Señalización Mediante Receptores Catalíticos PDF 2024

1 Señalización Mediante Receptores Catalíticos Rafael Fernando Gacha Urrego Daniela Alejandra Martinez Martinez Sara Katerine Mogollón Barragán Andres Santiago Urian Acosta Medicina Facultad de Ciencias de la Salud UPTC Docent...

1 Señalización Mediante Receptores Catalíticos Rafael Fernando Gacha Urrego Daniela Alejandra Martinez Martinez Sara Katerine Mogollón Barragán Andres Santiago Urian Acosta Medicina Facultad de Ciencias de la Salud UPTC Docente MsC. Janneth Marcela Camacho Valero Viernes 08 de Noviembre 2024  2 SEÑALIZACIÓN CELULAR La señalización celular es llevada a cabo por moléculas unidas a sus receptores, estas uniones desencadenan una cascada de reacciones intracelulares que van a regular, en gran medida, los comportamientos del funcionamiento celular como: metabolismo, motilidad,proliferación, supervivencia y diferenciación. La comprensión de estos mecanismos se ha convertido en un área prioritaria de investigación debido a su gran importancia clínica, por el hecho de que muchos tipos de cáncer se originan debido a alteraciones en las vías de señalización celular que controlan la proliferación y supervivencia de las células sanas. Existe una variabilidad en estructura y función de los distintos tipos de moléculas que actúan como receptores y transmisores de señales. Tipos de señalización Célula-Célula 1. Señalización directa Célula-Célula (O célula- EMC ) Desempeña un papel crítico en la regulación del comportamiento de las células en tejidos animales. Ej. Cadherinas e Integrinas, que además de ser moléculas de adhesión celular, funcionan como reguladoras de la proliferación y supervivencia celular al contacto con otras células. 2. Señalización mediante moléculas secretadas - Señalización endocrina: las moléculas señalizadoras (hormonas) son secretadas por células endocrinas especializadas y se transportan a través de la circulación Ej. Hormona esteroidea de estrógeno, pituitaria, tiroides, paratiroides, glándulas suprarrenales y gónadas. - Señalización Paracrina: La hormona actúa sobre células Diana vecinas Ej. Neurotransmisores - Señalización autocrina: La célula responde a señales producidas por ella misma Ej. Respuesta de células inmunes a antígenos. Los receptores son proteínas que se pueden encontrar en el núcleo, citoplasma o en las membranas citoplasmáticas y se unen a un ligando con gran especificidad y alta afinidad. Se unen de forma reversible por medio de uniones débiles como enlaces iónicos, Van der Waals e interacciones hidrofóbicas.  3 R+H 🡪 [RH] [R] [H] Kd = ------------- [RH] Donde Kd es la constante de disociación del complejo Receptor-Hormona. A mayor Kd menor afinidad del receptor por la hormona. Receptores de Superficie Los receptores de superficie celular son proteínas ancladas a la membrana que se unen al ligando en la parte exterior de la célula. En este tipo de señalización, el ligando no necesita cruzar la membrana plasmática. De este modo, muchos tipos de moléculas pueden actuar como ligandos. Existen 3 tipos de receptores: 1. Receptores relacionados a canales: se unen a un ligando y abren un canal a través de la membrana que permite el paso de iones específicos. Para formar un canal, este tipo de receptor de superficie celular tiene una extensa región que abarca la membrana. Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, hay un cambio conformacional en la estructura de las proteínas que permite el paso de iones como sodio, calcio, magnesio e hidrógeno 2. Receptores acoplados a proteínas G: Cuando una molécula de señalización se une a un receptor acoplado a proteína G en la membrana plasmática, una molécula GDP asociada con la proteína G se intercambia por GTP. Las subunidades se separan entre sí, y una respuesta celular es desencadenada por una o ambas subunidades. La hidrólisis de GTP a PIB termina la señal. 3. Receptores Catalíticos: Actúan directamente como si fueran enzimas. Atraviesan la membrana de una sola vez. Poseen un dominio citoplasmático que actúa como proteína quinasa específicas, fosforilando proteínas en residuos de tirosina (proteínas tirosinas quinasas específicas). Cuando son activadas fosforilan determinadas proteínas en residuos de tirosina de la célula diana y suelen autofosforilarse. Dentro de estos receptores están el de la insulina, del EGF, PDGF etc. Tras la unión del ligando, muchos  4 receptores catalíticos son endocitados vía vesículas recubiertas, en forma de complejos receptor-ligando. Esta endocitosis puede desempeñar un importante papel en la degradación de la molécula señal como en la regulación de la concentración del receptor en la superficie de la célula diana. + Receptores Tirosina-Quinasa. Esta familia incluye a los receptores para la mayoría de factores de crecimiento polipeptídicos, ej: EGF (Factor de crecimiento epidérmico), NGF (Factor de crecimiento nervioso), PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas e Insulina) los cuales fosforilan las proteínas sustrato a través de los residuos Tirosina, pueden pertenecer al propio receptor o a una tirosina quinasa asociada al receptor. Respuestas Celulares: Las cascadas de señalización resultantes pueden afectar diversas respuestas celulares, como la proliferación celular, la diferenciación, la supervivencia o la migración celular. Regulación Negativa: La fosforilación excesiva o prolongada puede llevar a la desregulación celular y contribuir a enfermedades como Cáncer, diabetes tipo II o aterosclerosis. + Receptores de Serina/Treonina Quinasa: Fosforilan residuos de Serina o Treonina Ej. Receptor del factor de crecimiento transformante beta (TGF- b) Ligando: Factores de crecimiento, citocinas o morfógenos, dependiendo del receptor y la célula. Respuestas celulares: Regulación del ciclo celular, diferenciación, supervivencia y respuesta inmunológica + Receptores de Guanilato Ciclasa: Activación de la enzima Guanilato Ciclasa, responsable de la conversión de GTP a cGMP. Ej. Receptor de Natriuretina Ligando: Hormona o péptido Producción de cGMP y acción Respuestas celulares: Relajación del músculo liso vascular, regulación de la función cardíaca, inhibición de la agregación plaquetaria y modulación de la permeabilidad vascular. + Receptores Tirosina Fosfatasa: Eliminan grupos fosfato de residuos de Tirosina en proteínas sustrato. La actividad equilibrada entre los receptores de Tirosina Quinasa y Fosfatasa es esencial para mantener la homeóstasis y prevenir respuestas celulares descontroladas.  5 + Receptores de Adenilato Ciclasa: convierte ATP en cAMPC, segundo mensajero que desempeña un papel crucial en varias reacciones y regulaciones, como por ejemplo la cascada enzimática del glucógeno. Respuestas celulares: Activación del metabolismo celular. La regulación de la contracción muscular, secreción de hormonas y la respuesta inmunológica. + Receptores de Histidina Quinasa: Aunque menos común en los mamíferos, son cruciales en bacterias para la quimiotaxis y otros procesos. Pueden actuar como receptores celulares análogos a RTK. Este tipo de enzimas se encuentran involucradas en las primeras vías de transducción de señales de muchos procesos celulares, incluyendo varias vías metabólicas, de virulencia y homeostáticas. MECANISMO DE ACTIVACIÓN DE LAS RTK (Receptores Tirosina Quinasa) Los RTK o Receptores de Tirosina Quinasa son proteínas transmembranales que actúan como receptores en la superficie externa de la célula induciendo o desencadenando una cascada de señalización fundamentales en procesos como la regulación de las funciones y la transducción de señales celulares. Estructura Básicamente esta proteína y cumpliendo su característica de ser transmembrana, cuenta con una estructura general de este tipo de proteínas pero a la vez especializada en las funciones establecidas dentro de lo cual tenemos: Dominio extracelular: Es en esencia el receptor a donde llegarán posteriormente los ligandos (Ya sean factores de crecimiento, hormonas o cualquier otro mensajero) Dominio Transmembrana: Es en sí la parte de la proteína que atraviesa la membrana lipídica de la célula. Dominio Citoplasmatico: Como su nombre lo indica es el extremo de la proteína que se encuentra en el citoplasma de la célula, en este caso específico allí se encuentra el sitio activo de la tirosina quinasa. Función  6 Las principales funciones de los RTK son la transducción de señales, regulación del metabolismo, mantenimiento de la homeostasis, y regulación y control del crecimiento, diferenciación, proliferación y supervivencia de la célula. Mecanismos De Acción A vistas generales en los mecanismos de acción de los RTK tenemos: 1. Unión del ligando al receptor 2. Activación de la tirosina quinasa 3. Fosforilación de residuos de tirosina en proteínas diana 4. Activación de las cascadas o vías de señalización intracelular Receptor De Insulina El receptor de insulina nos permite entender un poco mejor la manera en la que se activan los RTK, por esto a continuación se explica paso a paso cómo se da la activación del receptor de tirosina quinasa con la insulina como ligando. Unión del ligando Lo principal que se debe tener claro en este punto es que la insulina (Ligando) después de haber sido liberada por el páncreas se encuentra libre en el torrente sanguíneo circulando por el organismo hasta que llega a una célula que tiene el RTK, en donde se une, induciendo un cambio conformacional en éste el cual en esta etapa era simplemente un monómero con su dominio citoplasmático inactivo. Dimerización del receptor Como su nombre lo indica en este paso se dimeriza el receptor en donde después de que se une el ligando hay una interacción entre la subunidad alfa y beta de la proteína, haciendo que dos monómeros de RTK se unan formando un homodímero activando de igual forma la tirosina quinasa intrínseca. Autofosforilación en residuos de tirosina La autofosforilación en residuos de tirosina consiste en agregar grupos fosfato (-PO4) a residuos de tirosina, a grandes rasgos lo que sucede es que se crean sitios de unión para proteínas adaptadoras y efectoras, algunos residuos de tirosina claves en la autofosforilación son Tyr-1162 y Tyr-1163, además se regula la interacción del receptor con otras proteínas. Reclutamiento de proteínas adaptadoras Se refiere a la unión de proteínas específicas a los RTK activados, facilitando tanto la interacción con otras proteínas efectoras, la amplificación de la señal celular como la conexión  7 con vías de señalización dando paso a la cascada de señalización necesaria para la transducción completa de la señal emitida, además permite la formación de complejos proteicos y regulación de la intensidad y duración de la señal. Vías De Señalización Intracelular Activadas Por Los RTK Las vías de señalización intracelular son rutas que permiten el trabajo y comunicación entre moléculas dentro de una célula para responder a un estímulo interno o externo, en sí las principales vías de señalización vinculadas con los RTK son la Ras/MAPK y la PI3K/Akt. Ras/MAPK En esta vía es importante resaltar el papel de GRB2 (Growth Factor Receptor-Bound Protein 2), el cual en esencia conecta el RTK con la cascada de señalización en sí, a continuación se encuentra una explicación de cómo se da este proceso. 1. Activación de Ras: Unión de ligandos a receptores tirosina quinasa (RTK) 2. Reclutamiento de proteínas adaptadoras: GRB2 y SOS interaccionan con RTK 3. Activación de Ras: SOS activa Ras mediante intercambio de GTP por GDP 4. Activación de Raf: Ras activa Raf 5. Activación de MEK: Raf fosforila y activa MEK 6. Activación de ERK: MEK fosforila y activa ERK 7. Fosforilación de proteínas diana: ERK fosforila y regula proteínas involucradas en diversos procesos celulares. PI3K/Akt En esta vía es importante resaltar el papel de PI3K (Fosfatidilinositol 3 - Quinasa), el cual en esencia conecta el RTK con la cascada de señalización en sí, a continuación se encuentra una explicación de cómo se da este proceso. 1. Activación del receptor: Unión de ligandos a RTK 2. Activación de PI3K: Reclutamiento de PI3K por el receptor activado 3. Formación de PIP3: PI3K cataliza la formación de PIP3 4. Activación de Akt: PIP3 activa Akt mediante fosforilación 5. Activación de mTOR: Akt activa mTOR 6. Regulación de procesos celulares: Akt y mTOR regulan diversos procesos celulares  8 Procesos Celulares Regulados Por Los RTK Las vías de señalización permiten regular diferentes procesos dentro de la cella, en este caso le daremos prioridad a tres de ellos los cuales se exponen a continuación: Proliferación Proceso por el cual las células se dividen y crecen como respuesta a señales externas. Tipos - Proliferación Vegetativa: Células Somáticas - Proliferación Reproductiva: Células Germinales Señales - Factores De Crecimiento (EGF) - Hormonas - Citoquinas - Señales De Adhesión Vías Relacionadas - Vía Ras-Mapk - Vía Pi3k-Akt - Vía Wnt/SS-Catenina Importancia - Crecimiento Y Desarrollo - Reparación De Tejidos - Homeostasis Diferenciación Proceso por el cual cada célula cambia su tipo y función en respuesta a señales externas. Tipos - Diferenciación Embrionaria: Células embrionarias se convierten en células especializadas - Diferenciación Celular Adulta: Células madre se convierten en células especializadas Señales - Factores de Crecimiento (NGF) - Hormonas - Citoquinas - Señales de adhesión Vías Relacionadas  9 - Vía Notch - Vía Hedgehog - Vía Wnt/ß-Catenina Importancia - Crecimiento y desarrollo - Reparación de tejidos - Homeostasis Supervivencia Celular Proceso por el cual las células evitan la muerte celular programada (Apoptosis), además de que mantienen su vitalidad. Tipos - Supervivencia Basal: Mantenimiento de la célula en condiciones normales - Supervivencia Inducida: Aumento de la supervivencia celular en función de la señalización externa (Como por ejemplo factores de crecimiento). Señales - Factores de Crecimiento (EGF) - Hormonas - Citoquinas - Señales de adhesión Vías Relacionadas - Vía MAPK-ERK - Vía PI3K-AKT - Vía NF-kB Importancia - Prevención de Tejidos - Reparación de tejidos - Homeostasis RECEPTORES SERINA/TREONINA QUINASA Y TGF-BETA Señalización del TGF-beta: El TGF-beta se une a sus receptores de tipo I y II, los cuales tienen actividad serina/treonina quinasa, desencadenando una cascada de señalización intracelular.  10 Ejemplo: En el cáncer de páncreas y pulmón, se ha observado que los niveles de TGF-beta aumentan en etapas avanzadas, donde facilita la invasión y metástasis a través de la transición epitelio-mesénquima (EMT). Función en el crecimiento celular, diferenciación y respuesta inmune: Crecimiento y proliferación celular: El TGF-beta suprime la proliferación celular en células epiteliales y del sistema inmunológico. Ejemplo: En condiciones normales, el TGF-beta actúa como un supresor tumoral. Sin embargo, en cánceres de mama y colon, las células cancerosas desarrollan resistencia a esta señalización, permitiendo el crecimiento descontrolado. Diferenciación celular: El TGF-beta contribuye a la diferenciación de células inmunes y epiteliales Ejemplo: En enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el TGF-beta modula la diferenciación de células T reguladoras para limitar la respuesta inmune contra los tejidos propios. Respuesta inmune: El TGF-beta regula la actividad de linfocitos y macrófagos, controlando la inflamación. Ejemplo: En infecciones crónicas, como la tuberculosis, el TGF-beta es utilizado por la bacteria Mycobacterium tuberculosis para suprimir la respuesta inmune del huésped y evadir la detección. Implicación en fibrosis Fibrosis: El TGF-beta es un factor clave en la activación de fibroblastos y la acumulación de colágeno, lo que lleva a la fibrosis de órganos. Ejemplo: En la fibrosis pulmonar idiopática, el TGF-beta promueve la acumulación de matriz extracelular en los pulmones, afectando la función respiratoria. RECEPTORES GUANILIL CICLASA Y GMPc Función del GMPc como segundo mensajero: El GMPc activa varias vías intracelulares a través de la activación de PKG y otros efectores, modulando funciones celulares importantes.  11 Ejemplo: Los receptores de guanilil ciclasa en las células endoteliales responden al óxido nítrico para aumentar los niveles de GMPc, lo cual resulta en la relajación de las paredes de los vasos sanguíneos y reducción de la presión arterial. Papel en la relajación del músculo liso y regulación de la homeostasis iónica Relajación del músculo liso: El GMPc induce la relajación en el músculo liso vascular, facilitando la vasodilatación. Ejemplo: Los fármacos como el nitroprusiato de sodio actúan aumentando el GMPc para tratar la hipertensión aguda. Homeostasis iónica: Regula la apertura de canales iónicos, esenciales para el balance de sodio y calcio. Ejemplo: En la hipertensión pulmonar, la disfunción de esta vía provoca una contracción excesiva del músculo liso en las arterias pulmonares. IMPLICACIONES EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD Importancia en enfermedades como la diabetes y enfermedades cardiovasculares: Diabetes: Alteraciones en la señalización de GMPc y TGF-beta afectan la homeostasis de la glucosa y la insulina. Ejemplo: En pacientes con diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina está vinculada a disfunciones en la señalización del TGF-beta, contribuyendo a la inflamación crónica. Enfermedades cardiovasculares: La señalización de GMPc en el sistema cardiovascular es crucial para la regulación de la presión arterial. Ejemplo: En la insuficiencia cardíaca, la disfunción en la vía de GMPc está relacionada con una menor capacidad del corazón para relajarse y bombear sangre. Conexión con bacteriología: Las bacterias manipulan la señalización del huésped a través de sus receptores para evitar la respuesta inmune.  12 Ejemplo: Helicobacter pylori puede modificar la señalización del TGF-beta en el estómago para promover un ambiente antiinflamatorio, permitiendo una infección crónica y aumentando el riesgo de cáncer gástrico. Ejemplo: Salmonella interfiere en la señalización de GMPc en el intestino para afectar la absorción de iones, lo cual facilita la diarrea y promueve su propagación. Mecanismos de regulación de la señalización por receptores catalíticos: La señalización por receptores catalíticos debe ser estrictamente regulada para evitar la activación descontrolada y consecuencias perjudiciales como el crecimiento celular desmesurado o el cáncer. Existen varios mecanismos que controlan la duración y la intensidad de la señalización, incluyendo: Internalización y degradación del receptor: Este es un mecanismo crucial para la regulación negativa de la señalización. Desfosforilación: Las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) eliminan los grupos fosfato de los receptores activados y de las proteínas diana, atenuando la señal. Inhibidores de quinasas: Moléculas que se unen a los receptores catalíticos o a las quinasas aguas abajo, bloqueando su actividad. Retroalimentación negativa: Las proteínas activadas en la cascada de señalización pueden inhibir componentes aguas arriba, limitando la amplificación de la señal. Ubiquitinación y degradación proteasomal: La ubiquitinación marca proteínas para su degradación por el proteasoma, proporcionando un mecanismo para la terminación de la señal. Señalización por competición: Vías de señalización alternativas pueden inhibir la señalización del receptor catalítico. Modulación por proteínas adaptadoras: Las proteínas adaptadoras pueden regular la interacción del receptor con otras proteínas de señalización. Cambios en la expresión génica: La señalización por receptores catalíticos puede inducir la expresión de genes que codifican para inhibidores de la vía de señalización.  13 Internalización y degradación del receptor (endocitosis mediada por clatrina y degradación lisosomal): La internalización del receptor es un mecanismo clave para la regulación negativa de la señalización por receptores catalíticos. El proceso se desarrolla de la siguiente manera: 1. Unión del ligando y activación del receptor: La unión del ligando induce la dimerización y la activación del receptor catalítico. 2. Fosforilación del receptor: El receptor activado se autofosforila en residuos de tirosina (en el caso de RTKs). 3. Reclutamiento de proteínas adaptadoras: Las proteínas adaptadoras, como la AP2, reconocen y se unen a los residuos de tirosina fosforilados del receptor. 4. Formación de vesículas recubiertas de clatrina: La AP2 recluta a la clatrina, una proteína que forma una estructura en forma de jaula alrededor del receptor, induciendo la invaginación de la membrana plasmática. 5. Internalización del receptor: La invaginación se cierra formando una vesícula recubierta de clatrina que contiene el receptor activado. 6. Desprendimiento de la cubierta de clatrina: Una vez internalizada, la vesícula pierde su cubierta de clatrina, lo que permite su fusión con otros compartimentos endosomales. 7. Transporte a endosomas tempranos: La vesícula se fusiona con endosomas tempranos, compartimentos con un pH ligeramente ácido. En este ambiente, algunos receptores pueden reciclarse de vuelta a la membrana plasmática. 8. Transporte a endosomas tardíos y lisosomas: Si el receptor no se recicla, se transporta a endosomas tardíos y finalmente a lisosomas. Estos compartimentos tienen un pH mucho más ácido y contienen enzimas hidrolíticas que degradan el receptor. 9. Degradación del receptor: Las enzimas lisosomales degradan el receptor en sus componentes básicos (aminoácidos, etc.), terminando efectivamente la señalización. En resumen: La internalización y degradación lisosomal de los receptores catalíticos es un mecanismo esencial para la regulación negativa de la señalización. Este proceso, mediado por clatrina, asegura que la señal no persista indefinidamente, previniendo la activación descontrolada de la vía de señalización y sus posibles consecuencias negativas. La eficiencia de la internalización y degradación puede variar según el tipo de receptor y el contexto celular,  14 lo que contribuye a la especificidad y la precisión de la respuesta celular a los estímulos externos. Fosfatasas Las fosfatasas son enzimas esenciales que desempeñan un papel crucial en la regulación de las vías de señalización celular al catalizar la eliminación de grupos fosfato de las proteínas, un proceso conocido como desfosforilación. Este proceso es fundamental para contrarrestar la acción de las quinasas, que añaden grupos fosfato, y juntas, quinasas y fosfatasas actúan como un interruptor molecular, controlando la actividad de las proteínas y, por lo tanto, la transducción de señales. En el contexto de los receptores catalíticos, las fosfatasas son las encargadas de "apagar" o atenuar la señal iniciada por la activación del receptor. En el caso de los receptores con actividad tirosina quinasa, la fosforilación de residuos de tirosina específicos crea sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que propagan la señal. Las tirosina fosfatasas (PTP) son las encargadas de eliminar estos grupos fosfato de los residuos de tirosina, tanto del receptor como de las proteínas de señalización aguas abajo. Esto interrumpe las interacciones proteína-proteína y, en consecuencia, atenúa o termina la señal. Algunos ejemplos específicos de tirosina fosfatasas incluyen: PTP1B: Esta fosfatasa es particularmente importante en la regulación negativa de la señalización de la insulina y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Su inhibición se ha investigado como una posible estrategia terapéutica para la diabetes tipo 2 y el cáncer. SHP-1 (SHP1/PTPN6): Esta fosfatasa se expresa principalmente en células hematopoyéticas y juega un papel crucial en la regulación de la señalización de varios receptores inmunitarios, incluyendo receptores de células B y de células T. Mutaciones en SHP-1 se han asociado con enfermedades autoinmunes. CD45: Esta fosfatasa se expresa en la superficie de las células T y es esencial para la activación de estas células. CD45 desfosforila residuos de tirosina inhibidores en las quinasas Src, permitiendo su activación y la posterior propagación de la señal. Además de las tirosina fosfatasas, las serina/treonina fosfatasas también juegan un papel importante en la regulación de las vías de señalización. Estas fosfatasas eliminan grupos  15 fosfato de residuos de serina y treonina en proteínas diana. Al igual que las tirosina fosfatasas, contribuyen a la atenuación de la señal y al retorno de la célula a su estado basal. Ejemplos de serina/treonina fosfatasas incluyen: PP1 (Proteína Fosfatasa 1): Esta es una de las fosfatasas más abundantes y tiene una amplia gama de sustratos, participando en la regulación del metabolismo del glucógeno, la contracción muscular, la transcripción génica y la división celular. PP2A (Proteína Fosfatasa 2A): Otra fosfatasa abundante que regula una variedad de procesos celulares, incluyendo el crecimiento celular, la apoptosis y el ciclo celular. PP2A también se ha implicado en la supresión de tumores. PP2B (Calcineurina): Está fosfatasa es activada por el calcio y la calmodulina y juega un papel crucial en la activación de los linfocitos T. Los fármacos inmunosupresores como la ciclosporina y el tacrolimus inhibe la calcineurina. En resumen, las fosfatasas, tanto las tirosina fosfatasas como las serina/treonina fosfatasas, son componentes esenciales de las vías de señalización celular. Actúan como reguladores negativos, desfosforilando proteínas clave y atenuando así la señal. Su correcto funcionamiento es crucial para mantener la homeostasis celular y prevenir la activación descontrolada de las vías de señalización, que puede conducir a enfermedades como el cáncer, la diabetes y enfermedades autoinmunes. Proteínas Inhibidoras Las proteínas inhibidoras juegan un papel crucial en la regulación fina de las vías de señalización, actuando como un freno para evitar la sobreactivación o la activación inapropiada. Estas proteínas pueden funcionar a través de diversos mecanismos, incluyendo la unión directa a los receptores, la inhibición de las interacciones proteína-proteína, o la modulación de la actividad enzimática de los componentes de la vía. Proteínas Inhibidoras de la Señalización Celular: Varias familias de proteínas inhibidoras se han identificado en diferentes vías de señalización. Un ejemplo destacado son las proteínas SOCS (Supresores de la señalización de citoquinas). Estas proteínas son inducidas por las propias citoquinas y actúan en un bucle de retroalimentación negativa para limitar la duración y la intensidad de la respuesta a las  16 citoquinas. Las SOCS pueden inhibir la señalización de las citoquinas a través de varios mecanismos: Unión competitiva al receptor: Algunas SOCS se unen directamente al receptor de citoquinas, bloqueando la unión de la citoquina o impidiendo la dimerización del receptor, un paso crucial para la activación. Inhibición de la actividad de las quinasas JAK: Las quinasas JAK (Janus quinasa) son esenciales para la señalización de muchas citoquinas. Algunas SOCS poseen un dominio SH2 que les permite unirse a las JAKs fosforiladas e inhibir su actividad quinasa. Ubiquitinación y degradación de proteínas de la vía: Algunas SOCS funcionan como parte de un complejo E3 ubiquitina ligasa, marcando proteínas de la vía de señalización, incluyendo las JAKs y los receptores de citoquinas, para su degradación por el proteasoma. Otro ejemplo de proteínas inhibidoras son las proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina (CKI). Estas proteínas regulan el ciclo celular inhibiendo la actividad de los complejos ciclina-CDK (quinasa dependiente de ciclina), previniendo así la progresión descontrolada del ciclo celular. Interferencia Bacteriana en la Señalización del Huésped: Desde una perspectiva bacteriológica, muchas bacterias han desarrollado estrategias sofisticadas para manipular las vías de señalización del huésped en su propio beneficio. Esto les permite evadir el sistema inmunitario, promover la invasión celular, o crear un nicho favorable para su replicación. Un ejemplo común es la producción de proteínas que interfieren con la señalización del huésped. YopH de Yersinia spp.: Esta proteína es una tirosina fosfatasa que desfosforila proteínas clave en las vías de señalización involucradas en la fagocitosis y la producción de citoquinas, inhibiendo así la respuesta inmune del huésped. OspF de Shigella flexneri: Esta proteína se transloca al núcleo de las células huésped, donde inactiva las MAP quinasas (proteínas quinasas activadas por mitógenos) mediante la eliminación irreversible de un grupo fosfato. Esto interfiere con la producción de citoquinas proinflamatorias y facilita la invasión bacteriana.  17 ExoS de Pseudomonas aeruginosa: Esta proteína tiene actividad ADP-ribosiltransferasa y modifica proteínas de la familia Rho, que son reguladores clave del citoesqueleto. Esto interfiere con la fagocitosis y la migración celular, favoreciendo la diseminación bacteriana. En resumen, las proteínas inhibidoras, tanto las producidas por el propio huésped como las producidas por bacterias patógenas, desempeñan un papel esencial en la modulación de las vías de señalización. Estas proteínas actúan a través de diversos mecanismos para controlar la intensidad y la duración de las señales, asegurando una respuesta celular adecuada y previniendo la activación descontrolada. La comprensión de estos mecanismos de inhibición es crucial para el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades como el cáncer, las enfermedades autoinmunes y las infecciones bacterianas. Dianas Terapéuticas Los receptores catalíticos y sus vías de señalización son dianas terapéuticas cruciales para una amplia gama de enfermedades, incluyendo el cáncer, la diabetes, las enfermedades inflamatorias y las infecciones. La capacidad de modular la actividad de estos receptores y sus vías asociadas ofrece un enorme potencial para el desarrollo de fármacos específicos y eficaces. Inhibidores de Receptores Tirosina Quinasa (RTK) en el Tratamiento del Cáncer: Los RTK desempeñan un papel fundamental en el crecimiento y la proliferación celular, y su desregulación está implicada en muchos tipos de cáncer. Por lo tanto, los inhibidores de RTK se han convertido en una piedra angular de la terapia contra el cáncer. Algunos ejemplos notables incluyen: Inhibidores de EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico): El EGFR está sobreexpresado o mutado en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, colon y cabeza y cuello. Fármacos como gefitinib, erlotinib y cetuximab se dirigen al EGFR, inhibiendo su actividad quinasa y bloqueando la proliferación celular. Estos fármacos son especialmente efectivos en tumores con mutaciones específicas en el EGFR. Inhibidores de HER2 (Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano): HER2 es un miembro de la familia EGFR y su sobreexpresión se observa en un  18 subconjunto de cánceres de mama. Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal que se une a HER2, inhibiendo su actividad y promoviendo su degradación. Otros inhibidores de HER2 incluyen lapatinib y pertuzumab. Otros Inhibidores de Quinasas: Además de los inhibidores de RTK, se han desarrollado otros fármacos que se dirigen a diferentes quinasas implicadas en las vías de señalización. Algunos ejemplos incluyen: Inhibidores de BCR-ABL: La tirosina quinasa BCR-ABL es el producto de la translocación cromosómica que da lugar al cromosoma Filadelfia, característico de la leucemia mieloide crónica (LMC). Imatinib es un inhibidor específico de BCR-ABL que ha revolucionado el tratamiento de la LMC. Inhibidores de BRAF: BRAF es una serina/treonina quinasa que forma parte de la vía de señalización MAPK/ERK. Mutaciones en BRAF son comunes en el melanoma. Vemurafenib y dabrafenib son inhibidores de BRAF que se utilizan en el tratamiento del melanoma con mutaciones BRAF V600E. Inhibidores de JAK: Como se mencionó anteriormente, las quinasas JAK son esenciales para la señalización de citoquinas. Tofacitinib y baricitinib son inhibidores de JAK que se utilizan en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. Dianas Terapéuticas en Bacterias: Inhibidores de Histidina Quinasas: Las bacterias utilizan sistemas de dos componentes, que a menudo involucran histidina quinasas, para detectar y responder a los cambios en su entorno. Estos sistemas son esenciales para la virulencia de muchas bacterias patógenas y representan una diana terapéutica prometedora. La inhibición de la histidina quinasas bacterianas podría interferir con procesos cruciales para la supervivencia y la patogenicidad bacteriana, como la formación de biopelículas, la resistencia a los antibióticos y la evasión del sistema inmunitario. Aunque todavía se encuentra en etapas tempranas de desarrollo, la investigación en este campo tiene el potencial de generar nuevos antibióticos para combatir infecciones bacterianas. En resumen, los receptores catalíticos y sus vías de señalización son dianas terapéuticas importantes para una variedad de enfermedades. El desarrollo de fármacos que modulan la actividad de estas vías ha tenido un impacto significativo en el tratamiento del cáncer y otras  19 enfermedades, y la investigación continua en este campo promete nuevas terapias para combatir enfermedades humanas e infecciones bacterianas.  20 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2014). Molecular Biology of the Cell (6th ed.). Garland Science. Cooper, G. M., & Hausman, R. E. (2010). La célula. Marbán, Cop. Lemmon, M. A., & Schlessinger, J. (2010). Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell, 141(7), 1117-1134. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.06.011 Ligandos y receptores (artículo). (n.d.). 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