Biología Celular - Apuntes - PDF

T17-Biocel.pdf user_4320436 Biología Celular 1º Grado en Biología Facultad de Biociencias Universidad Autónoma de Barcelona Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformació...

T17-Biocel.pdf user_4320436 Biología Celular 1º Grado en Biología Facultad de Biociencias Universidad Autónoma de Barcelona Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V T17 – Senyalització Cel·lular 1. PRINCIPIS BÀSICS DE LA SENYALITZACIÓ CEL·LULAR La cèl·lula s’ha d’enterar de si hi ha nutrients, predadors... conèixer el que hi ha fora. Sempre hi ha un receptor i un lligand (dualitat) hi ha cel que senyalitzen i cel que reben el senyal. 1.1. Formes de senyalització cel·lular Només en cèl·lules animals. ENDOCRINA: Cèl·lula senyalitzadora és una glàndula, van a la sang i es distribueixen a tot el cos, de manera que les cèl·lules dianes estan molt lluny, per això la vida mitja d’aquestes hormones es llarga. PARACRINA: En canvi en altres tipus es un mediador local a les cel que l’envolten i la seva vida mitja es molt curta. AUTOCRINA: És una variant amb mediador local que afecta a cèl·lules dianes i senyalitzadores son la mateixa. DEPENDENT DE CONTACTE: No secreta res, aquesta cel es reconeguda per un receptor. SINAPTICA: En aquest cas la senyalitzadors son neurotransmissors que es secreten. UNIONS GAP: Quan una cel sintetitza un missatge (no cal ni que la secreti) aquesta senyal tembé li arriba a la veïna. No cal que viatgi Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 1.2. Tipus de molècules senyal i de receptors Poden ser molècules molt grans o molt petites Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Això fa que es necessitin receptor a la superfície (ja que son tan grans i hidrofilics que no poden entrar a les cèl·lules adjacents) com els neurotransmissors. Però hi ha d’altre mes petits o amb altres característiques poden entrar ja que son lipofíliques com els tiroides (travessen membranes) també els gasos, aquests receptors estaran al citosol de la cel o al nucli... dins la cel. 1.3. Transducció dels senyals Hi ha molts tipus de tipus de cascada, tot depèn del senyal, del receptor cel·lular... Però en conceptes generals: El primer senyal seria el PRIMER MISSATGER, depresa hem de tenir un receptor, a partir d’aquí les opcions son múltiples. Per exemple, poden aparèixer segons missatgers, son molècules (no proteica) que se sintetitzaran o entren en grans quantitats amb l’objectiu d’expandir el senyal, la pujada de concentració genera una resposta. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net Biología Celular Banco de apuntes de la a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V També tindrem proteïnes senyalitzadores que poden distribuir el senyal (passar senyal a altre membre cadena), amplificar (augment segon missatger, d’un sol senyal faré molts), integrar (de vegades una proteïna necessita dos senyals diferents per activar-se, nomes quan rebi les dues podrà respondre, integrar dues informacions per generar una sola resposta), tradueixo (faig un altre senyal, converteixo un en un altre; un fosforila i jo metilo). Nomes quan reben el senyal es que les proteïnes s’activen. Aquesta activació pot ser una fosforilació o quan li donen GTP... Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 1.4. Regulació del sistema de senyalització cel·lular Perquè una cèl·lula pugui respondre, el primer necessari es que expressi un receptor, no totes les cel expressen tots els receptors. També, pot ser que tingui el receptor, però no del tipus concret, perquè hi ha molts tipus de receptors. En un múscul citoesquelètic l’acetilcorina te un receptor en forma de canal (contracció), i en canvi en un múscul cardíac el receptor és un altre, no es un canal, és un acceptor que activa unes proteïnes que son les proteïnes G que passaran el senyal i al final la resposta es contraria, es relaxa. Respostes oposades. Si amb = missatge i receptor, però canvio la cèl·lula (glàndula salival) en aquest cas la resposta serà la secreció de saliva, encara que tingui receptor i senyal idèntic al cardíac. Si variem la concentració del primer missatger les respostes poden ser diferents, a molta concentració una resposta, a mitja una altra i a poca un altra. Ve per gradients de les cèl·lules senyals (gradient morfogen). La combinació de diferents senyals dona respostes diferents. Si una cèl·lula no reb el senyal del medi, 0, si no hi ha informació no ho conceb i s’inicia la apoptosi. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 1.5. Resposta cel·lular Poden ser respostes rapides o lentes. En una rapida hi ha senyal, receptor i cascada de senyalització; en cas d’una lenta com en una divisió cel·lular, implica canvis en l’expressió gènica, ja que es per canviar l’estat d’una cèl·lula, passen pel nucli, es fa un senyal, es tradueix... No son excloents un mateixa cel pot donar lloc a una resposta rapida per una banda i una lenta per una altra. Les rutes poden generar un feedback que pot ser positiu (mateixa senyal s’autoamplifica) o negatiu (pot repercutir en parar la seva pròpia cascada de senyalització). Un inhibidor d’un inhibidor és un activador, puc inactivar un inhibidor que, per tant, activarà la molècula. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 2. RECEPTORS INTRACEL·LULARS 2.1. Receptors de l’òxid nítric Ara tenim una molècula senyal que és un mediador local (vida mitja curta que afecta a cel veïnes → senyalització paracrina) es tan local que te un efecte que dura menys de 30s. Les cèl·lules que poden fabricar-lo, son cèl·lules del sistema nerviós, inmune i cardiobasculatori. És un gas , per tant pot Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. entrar dins la cèl·lula (receptors al citosol) aquest gas és l’oxid nítric. L’exemple es una vena del sis circulatori, es una cel endotelial (recobreix canal) que es recobreix pel múscul llis (si fa fred es contrau si fa calor hi ha vasodilatació). Les cèl·lules endotelials provoquen que un enzim sintetitzi òxid nítric a partir de l’aminoàcid arginina, que es un gas, un cop se sintetitza va a les cèl·lules del voltant, surt de les endotelials i va l múscul llis que aquestes tenen un receptor per aquest. Quan s’activi, activa un segon missatger GMP cíclic que se sintetitza a partir de GTP. Aquest segon missatger activa unes quinases (dependents de GMPc → PKG) es dediquen a fosforilar (entre altres coses) bombes que el que faran es treure calci de la cèl·lula provocant que la cèl·lula muscular es relaxi. Passa més sang i, per tant te lloc la vasodilatació. Això no es indefinit, expressen de forma constitutiva fosfodiesterasa que fan un enllaç fosfodièsters que GMPc fent-les GMP (no cíclic) per tant deixarà d’activar les PKG. Que l’òrgan masculí es mantingui erecte s’ha de vasodilatar. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 2.2. Receptors d’hormones esteroidees, tiroidees,... En l’extrem N-ter tots tenen capacitat de unir-se al DNA i regular la expressió gènica. En un part central és la regió que s’enganxa al DNA quan estan inactius es perquè tenen un complex que tapa aquest receptor del DNA (part central) i normalment estan bloquejats, nomes quan ve la hormona (la que sigui) i s’activi. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Les troidees és un receptor que esta dins el nucli, aquestes hormones viatgen per tot el cos (vasos, sang, endocrina) son els reguladors per excel·lència (síntesi de biomolècules...) afecten a tot el cos i cada teixit expressarà uns gens o uns altres donant lloc a diferents respostes. La resposta primària activa una secundària. Receptors intracel·lulars. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 3. RECEPTORS DE SUPERFÍCIE CEL·LULAR 3.1. Receptors associats a proteïnes G Son proteïnes transmembranals multipas (tenen 7), l’extrem N-ter sempre queda fora la cèl·lula on rebrà el senyal. Per un domini intracel·lular tindrà un altre domini que activarà la proteïna G. Les proteïnes G son trimètriques (3 subunitats) que estan penjant de la membrana plasmàtica per uns àcids grassos (proteïnes ancorades per lípids) per tant, poden difondre per tota la MP. Es diuen G perquè poden unir GTP i hidrolitzar-lo (inactiu GDP) son GTPases. Aquest receptor el que fa és encendre la GTPasa, per tant, podríem dir que aquest receptor fa una funció GEF. La cosa més típica que passi es que la proteïna G es fragmenti (beta gamma x un costat i alfa x l’altre) el més normal es que sigui la alfa que sigui subunitat catalítica on es transmet el senyal (la alfa normalment porta el missatge) pot tenir contacte amb canals iònics o amb altres enzims i passar el senyal. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. El que pot passar es que hidrolitzi i s’inactivi o pot ser que altres proteïnes necessitin d’una GAP que es una RGS per apagar-la. Es podrà tornar a associar amb la beta-gamma. Aquest es el mecanisme més normal. Hi ha mecanismes menys normals que és que la que transmeti el senyal és la beta-gamma (no te GTP nomes passa el senyal). De vegades fan una funció integradora, per activar la proteïna X les dues subunitats han d’interaccionar amb aquesta perquè s’activi. Una altra es encara que s’activi no se separen les subunitats. Receptors que es troben fora la cèl·lula que necessiten d’algun enzim que transmeti el missatge a l’interior. 3.1.1. Proteïnes G que regulen canals iònics: Na+ , K+ En les cel del nostre cor, tenen receptors associats a proteïnes G estan en totes les cèl·lules del teixit i s’activen amb acetilcorina, el receptor activa la proteïna G i en aquest cas cada subunitat fa una cosa. La alfa bloquejarà una cosa i la beta-gamma difondrà per la membrana i obrirà tots els canals de potassi per lligand. Si faig sortir mes potassi, el potencial de membrana serà més gran (més negatiu) per tant, l’estímul necessari per tal que el potassi es despolaritzi i perquè es doni la contracció costarà més (necessitarem mes impuls nerviós) provocant la disminució de la freqüència de contracció cardíaca. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 3.1.2. Proteïnes G que regulen enzims de membrana: adenilat ciclasa, fosfolipasa Els enzims de membrana que poden activar son Adenilat ciclasa i fosforilasa C. L’Adenilat ciclasa el que fa es agafar ATP i la fa cíclica i després vindran les fosfodiesterases. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Via de l’AMP cíclic: En aquestes tenim dos tipus de proteïnes G, una que quan la toquen l’activen i altres que l’inhibeixen. Aquesta agafarà ATP, el ciclarè i aquest actuarà com a segon missatger que activen quinases (PK). Cada 4 molècula de ATP cíclic poden activar una PK. La teoria aplicada al múscul cardíac (estres): En aquest moments el cos activa la adrenalina que es una hormona que viatja per tot el cos molt ràpid, que activa moltes respostes als teixits. El cor, quan estem estressats s’accelera, perquè les PK activen canals de calci que estan a les membranes de les cèl·lules, puja el calci i genera contracció i fa que el cor bategui molt ràpid per poder enviar oxigen a tot arreu i sortir de la situació (envia energia). Teoria aplicada al múscul esquelètic: En el múscul esquelètic, el que passa es que la adrenalina activarà les PK que fosforilaran la glicogensintetasa que farà que s’inactivi, per tant, s’inhibeix la síntesi de glucogen, perquè no vol que el cos es dediqui a emmagatzemar energia, sinó que el que necessitem és gastar energia. S’activa també la glucòlisi a la mateixa vegada (energia rapida). A més, en el múscul esquelètic hi ha resposta lenta, les PK activen factors de transcripció CREB que esta relacionat amb l’activació del metabolisme de les proteïnes concretament del metabolisme del sucre. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Toxines bacterianes d’importància mèdica relacionades amb Proteïnes G Còlera: Son bactèries procariotes gram negatiu que fabriquen una toxina que altera l’adenilat ciclasa (proteïna G). Quan s’ingereixen i arriba a les mucoses intestinals el que provoca es que les cèl·lules es quedin amb la toxina del bacteris i fa que l’adenilat ciclasa estiguin constantment Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. actiu (enganxa a la subunitat alfa de proteïnes G fent que no pugui inactivar adenilat). Les PK tenen com a diana una bomba ABC tota l’estona treuen clor estimulant la sortida d’aigua creant diarrea, vòmits... si no es tracta perds molt volum sanguini que es un xoc hipobolemic i causa la mort. Es necessiten antibiòtics. Tos ferina (Bordetella pertussis): Modifica químicament les proteïnes Giα de les cèl·lules ciliades d’epiteli respiratori: no pot intercanviar GDP-GTP Adenilat ciclasa no s’inhibeix  AMPc  PKA  apoptosi cèl·lules ciliades  ↑moc Tos violenta i espasmòdica (sensació d’asfíxia), inflamació traqueobronquial, necrosi, mort Tractament: ventilació mecànica assistida, antibiòtics. Ara s’enganxa a una proteïna G inactivador i impedeix que s’activi, la conseqüència és que torno a tenir l’adenilat ciclasa funciona constantment. Via dels fosfolípids d’inositol i el Ca2+ Moltes cascades. Activarà uns fosfolipasa (talla fosfolípids) talla fosfoinositides, modifica el fosfatidilinositol ja que els talla i els parteix per la meitat. La part apolar queda en la membrana DAG i la part polar queda al citosol on tenim dos segons missatgers. La part polar és lligand que obre canals de calci (surt el calci) provoca un altre segon missatger que és el calci que activa les quinases que depenen d’ell, PKC, també necessiten assegurar-se que es la via de la fosfolipasa que és on entra el diacitilglicerol, que es un senyal conjunt que diu a les PKC que s’ha activat aquesta via. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V A vegades el calci activa proteïnes (miosina I) calmodulines que activen quinases que activen contracció... entre altres accions. Sovint s’activa un feedback negatiu que inactiva aquesta cadena. 3.2. Receptors amb activitat enzimàtica intrínseca o associats a enzims Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Aquests receptors són proteïnes transmembranals d’un sol pas on en l’extrem N-ter (extracel·lular) tenen el receptor, i en l’extrem C-ter (intracel·lular) és on es troba l’activitat enzimàtica intrínseca o associada a un enzim. El lligand esta relacionat amb factors de creixement i té tant resposta ràpida com lenta. 3.2.1. Receptors tirosina quinasa (RTKs) Un exemple son els receptors de tirosina Quinasa, inicialment el receptor esta inactiu. S’activa amb la unió d’un dímer o monòmer a l’extrem N-ter on es troba el receptor, el receptor te dos llocs d’unió i s’activa per factors de creixement com FGF, NGF... aquest procés és la DIMERITZACIÓ (a excepció del factor IGF) Un cop s’activa el receptor amb el monòmer o dímer gràcies a un canvi conformacional, te lloc la TRANSAUTOFOSFORILACIÓ (excepte EGF) on la proteïna transmembranal autofosforila una molècula d’ATP de la tirosina. La fosforilació del receptor actua com u interruptor que desencadena un complex de senyalització intracel·lular. Això provoca la fosforilació de proteïnes dianes com la Tyr o el canvi conformacional que donen lloc a la unió de proteïnes de senyalització intracel·lular unides a les Tirosines fosforilades, cosa que activa la cascada de senyalització. Aquesta resposta s’atura amb la multiubiquitinització o la inactivació d’aquestes proteïnes unides en mans de proteïnes específiques que s’uneixen a RKT amb capacitat de disminuir el procés de senyalització. Les proteïnes que s’uneixen son una Quinasa que es una subunitat reguladors, després una GAP i finalment un PLC o fosforilasa C, entre d’altres exemples. Les característiques que tenen aquestes és que tenen la capacitat de reconèixer proteïnes dianes amb els dominis SH3 i també de reconèixer fosfotirosines específiques amb més aminoàcids flanquejats amb SH2. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Via de les Ras/MAP quinases → proliferació cel. Les Ras són unes proteïnes de la família de les GTPases monomèriques i són les úniques capaces de transmetre senyals a partir de receptors de superfície. La Ras és requerida normalment quan RKT senyalitza al nucli per estimular la proliferació o la diferenciació (canvis en la expressió gènica). Ras també actua com a interruptor molecular alternant dos estats conformacionals: actiu (GTP) i inactiu (GDP), activada per RasGEF i inactivada per RasGAP. La RasGEF té un domini Sos que permet unir-se als dominis SH3 de la proteïna Grb2 unida a RKT, activant Ras. Ras el que fa es activar un mòdul de senyalització de MAP quinases. La Ras funciona amb el mecanisme GEF / GAP, és a dir com a un interruptor molecular: Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. La RKT pot activar una GEF o inactivar una GAP per activar una Ras Quan la Ras esta activada passa el senyal a una MAP (Raf) que fosforila a MAP (Mek) la qual fosforila a MAP (Erk), novament hidrolitzant un ATP i transmeten així el senyal a proteïnes citosòliques per una banda, i a proteïnes reguladores de l’expressió dels gens per l’altra, creant una resposta complexa on tenim una part rapida i una altra part lenta. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Via de la PI-3 quinasa/Akt → Estimula supervivència (inhibició apoptosi) La Pl-3 quinasa s’uneix a RKT i recluta a dos altres proteïnes quinasa capa la membrana a traves dels seus dominis PH: Akt. La proteïna quinasa PDK 1 depèn de fosfatidilinositols, el qual condueix a l’activació de AKt que fosforila diferents proteïnes diana en la MP el citosol i el nucli. Entra en joc la mTOR de la qual depèn el creixement cel·lular en aquesta via, s’encarrega d’interaccionar amb la Akt activa, quan interaccionen aquesta es dissocia de PDK1. La Akt dissociada Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. interactua amb la proteïna Bad (supressora de tumors) unida a inhibidors de l’apoptosi (quan estan unides significa que l’apoptosi por donar-se) en interactuar amb Akt, Bad es fosforilada i allibera l’inhibidor estimulant així la supervivència de la cèl·lula. La MAP (Erk) és la inhibidora de mTOR. 3.2.2. Receptors associats a proteïnes tirosina kinasa Via de les JAK/STAT Estimulen proliferació, diferenciació, migració cel·lular en: hematopoesi, desenvolupament del sistema immune, desenvolupament de les glàndules mamàries (entre altres). Les JAK són unes proteïnes que activen unes proteïnes reguladores que estimulen l’expressió gènica anomenades STAT les quals es troben al citosol. Les JAK es troben associades als receptors de citoquines de forma estable. Quan els dímers o trímers de la citoquina s’uneixen alteren la distribució de les JAK que ara es troben molt juntes, això fa que es fosforilin mútuament augmentant l’activitat dels seus dominis de tirosina quinasa, aquestes forsorilen tirosines en la cua citoplasmàtica el qual es converteix en un lloc d’ancoratge per les STAT. Llavors les JAK fosforilin a les STAT provocant la seva dissociació del receptor. Un cop es dissocien les STAT1 i STAT2 uneixen els seus dominis antiparal·lelament SH2 i l’altre i entren al nucli on s’uneixen a un complex regulador de la transcripció, generant així la transcripció dels gens del DNA. Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 3.2.3. Receptors tirosina fosfatasa a) REGULADORS NEGATIUS (reverteixen l’efecte de Tyr quinases) b) REGULADORS POSITIUS (la desfosforilació té efecte activador) Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 3.2.4. Receptors Guanilat ciclasa 3.2.5. Receptors serina/treonina quinasa Via TGFß/Smad → inhibició proliferació Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10925040 Bloc V 4. INTEGRACIÓ DE SENYALS Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 5. ACABAMENT DE LA CASCADA DE SENYALITZACIÓ Nacida para sacar matrículas, experta en tener que matricularme tres veces de lo mismo - coches.net