) funkcji fizjologicznych Fizycznie lub mechaniczne Produkt biobójczy Substancja Niszczenie Inny sposób niż fizyczny Odstraszanie lub mechaniczny Unieszkodliwianie (Działa poza Zwalczanie organizmem człowieka organizmów lub zwierzęcia) Pokarm / Pasza Substancja Efekt odżywczy lub Fizjologiczne (może mieć postać (przeznaczona do Fizjologiczny Metaboliczne farmaceutyczną) spożycia lub, Nie leczenie (za wyjątkiem których spożycia niektórych prod. spec. przez ludzi można przeznaczenia) się spodziewać) Kosmetyk Substancja Utrzymanie w czystości, Zewnętrzy kontakt z (może mieć postać pielęgnowanie, ochrona, ciałem (człowieka) farmaceutyczną) perfumowanie, zmiana (nie ma kosmetyków dla wyglądu ciała lub ulepszenie zwierząt) jego zapachu 1. AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA LEKU Aktywność leku => lek jako substancja chemiczna (lecznicza) oddziałuje na organizm zgodnie z jakimś mechanizmem wykorzystując procesy biologiczne zachodzące w żywym organizmie (= moduluje procesy biologiczne). Oddziaływanie ogólne, miejscowe ośrodkowe, obwodowe, wybiórcze, niewybiórcze Biofaza = miejsce działania leku w organizmie (najczęściej biofaza to narząd lub tkanka na które lek działa) W biofazie znajduje się punkt uchwytu = struktura na poziomie molekularnym, na którą lek oddziałuje. Mechanizm działania leków Działanie fizyko-chemiczne = nieswoiste (np. leki neutralizujące kwas solny w żołądku, leki działające osmotycznie) Działanie receptorowe = swoiste (większość leków) Punktem uchwytu dla większości leków jest receptor Receptor - wyspecjalizowane białka (najczęściej), odbierające informacje (najczęściej ze środowiska zewnętrznego komórki) i przekazujące je do odpowiednich elementów efektorowych. Budowa receptora błonowego = domena recepcyjna (do połączenia z ligandem) + część przekaźnikowa + domena efektorowa Budowa receptora nie powiązanego z błoną komórkową = domena recepcyjna (do połączenia z ligandem) + domena efektorowa. Powinowactwo – stężenie ligandu (leku), przy którym reakcja komórki (narządu) jest równa połowie reakcji maksymalnej. Powinowactwo to również stopień wiązania leku z receptorem. Aktywność wewnętrzna - uaktywnienie elementów efektorowych prowadzące do kaskady reakcji wewnątrz komórki (reakcji komórki). Ilościowo aktywność wewnętrzna określana jest przez reakcję maksymalną leku. Efekt oddziaływania leków o wysokim powinowactwie z rec. może mieć różną postać: agoniści - pełna aktywność wewnętrzna, taka jak dla substancji wzorcowej odwrotni agoniści - pełna aktywność wewnętrzna ale odwrotna w skutkach jak dla substancji wzorcowej antagoniści - brak aktywności wewnętrznej częściowi agoniści [agonisto-antagoniści, antagonisto-agoniści] Receptor występuje w dwóch stanach konformacyjnych: aktywnym i niekatywnym. Różnica między agonistą, odwrotnym agonistą i antagonistą polega na zmianie równowagi pomiędzy stanami receptora. Teorie tłumaczące działanie receptorowe leku Teoria okupacyjna Clarka - siła działania leku zależy od ilości cząsteczek leku związanych z receptorami; maksymalny efekt pojawia się, kiedy wszystkie receptory są zajęte przez lek (powinowactwo = tendencja do tworzenia kompleksu odpowiada za siłę działania leku). Modyfikacja Ariensa - działanie leku zależy od powinowactwa i aktywności wewnętrznej - aktywność wewnętrzna = zdolność do uruchomienia reakcji, której efektem jest działanie farmakodynamiczne leku; aktywność wewnętrzna odpowiada za moc działania leku. Modyfikacja Stephensona - skuteczność = zdolność do potęgowania reakcji Model MWC (Monoda, Wymana, Changeux) oraz KNF (Koshland, Nemenny, Filmer) łączą w sobie teorie Clarka, Ariensa i Stephensona = lek zmienia konformację receptora i wrażliwość receptorów kooperatywnych a taki stan pobudzenia uruchamia efektory odpowiedzialne za aktywność wewnętrzną Teoria dynamiczna Patona (rate teory) - tylko w momencie łączenia z receptorem lek wykazuje swoje działanie; dalsze przeciągające się połączenie leku z receptorem prowadzi do zahamowania działania leku. Rodzaje receptorów (podział podstawowy) Receptory jonotropowe Typ 1, (bezpośrednio związane z kanałem jonowym najczęściej Cl- lub Ca+2) (rec. N, GABA, BZD, Glic, NMDA) Receptory metabotropowe - związane z wtórnym przekaźnikiem (Typ2, Typ3, Typ 4) Typ2 - Receptory związane z białkiem G receptory te kontrolują między innymi: - aktywność cyklazy adenylowej i syntezę cAMP –> kinaza białkowa A - aktywność fosfolipazy C i syntezę IP3 (PI3) i DAG -> kalmodulina i kinaza białkowa C -> kanały jonowe (Ca i K) - aktywność fosfolipazy A2 i syntezę kw. arachidonowego i jego metabolitów - aktywność fosfodiesterazy Comp Białka G mogą pobudzać lub hamować procesy wewnątrzkomórkowe. Każda komórka ma więcej niż jeden rodzaj białek G. 3 typy białek G: Gs, Gi/o, and Gq (a) Gs = nasilające syntezę cAMP - białka przyłączające się do cyklazy adenylowej → nasilają powstawanie cAMP → wzrost aktywności kinazy białkowej A → nasilenie fosforylacji białek (aktywacja enzymów).  Beta (1,2,3) - agoniści adrenergiczni, D1- i D5-agoniści dopaminergiczni, 5-HT4 agoniści, glukagon, glucagons-like peptide 1, gonadotropins, thyrotropin, V2- agoniści rec. wazopresynowego, ACTH. (b) Gi/o = hamujące syntezę cAMP - białka przyłączające się do cyklazy adenylowej → hamują powstawanie cAMP → zamknięcie kanałów Ca i otwarcie kanałów K. alfa2- agoniści adrenergiczni, M2 i M4- agoniści rec. muskarynowego, D2, D3, D4 – agoniści dopaminergiczni, 5HT1 – agoniści serotoninergiczni, opioidy, GABAB- agoniści, somatostatin, neuropeptide Y (c) Gq = nasilające aktywność fosfolipazy C-beta → nasilenie syntezy 1,4,5-trifosfatazy inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAC). IP3 → wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego Ca (nasilenie uwolnienia Ca z reticulum endoplazmatycznego poprzez otwarcie SOC). DAG → aktywacja kinazy białkowej C → nasilenie fosforylacji białek (aktywacja enzymów). M1 i M3- agoniści, alfa1- agoniści, V1 – agoniści, agoniści rec. oksytocynowego, agoniści rec. bradykininowego. Typ 3 – Receptory związane bezpośrednio z enzymem - kinazą tyrozynową lub z kinazą serynowo- treoninową bez udziału białka G (np. receptor dla insuliny, czynników wzrostowych) (1) Receptory powiązane z aktywnością kinazy tyrozynowej – kinaza jest częścią receptora (np. rec. dla cytokin). Np. szlak JAK/STAT. Fosforylacja Janus kinazy (JAK) w cytozolu –> aktywacja białek transkrypcyjnych (STAT) -> nasilenie transkrypcji. Niektóre leki przeciwzapalne mogą hamować szlak JAK/STAT (2) Receptory powiązane z aktywnością kinaz serynowo-treoninowych [ERK (extracellular activated kinase)] PKB = kinaza białkowa B (= AKT). Np. szlak PI3K/AKT/mTOR istotny przy regulacji cyklu komórkowego. Leki przeciwnowotworowe mogą blokować poszczególne etapy szlaku PI3K/AKT/mTOR. RAF kinazy (Rapidly Accelerated Fibrosarcoma kinases). Np. szlak RAS-RAF-MEK- ERK, aktywowany przez receptory powiązane z białkiem Grb2 (Growth factor receptor- bound protein 2) I RAS (small GTP-ase) ERK (extracellular activated kinase) = MAP kinazy = Mitogen-activated protein kinase (MAPK)  (3) Receptory powiązane z innymi kinazami (hormon wzrostu, prolaktyna, leptyna). [(4) Receptory aktywujące cyklazę guanylową – kinaza białkowa G – cGMP – białkowa kinaza C – zamknięcie kanałów Na i Ca, otwarcie kanałów K (np. NO)] – klasyfikowane również w Typie 2] Typ 4 – Receptory wewnątrzkomórkowe Typ 5 - Receptory na kanałach jonowych napięciowozależnych – aktywowane zmianą napięcia. Leki mogą je tylko blokować. Nie ma leków agonistycznych dla tych receptorów. Istnieją ścisłe powiązania pomiędzy receptorami na poziomie aktywności wewnętrznej. Różnice między receptorami: Receptory Występowanie w System Połączenie z Czas uzyskania komórce efektorowy układem odpowiedzi efektorowym Rec. związane bezpośrednio Błona komórkowa Kanał jonowy Bezpośrednie Milisekundy z kanałem jonowym Rec. sprzężone z białkiem G Błona komórkowa Kanał jonowy Poprzez Białko G Sekundy lub enzym Rec. związane z kinazą Błona komórkowa Kinaza Bezpośrednie Minuty serynowo-treoninowa lub (najczęściej) lub tyrozynową Pośrednie Rec. wewnątrz komórkowe Cytoplazma, jądro Transkrypcja Poprzez DNA Godziny genów Klasyfikacja receptorów Klasyfikacja farmakologiczna - na podstawie naturalnych agonistów (adrenergiczne, dopaminergiczne, serotoninowe, itp) lub ksenobiotyków (muskarynowe, nikotynowe, itp.) Ze względu na rozmieszczenie - presenaptyczne, postsynaptyczne, pozasynaptyczne (eksprasynaptyczne), ośrodkowe, zwojowe, obwodowe Kooperatywność receptorów - zmiana stanu jednego receptora zmienia reaktywność receptorów sąsiednich = oddziaływania heterotropowe receptorów Zmiany adaptacyjne receptorów - dotyczą gł. zmiany liczby receptorów - adaptacja homologiczna = pod wpływem swoistych neuroprzekaźników; - adaptacja heterologiczna = pod wpływem innych czynników. Zmniejszenie liczby receptorów może nastąpić poprzez internalizację receptorów. Wiązanie leków z receptorem - siły Van der Walsa, wiązania wodorowe, wiązania jonowe, wiązania kowalencyjne, wiązania chelatowe. FARMAKOLOGIA OGÓLNA CZ 2 2. POSTAĆ LEKU Postacie są ściśle zdefiniowane. Np.: tabletka, granulat, proszek, iniekcja, maść, krople, itd. –> farmacja 3. SPOSÓB PODAWANIA Doustnie (p.o.), podskórnie (s.c.), domięśniowo (i.m.), dożylnie (i.v.), dosercowo, dootrzewnowo, docewkowo, domacicznie, naskórnie (pour on) 4. DAWKA ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY DAWKĄ A EFEKTEM DZIAŁANIA LEKU jest istotą praktycznego stosowania leku Dawka – ilość leku wprowadzona do organizmu, określoną drogą (/dzień, /kg, /pow. ciała). Dawka bez podania jednostek oznacza całkowitą ilość leku (wyrażoną w gramach) wprowadzoną do organizmu. Nie każda substancja może „zostać lekiem” Efekt = f(Dawka) 120 Pharm. effect [% of maximal effect] 100 80 60 40 20 0 0 50 100 150 200 250 300 Dose [mg] Teoria dawkowania Założenia: Efekt działania leku musi w sposób logiczny zależeć od podanej dawki (musi być przewidywalny): - powinna istnieć dawka przy której nie ma efektu - zwiększenie dawki powinno prowadzić do zwiększenia efektu działania - w miarę zwiększania dawki o stałą wielkość przyrost efektu stopniowo maleje; efekt dąży asymptotycznie do wartości maksymalnej Definicje Jeśli dawka powoduje zmiany funkcjonowania narządu lub organizmu w granicach fizjologicznych (lub przywraca homeostazę do granic fizjologicznych) = dawka lecznicza (d. therapeutica). W przypadku chemioterapeutyków - (leki zwalczające choroby nowotworowe oraz wywołane przez drobnoustroje i pasożyty) dawka lecznicza to dawka powodująca zahamowanie wzrostu lub zabicie patogenu lub komórki nowotworowej i nie uszkadzająca organizmu gospodarza. Jeśli dawka powoduje wystąpienie stanu patologicznego = dawka toksyczna (d. toxica) Jeśli dawka wywołuje śmierć = dawka śmiertelna (d. letalis) Ocenę działania leku w zależności od dawki można rozpatrywać na pojedynczym osobniku i w ramach populacji.: pojedynczego organizmu (jako zależność dawka-efekt) = badanie efektów farmakodynamicznych o charakterze ilościowym i jakościowym na pojedynczym osobniku (narządzie, tkance)  w ramach populacji (jako zależność dawka - częstotliwość danego efektu w populacji) = bada się ilość odpowiedzi w populacji, względem zmieniającej się dawki leku wywołującej pożądany efekt Ocena dawka-efekt pozwala na określenie siły działania, mocy działania i wybiórczości działania: badanie siły działania (aktywności) – siła działania to zdolność do wywołania efektu farmakologicznego i wielkość tego efektu dla konkretnej dawki (aktywność to dawka w jakiej lek zaczyna działać) badanie mocy działania (intensywności) - moc działania oznacza przyrost efektu działania leku na jednostkę dawki; przy porównywaniu mocy 2 leków bada się przyrost działania na jednostkę dawki; (moc może oznaczać również dawkę, która wywołuje maksymalny efekt farmakologiczny) badanie selektywności (wybiórczości) - wybiórczość to zogniskowanie podstawowego działania leku w konkretnym miejscu organizmu = - specyfika narządowa (lek działający wybiórczo ma wąską biofazę); - selektywność może odnosić się również do działania molekularnego na poziomie receptorów. Rodzaje dawek: jednorazowa (pro dosi), dobowa (pro die), łamana (refracta), minimalna (minima), maksymalna (maxima), uderzeniowa, podtrzymująca, lecznicza, toksyczna, śmiertelna, DC50 DE50 (curativa, efectiva); DT50 (toxica); DL50 (letalis) W zależności od dawki uzyskuje się: brak efektu, efekt leczniczy, efekt uboczny, niepożądany, toksyczny, śmiertelny WSKAŹNIKI LECZNICZY, współczynnik bezpieczeństwa stosowania leku Indeks (wskaźnik) terapeutyczny – wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku Wg. Ehrliha (dla chemioterapeutyków) jest to stosunek między max. d. tolerowaną do min. d. terapeutycznej DE max Q= DE min Inne (bardziej uniwersalne) definicje wskaźnika terapeutycznego [Q]: DL50/DE50, DL01/DE99 DL50 DL01 Q= lub Q= DE 50 DE99 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Lek 1 Lek 2 Lek 3 Wielkość dawki zależna jest od drogi podania: Przy analizie drogi podania koniecznie należy uwzględnić biofazę (miejsce działania w organizmie) i farmakokinetykę leku. Lek można podać: dożylnie, dotętniczo, dosercowo, domięśniowo, podskórnie, doustne, dożołądkowo, doodbytniczo, dopochwowo, naskórnie, błony śluzowe, worek spojówkowy, do gałki ocznej, dordzeniowo, Dawka jest zależna od stanu fizjologicznego, płci i gatunku zwierząt 5. CEL STOSOWANIA LEKU Leczenie + Zapobieganie + Postawienie diagnozy + Modyfikacja funkcji fizjologicznych Leczenie: przyczynowe – leki neutralizują (zwalczają) przyczyny substytucyjne (zastępcze) – leki neutralizują następstwa objawowe – leki neutralizują objawy Alopatia („przeciwne leczy się przeciwnym” ≠ medycyna konwencjonalna) v Homeopatia („podobne leczy się podobnym” = medycyna niekonwencjonalna) ZJAWISKA WPŁYWAJĄCE NA EFEKT DZIAŁANIA LEKU I JEGO DAWKĘ: Koergizm - wpływ jednego leku na drugi. Efektem koergizmu są interakcje Interakcje mogą przebiegać w różnej fazie (na różnym etapie stosowania i działania leku): - interakcje farmaceutyczne (gł. interakcje chemiczne przed etapem wchłaniania a nawet podania leku) - interakcje farmakokinetyczne (podczas wchłaniania, transportu, eliminacji) - interakcje farmakodynamiczne Interakcje farmakodynamiczne Synergizm – wzajemne wspieranie w działaniu - s. addycyjny = wspieranie ma charakter sumowania [AB = A + B] (taki sam kierunek działania i taki sam punkt uchwytu) zazwyczajreceptor - s. hiperaddycyjny = wspieranie ma charakter potęgowania, potencjalizacji = suma działania leków jest większa niż suma działania poszczególnych składników [AB > A + B] (taki sam kierunek działania i różny punkt uchwytu) Antagonizm – oddziaływanie przeciwne (zahamowanie lub zniesienie działania pierwotnego) - konkurencyjny (kompetycyjny, odwracalny) = przeciwny kierunek działania i taki sam punkt uchwytu odtrutki - funkcjonalny (niekonkurencyjny, permanentny, nieodwracalny) = przeciwny kierunek działania i inny punkt uchwytu 1h Tachyfilaksja – zmniejszenie efektu działania leku po ponownym jego podaniu w krótkim okresie czasu (np. efedryna) tu trzeba odrobić neurotransmitery Tolerancja – zmniejszenie reakcji organizmu na dawkę leku przy długotrwałym jego stosowaniu (morfina) Idiosynkrazja – (swoiste zamieszanie) zwiększona reaktywność organizmu na określony związek chemiczny (najczęściej o podłożu genetycznym, wynika z nieprawidłowych przemian metabolicznych leku); efekt jest początkowo nieprzewidywalny, niezależny od dawki. Kumulacja – gromadzenie leków w organizmie Działania uboczne i niepożądane leków. Działaniem niepożądanym produktu leczniczego – jest każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego; Działaniem niepożądanym produktu leczniczego weterynaryjnego – jest każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego weterynaryjnego: a) występujące podczas stosowania dawek zalecanych u zwierząt w celach profilaktycznych, diagnostycznych, leczniczych oraz dla przywrócenia, poprawienia lub modyfikacji funkcji fizjologicznych organizmu, b) które występuje u człowieka po ekspozycji na produkt leczniczy weterynaryjny; Ciężkim niepożądanym działaniem produktu leczniczego – jest działanie, które bez względu na zastosowaną dawkę produktu leczniczego powoduje zgon pacjenta, zagrożenie życia, konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie, trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu lub inne działanie produktu leczniczego, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie, lub jest chorobą, wadą wrodzoną lub uszkodzeniem płodu; Działanie uboczne działanie niecelowe w danym postępowaniu ale znane i czasami wykorzystywane (w innym postępowaniu) = nie zawsze jest niekorzystne i niezamierzone możebyćużytegdzieśindziej W przeciwieństwie do działania ubocznego działanie niepożądane powinno zmuszać do rewizji konieczności zastosowania leku. WPolscetrzebazgłosić Klasyfikacja ATCvet Klasyfikacja Anatomiczno – Terapeutyczno – Chemiczna https://www.whocc.no/atcvet/atcvet_index/ Farmakokinetyka (PK) - nauka opisująca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków (ADME) - nauka opisująca szybkość procesów ADME - nauka opisująca w sposób matematyczny zmiany stężenia leku we krwi w celu ustalenia właściwego dawkowania - matematyczny opis losów leku w ustroju - „wszystko to, co organizm robi z lekiem” LOSY LEKU W ORGANIZMIE Losy leku (L) w organizmie – wszystkie procesy jakim podlega lek w organizmie od chwili wprowadzenia (lub zetknięcia z organizmem) do momentu wydalenia. Ponieważ leki mogą działać miejscowo lub ogólnie = losy mogą być bardzo różne. Podstawowe dane, które należy uwzględniać w opisie przemian L. w organizmie zależą gł. od drogi podania, postaci L., właściwości fizycznych, budowy chemicznej, kierunków metabolizmu. Przemiany jakim ulega w organizmie L. działający ogólnie: 1. uwalnianie - przemiana farmaceutyczna Raczej nie omawiana przy farmakokinetyce 2. wchłanianie - transport przez bariery biol. i błony między miejscem podania leku a kompartmentem centralnym 3. dystrybucja - rozmieszczenie leku w organizmie 4. eliminacja - metabolizm + wydalanie krew dobęganżącynione ang Elimination Sprawdzanieprzezkrew ADME Elimination z dużych żył Metabolism Cała analiza losów L. opiera się na założeniu, że praktyczne znaczenie dla aktywności L. ma ilość L. znajdującego się w biofazie (miejscu działania leku) = jeśli odrzucamy zależność dawka / efekt i ogólne mechanizmy działania leku to całe rozważanie farmakokinetyczne nie ma sensu. Analiza poszczególnych etapów losów L. w organizmie: Ad. uwalnianie - zależy od postaci leku (szczegóły na farmacji) Ad. wchłanianie. Zależy od: - drogi podania i składu leku (podłoże, właściwości fiz.-chem., szczegóły na farmacji) - rodzaju transportu leku przez bariery i błony biologiczne (dyfuzja bierna, ułatwiona, transport czynny, filtracja) - ze względów praktycznych w opisie wchłaniania L. analizuje się gł. dyfuzję bierną przez błony półprzepuszczalne o właściwościach lipofilnych; Wersja 2023_24, Strona 1 Założenia przyjmowane w zakresie transportu: - substancje lipofilne swobodnie przechodzą przez bariery biologiczne - substancje hydrofilne przechodzą przez bariery biol. w postaci niezdysocjowanej = istotne pojęcie pKa, pH [ ] = − [ ] L kwaśny lepiejwchłania w kwasie 1 zasadowy lepiej w zasadowym dwunastnica Po podaniu P.O. na wchłanianie wpływa: Przerzuwacze dużeżołądki wolnaperystaltyka bakterieflary - szybkość perystaltyki p. pokarm., wpływają - rodzaj spożywanego pokarmu (L. lipofilne lepiej wchłaniają się z pokarmem tłustym, lub po posiłku); - obecność mikroflory (szczególnie u przeżuwaczy) - efekt pierwszego przejścia = istotne zmniejszenie ilości leku dostającego się do krążenia centralnego, powstające na skutek silnego metabolizmu (unieczynnienia) L. w wątrobie Dobre wchłanianie po P.O. to >= 40% Ad. dystrybucja. C Zależy od: - rodzaju transportu we krwi, znaczenie praktyczne ma wiązanie L. z białkami, (silne wiązanie z białkami krwi, to > 95%) = L. kwaśne z reguły wiążą się z albuminami, L. zasadowe z glikoproteinami lub beta-globulinami - zaopatrzenia danego obszaru w krew (płuca = mózg = serce = nerki > wątroba >> mięśnie > skóra >> stawy > kości > prostata > tkanka tłuszczowa) dobreukrwione stężenieprawie jak wekrwi - penetracji przez bariery i błony biologiczne między kompartmentem centralnym a biofazą (bariera krew/mózg, łożyskowa, przechodzenie L. do mleka), rotatue - właściwości fizyko-chem. L. (lipofilne – hydrofilne) maisaTEEETiarzetransportowes - masy cząsteczkowej = istotne tylko dla bardzo dużych molekuł (kilka tysięcy Daltonów) - krążenia wrotno-wątrobowego, resorpcji kanalikowej w nerkach, - redystrybucji - ponowne pojawienie się leku we krwi na skutek jego uwolnienia z tkanek; - noworodki mają większą ilość płynów = dystrybucja leków może być większa. Ad. eliminacja tylko na farmakologii xD Ogólna zasada => związki hydrofilne są wydalane, związki lipofilne metabolizowane do hydrofilnych na następnie wydalane (!od każdej reguły istnieją wyjątki!) Metabolizm (biotransformacja) - z reguły przebiega w 2 fazach = faza I (utlenianie, redukcja, hydroliza) + faza II (sprzęganie z np. kw. glukuronowym, siarkowym, glicyną, acetylowanie, alkilowanie); Biotransformacja może prowadzić do uaktywnienia leków (prodrug drug), powstania metabolitów toksycznych, lub może nasilać działanie leku; Biotransformacja ulega zmianom ilościowym (np. indukcja lub zahamowanie enzymów) i jakościowym (zmiana obecności enzymów z wiekiem; organizmy młode zwykle nie mają dobrze rozwiniętych reakcji I fazy) Podstawowe różnice gat. w biotransformacji: psy - słaba acetylacja pierścieni aromatycznych z grupami aminowymi świnie - słabe sprzęganie z kw. siarkowym koty - słaba glukuronidacja Wersja 2023_24, Strona 2 Wydalanie - różne drogi Wydalanie nerkowe: filtracja kłębuszkowa, aktywna sekrecja kanalikowa, bierna absorpcja kanalikowa Klirens - oczyszczanie objętości osocza z leku w jednostce czasu (w zależności od drogi oczyszczania = klirens nerkowy, wątrobowy, płucny). Porównanie klirensu L. z wzorcem umożliwia określenie podstawowej drogi wydalania leku (np. kreatynina, inulina, kw. para-aminohipurowy, sulfonamidy, penicylina, itp.) FARMAKOKINETYKA Losy leku można przedstawić w postaci opisowej (jak wyżej) lub w postaci analizy matematycznej koncentrując się na opisie szybkości podstawowych etapów opisujących losy leku w ustroju. Szybkością zajmuje się kinetyka (Kinetyka - bada szybkości procesów oraz mechanizmy przebiegu procesu wpływające na tą szybkość) Stąd jest: Farmakokinetyka - nauka o szybkości procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków z organizmu oraz przebiegu zmian ilości leku i jego metabolitów w organizmie (płynach ustrojowych, tkankach i wydalinach) z równoczesnym ustaleniem zależności matematycznych opisujących i tłumaczących obserwowane zmiany stężeń. = matematyczny opis zmian stężenia leku w organizmie = nauka analizująca w sposób ilościowy losy leku w organizmie Cel stosowania farmakokinetyki: (1) prosty opis, za pomocą funkcji: stężenie L. = f(czas) i kilku wskaźników (parametrów farmakokinetycznych) złożonych zjawisk zachowania leku w ustroju, (2) umożliwienie przewidywania za pomocą tych danych zachowania stężenia leku w organizmie = ustalenie dawkowania, modyfikacji dawkowania, ewentualnej kumulacji, efektywności działania, narażenia toksycznego. Wynikiem analizy farmakokinetycznej jest: (1) ustalenie ogólnego modelu (wzoru matematycznego) opisującego zachowanie się L. w ustroju = analiza ma ustalić jaki model farmakokinetyczny należy przyjąć aby opisać w sposób matematyczny zachowanie się leku w ustroju (danego leku u danego gatunku) (2) na podstawie przyjętego modelu farmakokinetycznego oblicza się parametry farmakokinetyczne mówiące o tym jak lek zachowuje się w organizmie (jakie są jego losy) Ad. MODEL FARMAKOKINETYCZNY Model farmakokinetyczny budowany jest w oparciu o modele kinetyczne reakcji chemicznych. Szybkość reakcji chemicznych wyraża się zmianą reagentów w czasie: = Podstawowe znaczenie dla ustalenia modelu ma rzędowość reakcji chemicznej i kompartment. Rzędowość - suma wykładników potęgowych stężeń reagentów w równaniu kinetycznym W procesach chemicznych najczęstsza jest reakcja 2-rzędu: aA + bB A dD + eE − =− = − [ ][ ] – reakcja 2-rzędu; k – stała szybkości reakcji Farmakokinetyka ogranicza się do reakcji 1-rzędu lub zerowego rzędu. cC dD zmianastężenia C w czasie =− [ ] Zależy od stężenialeku 99 − – reakcja 1-rzędu; k – stała szybkości reakcji leków − = − – reakcja 0-rzędu; k – stała szybkości reakcji Nie zależy od stężenia Wersja 2023_24, Strona 3 Kompartment - obszar w którym zachodzi badana reakcja. W przypadku farmakokinetyki jest to obszar w którym substancja rozmieszcza się równomiernie i podlega takim samym prawom kinetycznym. W organizmie może to być hipotetyczny zespół tkanek lub narządów. Kompartment może być zamknięty lub otwarty (ma kontakt z innymi obszarami, w których zachowanie związku jest inne lub nie jest badane). W przypadku farmakokinetyki kompartment otwarty oznacza połączenie obszaru w którym znajduje się lek ze środowiskiem zewnętrznym organizmu (= poza organizmem nie badamy zmian stężenia leku lub jego metabolitów). KINETYKA PIERWSZEGO RZĘDU (90% leków) Najprostszy do praktycznego przyjęcia model farmakokinetyczny to proces pierwszego rzędu w układzie jednokompartmentowym otwartym = kinetyka pierwszorzędowa w układzie jednokompartmentowym otwartym. W takim przypadku zmiany stężenia leku we krwi najłatwiej opisać po dożylnym podaniu leku i.v. Kinetyka pierwszego rzędu w układzie jednokompartmentowym ma postać: Wersja 2023_24, Strona 4  Podanie dożylne Podanie doustne, domięśniowe, podskórne,…. C = C0 · e - kt EEEEE.us C = - A0 · e - at + B0 · e - b t IEEIiIiiwyaamie α pt 219 A M E p Kinetyka pierwszorzędowa nazywa się kinetyką liniową, ponieważ w skali półlogarytmicznej zależność C(t) jest linią prostą: Ustalenie liczby kompartmentów: Wersja 2023_24, Strona 5 Ad. Parametry farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne opisują losy leku w organizmie głównie (ale nie tylko) na podstawie pomiarów jego stężenia we krwi. Np: - losy leku w organizmie w sposób ogólny: AUC = pole pod krzywą zmian stężenia leku we krwi w czasie), lub AUMC = pole pod momentem AUC względem czasu lub MRT = średni czas przebywania leku w organizmie, - uwalnianie + wchłanianie: F = biodostępność = bezwzględna dostępność biologiczna leku, Cmax = maksymalne stężenie leku we krwi, Tmax = czas osiągnięcia Cmax, t1/2α = półokres czasu wchłaniania, kα = stała szybkości wchłaniania - dystrybucja + transport: Vdss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, lub Vdarea = objętość dystrybucji z pola pod krzywą, t0,5-(12) = półokres czasu dystrybucji lub wchłaniania, k12 i k21= stałe szybkości dystrybucji, - eliminacja: kβ = stała szybkości eliminacji, t1/2β = półokres czasu eliminacji = biologiczny czas półtrwania leku w organizmie, Cl (klirens) szybkość oczyszczania osocza z leku Sposób obliczania parametrów farmakokinetycznych w najprostszym modelu kinetycznym: Stała eliminacji [k - 1/godz.] - miara szybkości zanikania leku z organizmu; oznacza o jaką część (jaki ułamek) zmniejszy się stężenie leku w jednostce czasu. Nie ma wzoru na stałą eliminacji ! - z definicji jest to wartość stała, ale można ją obliczyć z przekształcenia innych wzorów: 1 = − Objętość dystrybucji [Vd - L], lub względna objętość dystrybucji [L/kg] - współczynnik proporcjonalności pozwalający na ustalenie ilości leku znajdującego się w ustroju na podstawie jego stężenia we krwi, - hipotetyczna objętość w jakiej należało by równomiernie rozcieńczyć lek obecny w organizmie, aby jego stężenie wynosiło tyle ile jest w danej chwili we krwi. = kompa og ze = o stężenie w to = Vd nie mówi gdzie znajduje się lek, ale sugeruje jaka część dawki jest poza kompartmentem centralnym. Biorąc pod uwagę zawartość wody w różnych obszarach organizmu można przyjąć, że: jeżeli Vd < 0,3 L/kg = dystrybucja ograniczona do kompartmentu centralnego (krew i dobrze unaczynione tkanki) jeżeli 0,3 < Vd < 0,66 = dystrybucja do większości obszarów wodnych organizmu (także do tkanek słabiej unaczynionych) jeżeli 0,7 < Vd < 1 = b. dobra dystrybucja, L. przedostaje się do wszystkich tkanek i wchodzi do wnętrza komórek, jeżeli Vd > 1 = lek osiąga zdecydowanie wyższe stężenie w tkankach niż w osoczu (musi wchodzić do komórek lub fazy lipofilnej, może ulegać kumulacji) Biologiczny okres półtrwania [t1/2 - godz.] w fazie eliminacji - czas, w którym ilość leku w organizmie zmniejszy się o 50% (spadnie do połowy); poprawnie oznacza się ten parametr jako β , = 2 = 0,693 Nieani EE tetEE O tylko krzywe Biologiczny kres półtrwania można dokładnie zmierzyć tylko po podaniu dożylnym leku - w takim przypadku nie ma fazy wchłaniania a fazę dystrybucji często pomija się (jest b. szybka), wówczas biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji jest nazywany biologicznym okresem półtrwania Biologiczny okres półtrwania w fazie wchłaniania lub dystrybucji = tα Biologiczny okres półtrwania w fazie eliminacji = tβ Klirens [Cl - L/godz., lub w postaci względnej - ml/(min x kg)] Wersja 2023_24, Strona 6  - objętość krwi (osocza lub surowicy) jaka jest oczyszczana z leku w jednostce czasu we wszystkim możliwych drogach eliminacji - ułamek objętości dystrybucji, jaki jest oczyszczany w jednostce czasu. Clc = Vd · K D lub po przekształceniach Clc = AUC Dostępność biologiczna [F - n, %] - ułamek dawki leku jaki dociera do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym. AUC po · Div F= AUC iv · D po Pole pod krzywą [AUC (mg x min)/mL] - pole pod krzywą przedstawiającą zależność zmiany stężenia leku we krwi w czasie ilość leku, jaka pojawiła się w jednostce kompartmentu centralnego (przewinęła się przez kompartment centralny w całkowitym czasie przebywania leku w organizmie) bez względu na model farmakokinetyczny oblicza się tak samo: 0 AUC = Cdt ¥ Powyższe parametry wyznacza się na podstawie zmian stężenia leku i/lub jego metabolitów we krwi z następującymi założeniami: 1. zmiany stężenia leku we krwi są procesem pierwszego rzędu (kinetyka liniowa) 2. organizm jest układem otwartym z kompartmentem centralnym i niewielką liczbą kompartmentów dodatkowych (jeden lub dwa). W kinetyce liniowej dwukompartmentowej wzór kinetyki po podaniu dożylnym ma następującą postać: C = A0 · e - a t + B0 · e - b t a po podaniu pozanaczyniowym następującą: C = - A0 · e - a t + B0 · e - bt + C0 · e - gt itd.... KINETYKA ZEROWEGO RZĘDU = kinetyka zależna od dawki (10% leków) w każdym odcinku czasu eliminowana jest stała ilość leku (szybkość eliminacji nie zależy od stężenia leku !!!) dC =k dt scałkowana postać: C = k · t kinetyka taka często występuje wówczas gdy mechanizmy eliminacji leku są zbyt słabe aby skutecznie usuwać lek zastosowany w dawce terapeutycznej - stąd nazwa kinetyka zależna od dawki (np. salicylany u kotów, phenylobutazon u koni); przy mniejszej dawce L. kinetyka taka może przejść w I-rzędową. t1/2 zależy od dawki , C0 t 0, 5 = 2k Wersja 2023_24, Strona 7 KINETYKA NIEPARAMETRYCZNA Wiedzieć że istnieje Pomija istnienie kompartmentów, ponieważ przy większej ilości kompartmentów nie można ich odnieść do organizmu n C= Ci · e - l i · t i =1 Ci AUC = li D Vdarea = F · AUC · l i PRAKTYCZNE ZNACZENIE FARMAKOKINETYKI Parametry farmakokinetyczne oblicza się po to, aby kinetykę przełożyć na częstotliwość dawkowania pamiętając o głównym założeniu farmakokinetyki, że: - efekt działania leku zależy od jego koncentracji we krwi (dawki), - zmiany stężenia leku we krwi są wypadkową wszystkich parametrów farmakokinetycznych i korelują z ilością leku znajdującego się w tkankach (biofazie). Aby lek był skuteczny w działaniu powinien występować w organizmie (dokładniej w miejscu działania) w odpowiedniej koncentracji przez konieczny okres czasu. W praktyce częstotliwość podawania leku ustala się na podstawie klirensu i wartości współczynnika terapeutycznego, dążąc do tego aby stężenie leku między podaniami bardzo się nie wahało. Dążymy do tego, aby koncentracja leku w trakcie terapii była stabilna (steady-state = stan stacjonarny). Stan stacjonarny - stan w którym szybkość wprowadzania leku do ustroju jest równa szybkości jego eliminacji. ideał na - stężenie leku między poszczególnymi podaniami utrzymuje się na stałym poziomie pompę infuzyjną Stan stacjonarny - jest najbardziej idealnym układem, służącym do pomiaru parametrów farmakokinetycznych i znalezienia właściwej kinetyki. Parametry farmakokinetyczne obliczane ze stanu stacjonarnego zasługują na największe zaufanie i oznaczane są indeksem SS Stan stacjonarny można uzyskać: - podając dawkę uderzeniową (nasycającą) a następnie dawki podtrzymujące - zwiększając częstotliwość podawania leku w początkowym okresie Często stan stacjonarny osiąga się po podaniu sześciu dawek w odstępach równych t1/2 podając lek dożylnie z szybkością równą szybkości eliminacji Farmakokinetyka allometryczna - zajmuje się odnoszeniem parametrów farmakokinetycznych z jednego gatunku na drugi. - nie należy swobodnie przenosić parametrów farmakokinetycznych z jednych gat. na drugi (zobacz różnice w biotransformacji, wchłanianiu itp.) - między gatunkami łatwiej przenosić te parametry farmakokinetyczne, które mają charakter statyczny (Vd) niż dynamiczny (t1/2) - parametry dynamiczne przelicza się np. na ilość uderzeń serca Biorównoważność - sytuacja, w której dwa leki zawierające tą samą substancję czynną, postać, dawkę i drogę podania posiadają takie same parametry farmakokinetyczne (taką samą kinetykę). Jeśli dwa leki są biorównoważne można jeden z nich dawkować na podstawie badań kinetycznych prowadzonych na drugim leku. Wersja 2023_24, Strona 8