Les Préparations Parentérales PDF

**LES PREPARATIONS PARENTERALES** I. **Introduction** Le mot parentérale se décompose en deux parties : « Para » = à côté « entérale » = intestin +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **AVANTAGES** | **INCONVENIENTS** |...

**LES PREPARATIONS PARENTERALES** I. **Introduction** Le mot parentérale se décompose en deux parties : « Para » = à côté « entérale » = intestin +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **AVANTAGES** | **INCONVENIENTS** | +===================================+===================================+ | Action + rapide par rapport à | Voie invasive : brèche dans | | d'autre voies. | l'organisme du patient | | | | | | Inconfortable, douloureux | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Permet d'administrer des SA(s) | Nécessite obligatoirement une | | qui auraient pu être dégradées | étape de stérilisation | | par d'autres voies. | | | | complique le processus de | | Permet d'administrer des SA(s) | fabrication | | qui auraient été faiblement | | | absorbées par la membrane | | | intestinale | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Permet une action prolongée pour | Risque d'infection ou | | certaines SA(s) | d'inflammation dû à la brèche | | | causée lors de l'administration | +-----------------------------------+-----------------------------------+ | Permet d'administrer des | Le patient n'est pas autonome | | médicaments à des patients | face à son traitement | | inconscients ou qui ont du mal à | | | avaler | nécessite une personne qualifiée | +-----------------------------------+-----------------------------------+ **Définition selon la Pharmacopée européenne** *« Les préparations parentérales sont des préparations [stériles] destinées à être administrées dans le corps humain ou animal. Elles peuvent être administrées par [injection], par [perfusion] ou par [implantation]. \[...\] * *Plusieurs catégories de préparations parentérales peuvent être distinguées :* *-- les préparations injectables,* *-- les préparations pour perfusion,* *-- les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion,* *-- les poudres pour injection ou pour perfusion,* *-- les gels injectables,* *-- les implants,* *-- les préparations intravitréennes* **Les différentes catégories de préparation parentérales :** - **Les préparations injectables** Ces préparations sont liquides et stériles, contenant une ou plusieurs SA et des EX dissous dans l'eau pour préparation injectable / PPI ou dans un liquide non aqueux. \- Unidose : 1 seule dose comme les ampoules. \- Multidoses : Plusieurs doses (flacon) nécessitant l'ajout de conservateur pour éviter la contamination (vaccin covid 19). - Ces prep peuvent être des [solutions, dispersion colloïdales, émulsions ou suspension] : \- Cas des [solutions] injectables = Limpides et sans particules \- Cas des [émulsions] injectables= Stables, ne se séparant pas en 2 phases (hydrophile et lipophile). \- Cas des [suspensions] injectables = peuvent présenter un sédiment qui peut être redispersé en agitant. - **Les préparations pour perfusions** préparations liquides et stériles, destinées à être administrées lentement et en grand volume. Elles sont [exemptes de particules et ne nécessitent pas de conservateur] (administration en one shot). ces préparations peuvent être des = [solutions aqueuses, dispersions colloïdales, émulsions avec une phase aqueuse continue (H/E).] \- Cas des [émulsions] à phases continues aqueuses (H/E) = Conçu pour être administrer en IV car [l'injection huile dans le sang peut entrainer une embolie pulmonaire] (mortel). Par conséquent, seules les émulsions avec une phase aqueuse sont utilisées en IV. - **Les préparations à diluer pour injection ou perfusion** Ces préparations sont liquides et stériles. Elles contiennent des solution ou dispersions concentré qui doivent être diluées avec un solvant avant administration. Ainsi une solution contenant une SA est diluée pour obtenir la concentration souhaité de la SA. Après dilution les prep doivent répondre aux exigences des prep injectables ou perfusion (indiqué sur l'étiquette) - Prep stériles sous forme de poudre qui doivent être reconstitué avec un liquide stérile avant d'être administré. - **Processus** = mélange de la poudre lyophilisée contenue dans un flacon avec un volume prescrit d'eau PPI. - **Intérêt** = Poudre est + stable sur le long terme que la solution déjà reconstitué (donc meilleur conservation). - **Les gels injectables** Prep viscoélastique et stériles conçues pour libérer les SA de manière prolongée ou différée. - **Les implants** Ces préparations sont solides et stériles. Leur taille et forme est appropriées pour une implantation parentérale. Il s'agit d'un [petit cylindre long qui peut être implanté sur le bras] par exemple avec une diffusion prolongée de SA. - **Les préparations intravitréennes** Prep injecté dans l'œil (humeur vitréenne) pour une diffusion prolongée des SA. Peuvent être sous forme de [solution, émulsions, dispersion colloïdales ou implants]. Généralement représenté en unidose sans conservateurs. II. **[Le devenir des SA par voie parentérale]** - **Les voies intravasculaires :** Permet d'administrer une prep directement dans un vaisseau sanguin ou dans le cœur (permet un contact immédiat avec le sang et une diffusion rapide dans la circulation générale). Elles se subdivisent selon le type de vaisseau ou cavité ciblé : - Exemple des vaisseaux = [veine] (IV) ; [artères] (intra-artérielle). - Exemple du cœur = cavités cardiaque (voie intracardiaque ou intraventriculaire). a. **Voie intraveineuse (IV)** Voie très utilisé pour atteindre directement la circulation général et présente plusieurs intérêts : - Administration rapide d'un médoc (antibio, anesthésique) - Administration d'anesthésique généraux (anesthésie) - Nutrition parentérale - Réhydratation - **Site d'injections courant** = veines superficielle (veine du pli du coude). - **Type de formulation** = Solutions aqueuse ; émulsion à phase continue aqueuse ; suspension de nanoparticule. - **Risque potentiel** = phlébite, embolie gazeuse. b. **Voie intra artérielle (IA)** Voie rare et nécessite une expertise médicale avancée car elle est en complexe en raison de : - La [localisation profonde des artères] - La [pression élevé dans les artères] (complique l'injection). - **Intérêt** = injection de produit de contraste pour l'angiographie par exemple. - **Site d'injection** = artères superficielle (pli de l'aine). - **Risque potentiel** = spasme artériel, thrombose ou ischémie. c. **Voie intracardiaque ou intraventriculaire** Voie injectable encore plus rare et réservée à des cas d'urgence. Injection directe dans une des cavités du cœur : ventricule ou autres. - **Risque potentiel** = perforation cardiaque, tamponnade ou arythmie. - **Voie intramusculaire (IM) :** Méthode d'injection simple et souvent utilisé car : - Facile et peu douloureuse - [Volume limité] = quelques mL - [Absorption progressive] = médoc passe d'abord dans les fibres musculaire puis dans les capillaires avant d'atteindre la circulation générale. - Précaution = risque de perforer dans une veine donc aspirer avant pour vérifier qu'il n'y est pas de sang dans la seringue. - **[Type de solution injectées : ]** - Solution Aqueuse (action rapide). - Suspension aqueuse (action modéré). - Solutions huileuses (lente) - Suspension huileuse (action prolongé). Finalement, la [voie IM est idéale si on veut une LP] ou lorsque la prise orale est impossible. - **Voie sous-cutanée (SC) :** Méthode d'injection pouvant être douloureuse (la peau possède de nombreuses terminaison nerveuses). - **Voie intradermique** = épaisseur du derme ([usage en immunothérapie]). - **Voie Hypodermique** = dans l'hypoderme (administration [d'insuline]). **Formulations possible** = Solutions aqueuses ; suspension de cristaux (permet une LP). - **La voie intramédullaire :** Injection du produit dans la moelle osseuse (action très rapide). - **Adulte** = injection dans le [sternum] - **Enfant** = injection dans le [tibia ou fémur]. - **La voie intra spinale ou intrathécale :** Permet d'injecter un médoc dans le LCR et est utilisé pour : - [Traiter méningites ou infections aiguës ] - [Réaliser des injections épidurales en contournant la barrière hémato-encéphalique] (permet d'agir sur le SNC). Prep utilisé sont des solutions sans conservateurs . - **La voie intra articulaire + voie intra synoviale** - **Intra-articulaire** = injection direct dans une articulation (genou) - **Intra-synoviale** = injection dans la poche synoviale. Permet une action locale (usage d'anti-inflammatoire généralement). - **[Biodisponibilité selon les voies d'injection :]** - IV = biodispo immédiate et maximale (médoc directement injecté dans la circulation sanguine). - IM = biodispo + lente. - SC = Biodispo encore + lente avec une LP dans le temps. III. **[Les qualités des préparations parentérales ]** a. [Indolores :] La douleurs lors de l'injection peut être causée par : - La substance active - Solvant irritant - pH inadapté (solution acide) - Viscosité élevé (peut provoquer un décollement du derme). **Mesure à prendre** = optimiser la formulation pour réduire les douleurs. b. [ Limpides : ] Les [préparations ne doivent pas contenir de particules] ayant un diamètre supérieur à 50 µm. - **Pour les voies SC et IM** = risque d'enkystement (bénin au départ mais peut évoluer en lésion cancéreuses). - **Pour les voies IV** = particule doivent être très petites (si injection réaliser lentement, ces particules ne posent pas de risque). c. [ Neutres : ] Les liquides biologiques (sang, lymphe, LCR) ont un pH physio d'environ 7,4. - Une solution avec un pH différent peut provoquer une légère douleur. - Le sang tolère un pH compris entre 4 et 10. - Si la SA est instable à pH 7,4, des solutions tampons peuvent être ajoutées pour rétablir rapidement un pH physio. [Qualité essentielles pour garantir l'innocuité et le confort des prep parentérales]. d. [Isotonie aux liquides tissulaires : ] Une solution est dite « **isotonique au sang** » si elle exerce la même pression osmotique que celui-ci (par exemple = solution NaCl 0,9% et les larmes sont isotonique au sang). La *[pression osmotique]* = propriété colligative des solutions (dépend du nombre de particule de soluté dissous dans la solution). [Les GR sont entourés d'une membrane cellulaire perméable à l'eau], réagissent différemment selon le milieu environnant : - En milieu Hypertonique (+ de soluté à l'exterieur que dans GR) : - [Eau sort du GR et ce dernier va se vider] (osmose) - [Phénomène réversible] (si on ajoute de l'eau, le GR reprend sa forme). - En milieu hypotonique (moins de soluté à l'extérieur) : - [Eau entre dans le GR] (se gonfle) - [Cela peut entrainer une hémolyse] (phénomène irréversible). - **[Comment savoir si une solution est isotonique ? ]** On le détermine grâce à son «  osmolalité » qui mesure la concentration en particule (ions, molécules) d'une solution par rapport à la masse du solvant. - **Osmolalité totale** = somme des osmolalité de tous les consituants. - **Si la substance ne se dissocie pas** = osmolalité égal à la molalité - **Si la substance se dissocie** = molalité x nombre d'ions générés. Exemple : - 1 mole de NaCl 1 mole de Na+ (+) 1 mole de Cl- = 2 particules. L'osmolalité du sang est d'environ 0,279 osmol/kg ou 279 mosmol/kg - Si solution inférieur = hypotonique - Si solution supérieur = hypertonique. - **[Propriété colligatives supplémentaires :]** On parlera du point de congélation (dépend également du nombre de particules en solution). - Si le point de congélation d'une solution est égal à celui du plasma (-0,52 °C) cela signifie que la solution contient le même nombre de particules en solutions. **[Loi de Raoult : ]** La loi de Raoult permet de déterminer le point de congélation d'une solution. **Δt** = abaissement cryoscopique de la solution (pour le sang = 0,52 °C). **K** = constante cryoscopique solvant (pour l'eau K=18,6) **i** = nombre d'ions en solution **C** = concentration en soluté (% m/m). **M** = masse moléculaire de soluté (g/mol). **Exemple**  Calcul de la concentration en NaCl pour obtenir une solution isotonique. Données NaCl : - I = 2 - M = 58,5 g/mol - Δt = 0,52°C \ [\$\$\\Delta t\\ = \\ K\\.\\ i\\.\\frac{C}{M}\\ \\ C = \\frac{MM \\times \\Delta t}{\\text{K\\.\\ i}} = \\frac{58,5 \\times 0,52}{18,6 \\times 2} = 0,82\\ g\\ /100\\ g\\ soit\\ 8,2\\ g/1\\ L\$\$]{.math.display}\ On trouve une valeur proche de 9g/L. L'écart est dû à l'approximation de i qui varie en fonction de la concentration. Remarque : le choix de K dépend du solvant. On utilise là 18,6 (le cas de l'eau) car il s'agit d'une solution aqueuse. **[Glucose]** : - i = 1 - M = 180 g/mol - Δt = 0,52°C \ [\$\$\\Delta t\\ = \\ K\\.\\ i\\.\\frac{C}{M}\\ \\ C = \\frac{MM \\times \\Delta t}{\\text{K\\.\\ i}} = \\frac{180 \\times 0,52}{18,6 \\times 1} = 5\\ g\\ /100\\ g\\ \$\$]{.math.display}\ e. [Les parentérales sont apyrogènes (ne contiennent pas de substance pyrogène) ] **Origine des pyrogènes** = endotoxines bactériennes **Effet possible** = fièvre élevée (40°C) ; maux de tête ; douleurs lombaire ; dyspnée ; endocardite. **Pour les éliminer** = chaleur sèche à haute température. f. [stérilité : ] ne doivent pas contenir des MO viable. Des essais stériles doivent être réalisés. **[IV) la formulation ]** - La ou les SA dissous ou dispersés dans la solution. - Le solvant** :** - **L'eau PPI obtenue par distillation ou l'osmose inverse**, stérile et apyrogène - **Solvants hydrophiles non aqueux** = augmenter la solubilité de la SA (propylène glycol et certains alcools). - **Solvants Lipophiles** = jamais utilisé pur (HV ou minérales comme l'huile de paraffine). - Ester gras comme le myristate d'isopropyle. - Les adjuvants de solubilisation = Augmente la solubilité d'une SA insuffisamment soluble. - Conservateurs, il en existe 2 catégories : - Antioxydants - Antimicrobiens Les antimicrobiens sont interdit dans les préparations parentérale si le volume injecte en 1 seule fois est \> à 15ml. Interdit aussi pour la voie épidurale. - Substance tampon = ajuste le pH pour atteindre une valeur optimale ([contribue à l'osmolalité d'une solution]). - Isotonisants : NaCl, glucose ([rend la solution isotonique avec liquide corporelle]). - Autres excipients = modulants la vitesse et la durée d'action. **[V) Fabrication ]** La Fabrication s'effectue dans une zone à atmosphère contrôlé / ZAC (environnement propre). - **[Étapes générales pour une solution injectable : ]** - Dissolution de la SA et excipient - Filtration clarifiante (pour éliminer les particules) - Répartition dans le conditionnement - Bouchage du conditionnement - Lavage/ étiquetage - **[Si on a une substance active qui est stable à la chaleur ]**: - Dissolution de la SA et excipient - Filtration clarifiante (pour éliminer les particules) - Répartition dans le conditionnement - Bouchage du conditionnement - stérilisation à l'autoclave (durant 20min à 212°C) - Lavage/ étiquetage - **[Si on a une substance active qui est instable à la chaleur]** : - Dissolution de la SA et excipient - Filtration clarifiante (pour éliminer les particules) - Filtration stérilisante (porosité = 0,22 um). - Répartition dans le conditionnement - Bouchage du conditionnement - Lavage/ étiquetage - **[Si on a une substance active instable à la chaleur et solution aqueuse :]** - Dissolution de la SA et excipient - Filtration clarifiante (pour éliminer les particules) - Filtration stérilisante (porosité 0,22µm) - Répartition dans le conditionnement - Lyophilisation - Bouchage du conditionnement - Lavage/ étiquetage