Introduction, Définitions, et Pharmacodynamie (PDF - 2023)

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Sorbonne Université

2023

Pr C. Funck-Brentano

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Ce document présente les définitions, les introductions et la pharmacodynamie. Il inclut des notes de cours. Ce document ne semble pas être un examen, ni un document de référence clair.

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Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023...

Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Déclaration de Liens d’Intérêt Introduction / Définitions / https://sante.sorbonne-universite.fr/faculte-de-medecine/actes-reglementaires/charte-de-deontologie Pharmacodynamie / Généralités Membre du conseil scientifique de QT Drugs www.crediblemeds.org Licence Infirmière – Année 2023-2024 Membre du Conseil Scientifique de l’Association Française pour la Recherche Thermale (AFReTh) www.afreth.org UE 2.11.S1 Pharmacologie et Thérapeutiques Consultant pour des données de sécurité associées au développement de nouvelles molécules par des industriels : Pr Christian FUNCK-BRENTANO Hôpitaux Universitaires La Pitié Salpêtrière - Charles Foix – Medicine for Malaria Venture (CH) – Mylan (F) – Provepharm (F) – Novartis (CH) – Banook/Cardiabase (F) Département de Pharmacologie Centre d’Investigation Clinique APHP-Inserm Référent Intégrité Scientifique pour la faculté Sorbonne Université Santé https://sante.sorbonne-universite.fr/faculte-de-medecine/integrite-scientifique Faculté de Santé - Sorbonne Université - Paris Funck-Brentano (2) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Menu 1. Périmètres de la pharmacologie 2. Variabilité de la réponse aux médicaments 3. Classification, Définition réglementaire d'un médicament et modes d'action 1. Périmètres de la pharmacologie 4. Galénique, voies d'administrations et devenir du médicament dans l'organisme 5. Principes généraux de Pharmacodynamie 6. Sources d'information sur les Médicaments Funck-Brentano (3) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (4) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Qu’est ce que la Pharmacologie ? (1) Qu’est ce que la Pharmacologie ? (2) Pharmacocinétique et pharmacodynamie Pharmacogénomique Étude des devenirs du médicament dans l’organisme (ce que l’organisme Étude de l’influence des ADN et ARN sur le devenir et la réponse aux fait au médicament) = pharmacocinétique médicaments Biométrie des interactions entre le médicament et ses cibles d’action Pharmacogénétique (ce que le médicament fait à l’organisme) = pharmacodynamie Sous-partie de la pharmacogénomique qui traite de l’influence des variations Essais Cliniques / Thérapeutiques d’ADN sur la variabilité de la réponse pharmacodynamique et cinétique (métabolisme et transport) des médicaments Étude des relations doses/concentrations/effets Démonstration de l’efficacité thérapeutique Suivi Thérapeutique Pharmacologique Aide à la prescription des médicaments Pharmacovigilance Utilisant le dosage des médicaments dans les milieux biologiques (plasma en Détection, évaluation, prévention et gestion des effets indésirables particulier mais aussi cellules et tissus) des médicaments Funck-Brentano (5) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (6) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 1 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Qu’est ce que la Pharmacologie ? (3) Pharmacodépendence Détection, évaluation, surveillance et gestion du potentiel addictogène des médicaments et substances illicites. Pharmaco-économie Évaluation des conséquences médico-économiques imputables à l’usage d’un médicament par l’analyse des rapports coût/efficacité, coût/utilité du médicament. Pharmacoépidémiologie Caractérisation de l’utilisation et des effets des médicaments dans les différentes populations ou groupes sociaux Beaulieu et al. Précis de pharmacologie : du fondamental à la clinique, Éd : PU Montréal (2015) ISBN 9782760634527 Funck-Brentano (7) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (8) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Généralités sur la Pharmacologie De l’idée au produit : Genèse d’un médicament Les médicaments actifs ont souvent (toujours) des effets indésirables 10 000 molécules identifiées La finalité de la Pharmacologie est de découvrir, développer, 100 molécules utiliser des médicaments chez l'Homme avec l'objectif principal de testées traiter (préventivement ou curativement) des situations 10 candidats médicaments pathologiques en tenant compte des sources de variabilité 1 médicament individuelle de la réponse. L'objectif final est d'obtenir un rapport bénéfice / risque favorable 0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans au malade (mais ce rapport ne peut être véritablement connu pour UN individu). Phase de Phase Phase de Phase de recherche de test développement commercialisation Le bon médicament à la bonne dose pendant la bonne durée chez le bon patient. Avec un maximum d’effets bénéfiques thérapeutiques et un minimum d’effets 2 à 3 ans indésirables (en sachant les détecter et les gérer). 10 ans de R & D de procédures Profits administratives Concept de médecine de précision / personnalisée. Dépôt du Brevet Fin du Brevet Funck-Brentano (9) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (10) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Temps et coût du développement clinique Il n’y a pas que le médicament Phase 3 Phase 4 Phase 2 Preuve statistique Les phases ont été définies Efficacité du ou de l’Efficacité VIE RÉELLE Hygiène et de l’Innocuité Documentation Mortality des principe(s) aux USA par la actif(s) Thérapeutique des effets Chirurgie FDA indésirables tolérance et (notamment rares) Radiothérapie Phase 1 détermination association ~13 ans de la dose « optimale » avec d’autres Radiofréquence Tolérance médicaments, Pharmacocinétique 6 à 100 M € 50 à 500 M € tolérance à Médecine physique ± Pharmacodynamie long terme, 1 à 10 M € 100 à effets Psychothérapie 1000 patients 20 à 300 Volontaires additionnels Stimulations électriques Medscape 2017 - Adapted from Carlsson AC et al. Int J Cardiol 2013;168:946-52 1000 (en règle) sains à 5000 patients 10 000 patients et plus Champs magnétiques ~ 1 à 2 ans ~ 2 à 4 ans ~ 3 à 6 ans Illimité (en l’absence de pépin) Tai-chi-chuan Les phases I, II et III se chevauchent le + souvent AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) etc. Funck-Brentano (11) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (12) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 2 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Faible Exercice Impact Alimentation Médicaments 2. Variabilité de la réponse aux Vaccins Dépistage Lutte médicaments anti-tabac Fort Impact L’impact le plus puissant sur la santé est socio-économique Funck-Brentano (13) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (14) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Relation Dose - Effet Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim Variabilité de la Réponse chez l’Homme (Paracelsus – 1493-1541) Théorie Effet Antiagrégant Clopidogrel 75 mg/j “Tout est poison, rien n’est sans poison. Seule la dose fait que quelque chose n’est pas un poison.” „Alle ding sind gift und nichts ohn gift; allein die Dosis macht, dass ein ding kein Gift ist“ Funck-Brentano C et al. Arch Cardiovasc Dis 2013;106:661 Funck-Brentano (15) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (16) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Concentrations de Posaconazole et Prévention des Infections Fongiques dans les Hémopathies Malignes Index Thérapeutique Large Réponse Thérapeutique Exemple : Nombre de Sujets Index Benzodiazépines Répondeurs Thérapeutique Large Réponse « Toxique » 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Leclerc E et al. Sci Rep 2018 Jan 26;8(1):1681 Dose du Médicament Funck-Brentano (17) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (18) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 3 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Index Thérapeutique Étroit Notion de Rapport Bénéfice / Risque Notion populationnelle, pas individuelle (se mesure sur des groupes) Réponse En partie subjective Thérapeutique Ne se mesure pas en chiffre et varie entre individus Exemple : Dépend de la dose et des critères choisis de bénéfice et de risque Nombre de Sujets Index Anticoagulants Répondeurs Thérapeutique Étroit Les médicaments à index thérapeutique Réponse étroit, nécessitent « Toxique » une surveillance plus stricte 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Dose du Médicament Funck-Brentano (19) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (20) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Facteurs de Variabilité de la Réponse aux Médicaments Concentrations des principes Sensibilité propre de l’individu actifs aux sites d’action - DOSE Nombre et/ou fonctionnalité des 3. Classification, Définition Métabolite(s) Actif(s) cibles/récepteurs Niveau de couplage entre cibles et Facteurs Externes effecteurs Nourriture Environnement Facteurs Génétiques réglementaire d'un médicament Biotransformations Interactions avec d’autres Transports médicaments (par des mécanismes Récepteurs parfois prévisibles) Pathologies associées et modes d'action Physiologie Insuffisance Rénale Grossesse, Âge, Insuffisance Hépatique Graisses Insuffisance Cardiaque Funck-Brentano (21) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (22) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Classes et Classements des Médicaments (1) Classes et Classements des Médicaments (2) Pharmacologique (structure chimique) Classification ATC = réglementaire Macrolides Anatomique / Thérapeutique / Chimique Dérivés imidazolés Niveaux de la classification ATC Exemple Niveau 1. … Groupe anatomique principal : une lettre pour chacun des N Système nerveux Pharmacodynamique (effet principal) Utilisées 14 groupes principaux. Les antibiotiques dans le Niveau 2. N05 Psycholeptiques Groupe thérapeutique principal : deux chiffres. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion langage Niveau 3. N05B Anxiolytiques courant Sous-groupe thérapeutique/pharmacologique : une lettre. … Niveau 4. Thérapeutique Sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique : une lettre. N05BA Benzodiazépines Les antihypertenseurs Niveau 5. Le principe actif individuel ou l’association de principes N05BA01 Diazépam Les antiinfectieux actifs: deux chiffres. … http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/ http://www.whocc.no/atcddd/ Funck-Brentano (23) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (24) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 4 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Définition Légale d’un Médicament Qu’est-ce qu’un Médicament ? Législation (Art. L5111-1 du CSP) 26 février 2007 Principe(s) actif(s) Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou Dénominations Communes Internationales (DCI ou International Non- préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou proprietary Names – INN – en anglais). Elle est la même dans le monde composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être entier et ne change pas administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs vs. Noms de Spécialités / Commerciaux fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou par exemple RÉNITEC® = énalapril métabolique. Les Spécialités dont le brevet est tombé (~20 ans) sont « généricables » ; Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment une copie peut être faite par un fabriquant de médicaments génériques (avec la même DCI) dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles- mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés Excipient(s) spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d'épreuve. Conservation ou stabilisation des molécules Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne sont pas Pas d’effets thérapeutiques considérés comme des médicaments Parfois non dénués d’effets indésirables (« excipients à effet notoire ») Funck-Brentano (25) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (26) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Principaux Modes d’Action des Médicaments Sont des médicaments « Médicaments » au sens classique de petites molécules Vaccins, petides et biothérapies Contraceptifs oraux « Produits de contraste » d’imagerie médicale Produits pour perfusion Anesthésiques Médicaments dérivés du sang Médicaments homéopathiques (quoique non évalués pour leur efficacité) Vitamines > à une certaine dose Beaulieu et al. Précis de pharmacologie : du fondamental à la clinique, Éd : PU Montréal (2015) ISBN 9782760634527 etc. Funck-Brentano (27) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (28) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Biothérapies Ne sont pas des médicaments Traitements utilisant des médicaments biologiques ou biotechnologiques produits à partir de cellules ou de micro-organismes. Produits cosmétiques Anticorps, vaccins, facteurs de croissance … Produits d’herboristerie Thérapies géniques, cellulaires et tissulaires. Anticorps monoclonaux : Produits de phytothérapie (débatut) Murins (…omab) : issus de souris Chimériques (…ximab) : ~60% d’anticorps humains Vitamines à faibles doses Humanisés (…zumab) : ~90% d’anticorps humains Humains (…mumab) : 100 % d’anticorps humains Autres compléments alimentaires Pour en savoir plus : https://www.ameli.fr/assure/sante/themes/biotherapies/tout- savoir-sur-les-biotherapies etc. https://www.legeneraliste.fr/fmc-0/biotherapie-surveillance-du-traitement Funck-Brentano (29) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (30) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 5 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Les Formes Galéniques 4. Galénique, voies d'administrations et devenir du médicament dans l'organisme Funck-Brentano (31) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (32) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Facteurs de Variabilité de la Biodisponibilité après Facteurs de Variabilité de la Biodisponibilité après Prise Orale (1) – Schéma général Prise Orale (2) – Transporteurs d’efflux et d’influx Lumière Intestinale Dose Paroi Intestinale ou Urine Foie Veine Porte Biodisponibilité Transporteurs d’Efflux Bile Métabolisme Entérocytaire Tissus Métabolisme Fèces Hépatique Pôle Capillaire - Sang Urine Transporteurs d’Influx Funck-Brentano (33) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (34) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Facteurs de Variabilité de la Biodisponibilité après Prise Orale (3) – Métabolisme Hépatique Pharmacogénétique : exemple du CYP2D6 Hépatocyte Funck-Brentano (35) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (36) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 6 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Principales Voies d’Administration des Voies d’Administration : Aspects Pratiques Médicaments nasale oculaire Voie orale. Facile mais nécessite coopération et résorption Certaine latence d’effet +++ Premier-passage hépatique (et intestinal) parfois Voie sublinguale, rectale et nasale. Permet en partie de court-circuiter le foie Voie Intraveineuse. Délivre 100 % de la dose Action rapide (donc parfois dangeureuse) Délivrance « lente » (> 1 min) le plus souvent Distribution Voie intramusculaire : Risque d’hématome (contre-indication si anticoagulants) G. Bessard - Grenoble aux tissus Voies locales : possibilité, tout de même, d’un passage systémique Funck-Brentano (37) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (38) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Schéma Général du Devenir d’un Médicament 5. Principes généraux de Pharmacodynamie Certaines diapos empruntées au Dr Jacques WEISSENBURGER Beaulieu et al. Précis de pharmacologie : du fondamental à la clinique, Éd : PU Montréal (2015) ISBN 9782760634527 Funck-Brentano (39) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (40) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Pharmacologie Clinique : PK PD Différents aspects de la pharmacodynamie Pharmacocinétique (PK) Pharmacodynamie (PD) Mécanismes d’action Volume de Cibles – Différents types de Récepteurs Clairance Effet max C50 Distribution ( ) E max C Courbes de liaison ligand / récepteur Cl = ke Vd = Vd E= / C + CE 50 Notion de sélectivité +++ Concentration Concentration Concentration Courbes et relations doses / concentrations/effets Dose plasmatique tissulaire au niveau des Effet sites d’action Funck-Brentano (41) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (42) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 7 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Mécanismes d’Action (1) – Non spécifique Mécanismes d’Action (2) - Substitutif Changement physique ou chimique du milieu Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme Silicone antipoux (ex: dimeticone )  - Défaut de synthèse : Insuline  Maladie diabétique Huile de paraffine (constipation) Dopamine (L dopa)  Maladie de Parkinson Bicarbonate de sodium (pH & ulcère) - Défaut d'apport : Vitamine D  Prévention du rachitisme Solutions de - Défaut physiologique de synthèse : remplissage (NaCl…) oestro-progestatifs  Ménopause THS : Traitement hormonal substitutif de la ménopause Funck-Brentano (43) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (44) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Mécanismes d’Action (3) – Interaction avec le Mécanismes d’Action (4) – Interaction avec les métabolisme d’une substance endogène cibles réceptorielles d’une substance endogène  Inhibition de l'HMG CoA reductase Substances endogène Récepteur Agonistes et Antagonistes Hypocholestérolémiants  Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques  Blocage de la cyclo-oxygenase Médicament  Agonistes-antagonistes dopaminergiques Prostaglandines Anti inflammatoires Substance (Ligand) (antiparkinsoniens, neuroleptiques) Effecteur endogène Couplage  Blocage du cycle d'oxydo-réduction de la vitamine K  Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de Anticoagulants Récepteur l'histamine Seconds messagers  Inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine  Agonistes des récepteurs aux enképhalines Anti-hypertenseurs Effets (morphiniques)  Anti-mitotiques  Antagonistes nicotiniques : blocage de la Chimiothérapies transmission neuro-musculaire (curares) Funck-Brentano (45) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (46) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Mécanismes d’Action (5) – Interaction avec les Mécanismes d’Action (6) – Interaction avec canaux ou transports ioniques membranaires bactéries / virus / parasites / champignons  Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux  Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à (Tétrodotoxine, xylocaïne) leur développement ou à leur survie Malathion Pédiculose (poux)  Bloqueurs des canaux calciques, potassiques Prioderm®  Digitaliques = inhibiteurs de la Na-K ATPase membranaire Pénicilline Inhibition de synthèse de la paroi bactérienne  Inhibiteurs de la pompe à protons au niveau gastrique Antiviraux Inhibition synthèse ARN (VIH, Herpès) Aciclovir (Zovirax®) Traitement herpès Funck-Brentano (47) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (48) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 8 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Différents Types de Récepteurs (et exemples de ligands) Courbes de liaison ligand / récepteur 1) Récepteurs couplés aux protéines G (ex. adrénergiques – β-bloquants) 2) Récepteurs enzymes (ex. tyrosine kinase – anticancéreux) 3) Récepteurs canaux (INa, IKr , ICa, IKATP – antiarythmiques, antiangineux) % de liaison ( Lié / Lié max) Coordonnées semi-log 4) Récepteurs nucléaires (effets nucléaires modifiant la synthèse d’ARN 100 100 messager et donc des protéines correspondantes – hormones, corticoïdes). 80 80 5) Autres : ARN interférence, récepteurs tumoraux, … 60 60 40 40 Pour en savoir plus 20 20 https://pharmacomedicale.org/pharmacologie/pharmacologie-medicale-vue-d-ensemble/32- differents-types-de-structure-sur-lesquelles-agissent-les-medicaments 5 10 20 30 40 [L] 1 10 100 [L] hyperbole sigmoïde Funck-Brentano (49) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano & Weissenburger (50) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Notion de sélectivité ++++ Notion de Sélectivité d’un Ligand Exemple : Agonistes adrénergiques de type beta Affinité = capacité d’un médicament à se fixer sur un récepteur ; évaluée par la KD (Système nerveux sympathique) La KD est la constante de dissociation +++ * En comparant les affinités on peut estimer la sélectivité Salbutamol (Ventoline®) béta 2 >> beta 1 * Une substance est dite sélective pour un récepteur : Relaxe les fibres lisses - Si elle présente une affinité plus élevée pour le récepteur en question du poumon de l’asthme par rapport à d'autres récepteurs (plus faible Kd) - Si elle induit un effet donné (secondaire à la stimulation du récepteur) à une concentration plus faible que celle qui provoque des effets sur d'autres récepteurs La sélectivité béta-2 du * La sélectivité disparaît avec l’augmentation des concentrations +++ salbutamol réduit les effets béta-1 stimulants L’affinité d’un médicament pour un récepteur est d’autant plus grande que la * La spécificité n’existe quasiment pas en pharmacologie +++ sympathiques qu’il pourrait concentration nécessaire pour obtenir la réponse de l’effecteur est faible avoir sur le cœur Funck-Brentano & Weissenburger (51) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano & Weissenburger (52) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Les cibles se multiplient quand les doses/concentrations augmentent Relations Dose - Concentration - Effet Théorie d’Ariens L’amplitude de l’effet est directement proportionnel à la concentration du complexe médicament-récepteur Le médicament libre se fixe sur un récepteur libre : Peut l’activer (agoniste) ou le bloquer (antagoniste) D’où résulte un effet L’effet est Saturable= limité par le nombre de récepteurs Funck-Brentano & Weissenburger (53) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (54) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 9 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Agonistes et Antagonistes ++++ Relation Concentration-Effet (1) Les ligands (endogènes ou exogènes) peuvent être donc si: des agonistes ou des antagonistes. .. l’amplitude de l’effet est proportionnel à la quantité de récepteurs occupés .. l’effet max est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés Un agoniste est une substance qui se lie à un .. et si la liaison du médicament aux récepteurs ne modifie pas le récepteur et produit un effet biologique qui reproduit fonctionnement des autres récepteurs … alors celui du ligand endogène. La courbe effet-dose sera la même que la courbe de liaison Un antagoniste est une substance qui se lie à un récepteur et qui ne produit pas d’effet biologique (on parle aussi d’antagoniste neutre). Selon la loi d’action de masse, l'effet pharmacodynamique du médicament est proportionnel au nombre de récepteurs occupés Funck-Brentano (55) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano & Weissenburger (56) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Relation Concentration-Effet (2) Relation Concentration-Effet (3) % effet max 100 Dans la relation concentration–effet : Modèle : 80 60 40 CE50  E max C 20 E = C + CE  Si… 5 10 20 30 40 [C] 50  « C » est la concentration du principe actif  Et si CE50 est la concentration qui provoque 50% de l’effet max  CE50 caractérise la puissance d'une substance  Emax C  Emax caractérise l'efficacité d'une substance Alors on montre que E= C + CE 50   = activité intrinsèque :  =1 agoniste entier  < 1 = agoniste partiel ~ Funck-Brentano & Weissenburger (57) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano & Weissenburger (58) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Puissance d’un Agoniste Efficacité : A=C=D >> B Comparaison des effets agonistes de A, B et D A>B>>D Puissance : B > A > C > D E max A B D La puissance et définie Emax / 2 par la CE50 (ou DE50) B à une puissance élevée et DE : dose efficace une efficacité faible : on appelle cela agonisme Log [Agoniste]Un agoniste (mais aussi un partiel antagoniste) a une structure CE50 A CE50 B CE50 D chimique proche de celle du Plus la CE50 d’un agoniste est petite, ligand endogène d’un récepteur plus sa puissance est grande et prend sa place sur le (ou plus son affinité est grande) récepteur … si son affinité est plus grande. Funck-Brentano (59) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano & Weissenburger (60) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 10 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Relation Dose - Effet Antagonisme Compétitif (concept valable en PD et en PK) Variabilité de la Réponse chez l’Homme Effet Conc d’antagoniste Effet Antiagrégant Théorie 0 10- 9 M 10-8 M 10-7 M Clopidogrel 75 mg/j E max Emax / 2 Log [agoniste] 10- 9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 M Déplacement vers la droite de la courbe concentration - effet d’un agoniste avec des concentrations croissantes d’un antagoniste compétitif se fixant sur le même récepteur Augmentation modélisée de l'ASC des médicaments substrats du CYP3A4 en présence de médicaments Par ex. naloxone pour antagoniser inhibiteurs (Hisaka A. et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25:48–61) Funck-Brentano C et al. Arch Cardiovasc Dis 2013;106:661 un surdosage en morphine Funck-Brentano (61) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (62) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Cas (très) particulier des Biothérapies Anticorps = protéines de gros poids moléculaire Voie parentérale nécessaire Pas de métabolisme hépatique Élimination par le système réticulo-endothélial 6. Sources d’Informations Demi-vie longue (proche de celles des autres IgG ~21 j) Cinétique non-linéaire dépendant de la masse antigénique cible … entre autres Relation PK-PD très complexe dépendante de sur les Médicaments l’évolution de la cible et non modélisable à la façon des petites molécules Olivier Le Tilly - https://www.pharmacomabs.fr/ https://www.youtube.com/watch?v=nle5Dr4Ya4g Funck-Brentano (63) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (64) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières La communication et l’information médicale dans tous leurs états. Les Médias les plus utilisés La presse écrite Pour le « grand public » : Grand Public … pour les malades (le meilleur et le pire) Tout … et souvent n’importe quoi. Professionnelle La presse papier : De type journal d’information (généraliste ou spécialisé) « sérieuse » : Libé, Le Monde, Le Figaro … « exotique » : Santé Magazine, Marie-Claire, Elle, et Cie. Revues médicales (généralistes ou spécialisées) +++ « scandaleuse » : rubriques "Santé" de la presse trash. Plus ou moins indépendante des industriels du médicament Internet et TV : la belle et la bête GI-GAN-TESQUE ! Le Web Pour les médecins : Augmentation exponentielle de l’information idem. Permet l’accès ± rapide aux revues et aux sites Les dictionnaires de référence (VIDAL, …), livres Permet de chercher l’information (et de trouver la bonne) Les laboratoires pharmaceutiques (attention ++) La presse « noble » des articles scientifiques. Visiteurs médicaux de l’industrie Funck-Brentano (65) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (66) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 11 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Différents types d’articles Dictionnaires et Livres Essais thérapeutiques randomisés : LES + FIABLES +++ Dictionnaire VIDAL Différence (« Supériorité ») entre 2 traitements. Monographies d’informations officielles sur chaque médicament Non-infériorité. commercialisé Méta-Analyses : Articles « originaux » constitués par la réanalyse de nombreux Structure fixe du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) essais cliniques originaux individuels. Lettres à l’éditeur (pas toujours « peer-reviewed ») : Livres de référence Autonomes ou commentant un article antérieurement publié Très (trop) nombreux, Langue Anglaise +++ Éditoriaux : Autonomes ou liées à un article publié dans le même numéro Articles courts (et Cas-Cliniques) : courts … mais parfois majeurs au point d’être parfois publiés en procédure accélérée. Revues Générales : Synthèses d’articles originaux. Préparés par des personnes faisant « autorité ». Où commandées par des laboratoires (risque de conflit d’intérêt) Recommandations / Guidelines (HAS, Sociétés Savantes, …) Funck-Brentano (67) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (68) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Internet Les Marchands de Rêve sont Partout Source MAJEURE d’information … et de « fake news » ATTENTION – sens critique ++++ Tout (et n’importe quoi !) se trouve sur Internet Privilégier les sites de référence Dictionnaires dont VIDAL et nombreux livres E-mailings de sources vérifiées/institutionnelles Sites Gouvernementaux (font référence +++) France : social-sante.gouv.fr/ministere/acteurs/agences-et-operateurs BDD Gouvernement (VIDAL Gratuit) : base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/ ANSM : www.ansm.sante.fr ancienne AFSSaPS EMA :www.ema.europa.eu/ agence Européenne du Médicament HAS :www.has-sante.fr Haute Autorité de Santé FDA : www.fda.gov Agence Nord Américaine du Médicament Site du Collège National de Pharmacologie Médicale : www.pharmacomedicale.org Funck-Brentano (69) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (70) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Digne du Pipotron : http://www.lepipotron.com/ Funck-Brentano (71) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (72) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 12 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Perception des Bénéfices des Enquête 2018 de la Direction Générale de la Concurrence, de Médecines « douces » la Consommation et de la Répression des Fraudes (DGCCRF) Professionnels vendant leurs services de naturopathes, aromathérapeutes, hypnothérapeutes, acupuncteurs, auriculothérapeutes et réflexologues 675 professionnels contrôlés dont 460 (68%) étaient en infraction 407 avertissements 43 injonctions de mise en conformité 8 procès-verbaux (4 pénaux et 4 administratifs) 15 transmissions au Parquet de cas potentiels d’exercice illégal de la médecine ou d’usurpation de titres Taux d’anomalies : 68 % https://www.santeclair.fr/fr/sites/default/files/2019- 11/191115_Santeclair_ObservatoireParcoursSoins- VoletMedecinesDouces_DossierPresse.pdf https://www.economie.gouv.fr/dgccrf/medecines-douces-ou-alternatives-des-insuffisances-dans-le-respect-de-la-reglementation Funck-Brentano (73) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (74) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Ils ont choisi de traiter leur cancer par « médecines Vive la nature ? douces » … et sont morts prématurément. Funck-Brentano (75) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (76) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Site MIVILUDES http://www.derives-sectes.gouv.fr/ https://www.miviludes.interieur.gouv.fr/ PubMed (lire l’anglais … pas nécessairement le parler !) Collectif NoFakeMed https://nofakemed.fr/ MEDLINE en accès gratuit +++ Site Science & Pseudo-Sciences Références des articles (Association française pour l’information scientifique) Certains en accès full-text libre http://www.pseudo-sciences.org/ https://www.afis.org/ Bibliothèques SU : https://www.sorbonne-universite.fr/bu Critique des « médecines à adjectifs » : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ https://www.psiram.com/fr/index.php/Accueil Tutoriels: Agence EBP https://www.youtube.com/@doctobib/featured (Fr) (Kinésithérapeutes) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK110033/ https://learn.nlm.nih.gov/documentation/training- http://www.agence-ebp.com/ packets/T0042010P/ Karl Popper (1902 – 1994) : « La seule chose que vous devez Les sciences ou théories scientifiques sont réfutables par absolument savoir, c'est l'expérimentation ou l'échange critique. Elles sont aussi falsifiables. l'emplacement de la bibliothèque » Les théories métaphysiques sont des systèmes irréfutables par l'expérimentation. Albert Einstein Funck-Brentano (77) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières Funck-Brentano (78) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 13 Pr C. Funck-Brentano 25/09/2023 Exemple de QCM Parmi les propositions suivantes, laquelle est vraie ? La classification réglementaire des médicaments est la classification : A. Pharmacologique B. Thérapeutique C. Chimique D. Anatomique, Thérapeutique, Chimique (ATC) Funck-Brentano (79) UE 2.11.S1 – Licence Infirmières UE 2.11.S1 : Introduction, définition, pharmacodynamie, généralités. 14

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