Bilan martial: Fer, Transferrine, Ferritine PDF

BILAN MARTIAL : FER, TRANSFERRINE, FERRITINE Mesure et variations physiopathologiques Présenté par : Dr Zidour Nabil Mehdi PLAN DU COURS Introduction Rôle du fer dans l’organisme Métabolisme du fer  Absorption  Transport  Utilisati...

BILAN MARTIAL : FER, TRANSFERRINE, FERRITINE Mesure et variations physiopathologiques Présenté par : Dr Zidour Nabil Mehdi PLAN DU COURS Introduction Rôle du fer dans l’organisme Métabolisme du fer  Absorption  Transport  Utilisation  Stockage  Elimination Exploration du métabolisme du fer Variations pathologiques  Carence  Surcharge  Introduction Les oligo-éléments :  Les oligo-éléments sont une classe de nutriments, éléments minéraux purs nécessaires à la vie d'un organisme, mais en quantités très faibles. On appelle oligo- éléments les éléments chimiques qui représentent une masse inférieure à 1 mg/kg.  Les oligo-éléments possèdent également une toxicité pour l'organisme lorsqu'ils sont présents à des taux trop élevés. L'effet d'un oligo-élément dépend de la dose d'apport.  Introduction  L'importance du fer dans l'organisme est liée essentiellement à sa présence dans la molécule d'hémoglobine, mais le fer intervient également dans de nombreuses réactions métaboliques.  La carence en fer (ou carence martiale) est l'une des pathologies les plus fréquentes dans le monde (plus de 1 milliard d'individus concernés).  A l'opposé, la surcharge en fer est toxique, avec des conséquences pathologiques importantes (hémochromatose)  Rôle du fer dans l’organisme  Du fait de sa capacité à accepter ou donner des électrons en fonction de son degré d’oxydation, le fer est un métal d'importance vitale pour l'homme (oligoélément essentiel).  Ses fonctions sont la conséquence de sa liaison à de nombreuses protéines : on distingue 2 catégories :  Le fer héminique.  Le fer non héminique.  Le fer héminique le fer est lié à une molécule de porphyrine (hème) comprenant:  l'hémoglobine (65 % du fer total) servant au transport d'O2 vers les cellules  la myoglobine ( 4 % du fer total) servant à la respiration musculaire  des enzymes (0,3 % du fer total) servant à des réactions d'oxydo- réduction  Le fer non héminique  la transferrine (0,1 % du fer total) servant au transport extracellulaire du fer  la ferritine et l'hémosidérine (30 % du fer total) servant à stocker le fer de réserve Remarque :  dans l'organisme, le fer n'est normalement pas présent à l'état libre ionisé car il induit la formation de radicaux libres toxiques. MÉTABOLISME DU FER L'organisme contient de 3 à 5 g. de fer au total mais son métabolisme l'économise au maximum, fonctionnant quasiment en circuit fermé.  Distribution du fer de l'organisme Homme adulte Femme adulte de de 70 kg 60 kg Fer actif -hémoglobine (= 70% du 3g 2.5 g fer) 0.3 g 0.2 g -myoglobine (= 6% du 0.3 g 0.3 g fer) -enzymes (peroxydases, catalases), cytochromes Transport plasmatique : 4 mg 4 mg transferrine Stockage : ferritine + 0.8 - 1g 0.4 - 0.5 g hémosidérine Total du fer 50-60 mg/kg 40-50 mg/kg  Apports et besoins  Le fer est apporté sous deux formes :  fer heminique : hémoglobine, myoglobine (viande)  fer non heminique : végétaux, oeufs, fruits secs Une ration calorique de 1000 calories apporte en moyenne 6 mg de fer.  Les besoins quotidiens compensent les pertes physiologiques : urines , sueur, desquamation des cellules cutanées, de l’épithélium digestif , des phanères :  homme : 1 à 2 mg  femme en activité génitale ou allaitante : 2 à 4 mg  femme enceinte : 6 mg  Absorption  Se fait au niveau des entérocytes des villosités du duodénum et de la partie proximale du jéjunum  3 étapes : 1) Franchissement de la membrane apicale (de la lumière digestive vers l’entérocyte) 2) Transport à l’intérieur de l’entérocyte (de la membrane apicale vers la membrane basolatérale) 3) Passage de la membrane basolatérale (de l’entérocyte vers le plasma) 1ère étape : franchissement de la membrane apicale  Le fer heminique est mieux absorbé (10-20 %) que le fer non heminique (1-5 %). 1 ) Absorption du fer non héminique  Réduction :le fer ferrique, insoluble pour des pH supérieurs à 3, doit être réduit par la ferriréductase Cybrd1 (Cytochrome b réductase 1)  Absorption : elle met en jeu principalement un transporteur actuellement appelé DMT1 (DiMetal Transporter 1). Il n’est pas spécifique du fer puisqu’il peut également intervenir dans le transport d’autres cations divalents (Co2+, Cu2+, Mn2+, Zn2+, Cd2+, Ni2+, Pb2+). 1ère étape : franchissement de la membrane apicale 1ère étape : franchissement de la membrane apicale 2 ) Absorption du fer héminique :  La molécule d’hème est endocytée puis le fer ferreux est libéré grâce à l’action de l’hème oxygénase  2ème étape : Devenir du fer à l’intérieur de l’entérocyte  Le transport du fer à l’intérieur de l’entérocyte est mal connu.  Le fer ferreux, quelque soit le mécanisme d’absorption, peut avoir plusieurs destinations ,soit : 1. Rester dans l’entérocyte. 2. Etre exporté vers le compartiment plasmatique et gagner la circulation générale.  2ème étape : Devenir du fer à l’intérieur de l’entérocyte Rester dans l’entérocyte :  soit pour le métabolisme cellulaire interne  soit pour s’intégrer dans le compartiment de stockage représenté par la ferritine.  Dans ces deux cas, le fer sera éliminé lors de la desquamation de ces cellules. Etre exporté vers le compartiment plasmatique et gagner la circulation générale.  Au moins deux protéines sont impliquées dans ce transport : la ferroportine et l’héphaestine.  La ferroportine assure le transport du fer ferreux de l’intérieur de la cellule vers la circulation générale.  L’héphaestine permet l’oxydation du fer ferreux en fer ferrique qui sera pris en charge par la transferrine, principale protéine de transport plasmatique du fer.  Facteurs influençant l’absorption intestinale  Primordiaux  Réserves en fer : déficit favorise l’absorption  Rapidité érythropoïèse : favorise l’absorption  Digestifs  Acidité gastrique : favorise solubilisation de fe2+  Chimiques  Forme du fer : héminique mieux absorbé  Activateurs : ac. Citrique , ac. Ascorbique  Inhibiteurs : phytates , phosphoprotéines , lait , fibres …  Régulation de l’absorption du fer  Le centre de control du niveau du fer dans l'organisme est situé dans l’hépatocyte, qui en cas d’exces de fer produit une hormone appelée l’hepcidine.  L’hepcidine bloque l’absorption du fer en se liant à la ferroportine et en l’internalisant dans l’enterocyte, freinant ainsi l’absorption intestinale du fer apporté par l’alimentation.  Régulation de l’absorption du fer Le transport plasmatique du fer Le fer circulant  Il provient :  pour 5%, de l’absorption intestinale (entérocytes)  pour 95%, du recyclage du fer provenant des érythrocytes sénescents (en très large majorité) mais également des autres sites de stockage.  Il est normalement dirigé :  principalement vers le compartiment médullaire où il est utilisé pour la synthèse de l’hémoglobine  pour le reste, vers les autres sites d’utilisation (myoglobine….) et sites de stockage (macrophages et hépatocytes). Le transport plasmatique du fer La Transferrine ou Sidérophilline :  globuline assure le transport du fer dans le plasma: c’est une glycoprotéine de 80000 daltons synthétisée par les hépatocytes.  Le fer lié à la transferrine est le Fe+++  Le fer est lié à la molécule au taux maximum de 2 Fe+++ par molécule.  La saturation en Fer de la Transferrine est de 30%  Utilisation cellulaire du fer Pénétration cellulaire du fer 1 )Fer lié à la transferrine  Le complexe fer-transferrine est capté par les cellules de différents organes, en particulier le foie et les cellules érythropoïétiques, via le récepteur 1 de la transferrine (RTf1). Son rôle principal est de favoriser l’absorption du fer lié à la transferrine. Il fixe le complexe fer-transferrine. L’ensemble RTf1- fer-transferrine est inclus après invagination de la membrane dans une vésicule d’endocytose incluant DMT1, qui assure la pénétration du fer dans la cellule. Après passage du fer dans le cytosol, la vésicule d’endocytose s’ouvre en se fusionnant avec la membrane, libérant la transferrine dans la circulation générale. Utilisation cellulaire du fer  Utilisation cellulaire du fer 2 )Fer provenant des érythrocytes sénescents  Les érythrocytes sénescents subissent une érythrophagocytose par les macrophages de la rate, de la moelle osseuse, et dans une moindre mesure par les cellules de Kupffer. Hémoglobine  Stockage du fer  Il est assuré au niveau cellulaire par les :  Hépatocytes  Macrophages  Monocytes  Le fer de réserve existe sous deux formes:  la ferritine : forme de réserve labile : fer facilement échangeable avec la transferrine  l’hémosidérine : forme de réserve fixe : fer difficilement echangeable avec la transferrine la Ferritine :  15 à 30% du Fer total = réserve très rapidement mobilisable  Très faible quantité plasmatique reflète exactement l'état des réserves +++  PM = 480 000 dalton Fixe 4500 atomes de Fer  Valeurs normales :  Homme 50 à 350 ng / ml (ou µg / l)  Femme 30 à 120 ng / ml (ou µg / l). Schéma de la Ferritine L'hémosidérine :  Représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus lente.  Localisée à l'intérieur des macrophages.  Élimination  Les pertes physiologiques journalières de fer sont d'environ 1,5 mg, essentiellement digestives par les selles. L'élimination urinaire ainsi que l'élimination désquamative de la peau et des muqueuses sont très faibles. EXPLORATION DU MÉTABOLISME DU FER 1. Dosage du fer sérique : sidérémie 2. Capacité totale de fixation de la transferrine (CTF) 3. Capacité latente de fixation (CLF) 4. Coefficient de saturation de la transferrine (CS) 5. Dosage de la transferrine 6. Dosage de la ferritine plasmatique : ferritinémie 7. Dosage des récepteurs solubles de la transferrine (RsTf) 8. Les études ferrocinétiques  1 )Dosage du fer sérique : sidérémie  A l'état normal ce dosage correspond à la détermination :  du fer lié à la transferrine (pour plus de 95 %)  du fer non lié à la transferrine (pour moins de 5 %)  A l'état pathologique le dosage peut inclure en plus :  le fer hémoglobinique (hémolyse)  le fer fixé sur d'autres protéines de transport que la transferrine (hémochromatose)  le fer ferritinémique (nécrose cellulaire intense).  1)Dosage du fer sérique : sidérémie  Prélèvement : le matin à jeun sur tube non hemolysé  Le dosage se fait par colorimétrie , délicat en raison des interférences.  Isolé n’a aucune valeur.  adulte :  homme 10 à 30 μmol/L  femme 8 à 28 μmol/L  Enfants : 11 à 23 μmol/L 2)Capacité totale de fixation de la transferrine (CTF)  Cet examen consiste à mesurer la quantité maximale de fer que la transferrine peut transporter. Pour cela on sature complètement la transferrine de l'échantillon par le rajout d'un excès de fer. Lorsque la transferrine est saturée (après une certaine incubation) le fer excédentaire non fixé est retiré du milieu. Un nouveau dosage du fer de l'échantillon permet alors de connaître la CTF.  Valeurs de référence : 45 à 65 umol/l  3) Capacité latente de fixation (CLF)  C'est un calcul qui permet de connaître la quantité de fer que la transferrine est capable de transporter en sus de la sidérémie. Il correspond à la différence suivante :  CLF = CTF - fer sérique 4) Coefficient de saturation de la transferrine (CS)  CS = Fer / CFT  Valeurs de référence : de 25 à 35 %  5) Dosage de la transferrine  Prélèvement : tube sec  Dosage : méthodes immunologiques  L'intérêt est double :  apprécier la capacité de synthèse du foie, en rapport avec les réserves de fer de l'organisme  calculer d'une façon plus correcte la capacité totale de fixation et le coefficient de saturation.  CTF umol/L = X g/L de transferrine x 25  Valeurs de référence : de 2 à 4 g/l  6) Dosage de la ferritine plasmatique : ferritinémie  Prélèvement : tube sec  Dosage : méthodes immunologique  En moyenne :  Homme : 50 à 350 ug/L  Femme : 30 à 120 ug/L  Hypoferritinémie  Hyper ferritinémie  Hypoferritinémie  C'est actuellement le meilleur marqueur des carences martiales.  En cas de manque de fer l'hypoferritinémie est le signe le plus précoce, bien avant l'hyposidérémie ou le retentissement érythropoïétique. C'est aussi un signe particulièrement sensible car il n'existe pas d'autre pathologie induisant une hypoferritinémie.  Hyper ferritinémie  Surcharge en fer : Hémochromatose Mais aussi  au cours des inflammations  au cours de l'alcoolisme chronique  au cours des cytolyses hépatiques (hépatites)  au cours de certaines néoplasies (cancer du sein, des poumons, des ovaires, leucémies)  7) Dosage des récepteurs solubles de la transferrine (RsTf)  Le récepteur membranaire de la transferrine (RTf) porté par presque toutes les cellules ( sauf les erythrocyte mais surtout les erythroblastes ) peut subir une protéolyse donnant naissance à des formes tronquées qui passent dans le plasma. Ces structures plasmatiques, appelées récepteurs solubles de la transferrine ( RsTf), peuvent être dosées par des techniques immunoanalytiques.  La source principale des RsTf étant représentée par les RTf des cellules érythroïdes on peut constater qu'il existe une bonne corrélation entre l'activité proliférative de la moelle et la concentration sérique des RsTf.  7) Dosage des récepteurs solubles de la transferrine (RsTf)  Prélèvement : tube sec ou EDTA  Dosage : méthode immunologiques  Variations :  Indépendamment du sexe , l’inflammation , et du statut hormonal  Proportionnel au nmbr de R memb. Des érythroblaste.  Valeurs usuelles :  adulte : 0,85 – 1,75 mg/L  8 )Les études ferrocinétiques  Elles consistent à injecter par voie intra-veineuse du 59Fe radioactif lié à la transferrine, et à mesurer les cinétiques de sa disparition plasmatique et de son incorporation dans l'hémoglobine des GR circulants.  Ce test apporte des informations sur l'efficacité et le siège de l'érythropoïèse. VARIATIONS PATHOLOGIQUES Etat carentiel ou hyposidérose Surcharge ou hypersidérose  Etat carentiel ou hyposidérose  Hyposidérose = balance négative  4 periodes critique dans la vie  Nourrisson et petite enfance  Adolescence ( croissance musculaire et sanguine )  Vie reproductive chez la femme  Personnes âgées (régime déséquilibré )  Causes :  Apport insuffisant (nourrisson )  Pertes excessives +++ ( saignement gynécologiques , digestifs )  Besoins accrus non couverts (grossesse )  Malabsorption intestinale  Evolution de l’hyposidérose  Anémie microcytaire hypochrome  Anémie : Diminution de la quantité d'hémoglobine circulante  Microcytaire : Les GR ont un volume globulaire moyen (VGM) inférieur à la normale  Hypochrome : La teneur globulaire moyenne en Hb (TGMH) est inférieure à la normale  Il est très important de dépister une carence martiale avant son terme, qui est l'anémie.  Évolution biologique au cours de la carence martiale Carence Carence Anémie latente installée Ferritine Abaissée Très abaissée Très abaissée Transferrine N Augmentée Augmentée CS de la N Abaissé Très abaissé transferrine Fer sérique N N Abaissé Hémoglobine N N Abaissée Microcytose N N Oui Hypochromie N N Oui  Cas particulier des « anémies inflammatoires »  Fréquemment chez des sujets présentant un syndrome infectieux sévère, un syndrome inflammatoire ou une néoplasie, une anémie se développe. Celle-ci est au début normochrome normocytaire mais évolue bientôt vers une anémie hypochrome microcytaire faisant intervenir une carence martiale.  Le taux plasmatique de ferritine est normal voir élevé  intérêt du dosage du fer  Surcharge ou hypersidérose  Hypersidérose = balance positive  Causes :  Hyperabsorption intestinale : Hémochromatose génétique  Apport excessif  Administration parentérale  Divers  Evolution de l’hypersidérose  Hémochromatose génétique  C'est une maladie héréditaire transmise sur le mode récessif.  Se traduit par une surcharge en fer due à une augmentation de l'absorption (hepcidine) sans lien avec les besoins de l'organisme.  Le fer va s'accumuler tout au long de la vie dans de nombreux tissus, notamment le foie, entraînant un tableau clinique et biologique particulier  Hémochromatose génétique Clinique  Mélanodermie  Hépatomégalie : L'évolution se fait vers la cirrhose  Diabète : (atteinte du pancréas et du foie)  Des signes endocriniens dominés par une insuffisance gonadique d'origine hypophysaire  Des manifestations cardiaques avec des troubles du rythme et parfois une insuffisance cardiaque  Des manifestations osseuses et articulaires (déminéralisation,...)  Hémochromatose génétique Biologie  Le fer s'accumule d'abord beaucoup plus dans le foie que dans les macrophages du SRH ce qui permet d'expliquer le tableau biologique :  le fer sérique est très augmenté ;  le CS de la transferrine est très élevé ;  la transferrine est diminuée ;  la ferritine plasmatique n'est augmentée que dans les stades évolués de la maladie  Ces malades relèvent d'une thérapeutique qui consiste à effectuer des saignées fréquentes qui éliminent du fer, en surveillant la ferritine qui doit rester basse.  Hémochromatose génétique Génétique  Le gène impliqué dans le déterminisme de la maladie est le gène HFE localisé sur le bras court du chromosome 6  2 principales mutations :  la mutation 845A ou bien encore Cyst282Tyr ou C282Y  la mutation H63D  Le génotype C282Y homozygote est largement majoritaire  Conclusion  Prescription biologique  Diagnostic biologique Des hyposidéroses : la ferritine est le bon test Des hémochromatose : CS (coefficient de saturation de la transferrine)  Surveillance biologique Du traitement d’une anémie ferriprive : ferritine Du traitement d’une hémochromatose : ferritine  Seule la biopsie permet de mesurer l’étendue exacte des lésions de surcharge  Le fer isolé n’a aucune utilité  Tous les paramètres simultanément sont rarement utiles.