Le rôle du fer dans le corps humain

• Bilan martial : Fer, Transferrine, Ferritine - Mesure et variations physiopathologiques
• Présenté par : Dr Zidour Nabil Mehdi

Plan du cours

• Introduction
• Rôle du fer dans l'organisme
• Métabolisme du fer
• Absorption
• Transport
• Utilisation
• Stockage
• Elimination
• Exploration du métabolisme du fer
• Variations pathologiques
• Carence
• Surcharge

Introduction : Les oligo-éléments

• Les oligo-éléments sont des nutriments minéraux purs, nécessaires à la vie, en quantités très faibles.
• Les éléments chimiques représentant une masse inférieure à 1 mg/kg sont considérés comme des oligo-éléments.
• Les oligo-éléments ont une toxicité pour l'organisme à des taux élevés ; leur effet dépend de la dose d'apport.
• L'importance du fer est liée à sa présence dans l'hémoglobine et à son rôle dans de nombreuses réactions métaboliques.
• La carence en fer (martiale) est l'une des pathologies les plus fréquentes, touchant plus d'un milliard d'individus.
• La surcharge en fer est toxique et mène à des conséquences pathologiques importantes comme l'hémochromatose.

Rôle du fer dans l'organisme

• Le fer est un métal vital pour l'homme, grâce à sa capacité à accepter ou donner des électrons selon son degré d'oxydation.
• Les fonctions du fer résultent de sa liaison à diverses protéines, divisées en deux catégories: le fer héminique et le fer non héminique.

Le fer héminique

• Le fer héminique est lié à une molécule de porphyrine (hème), incluant :
• Hémoglobine (65% du fer total) : transporte l'O₂ vers les cellules.
• Myoglobine (4% du fer total) : sert à la respiration musculaire.
• Enzymes (0,3% du fer total) : participent aux réactions d'oxydo-réduction.

Le fer non héminique

• Le fer non héminique inclut :
• Transferrine (0,1% du fer total) : assure le transport extracellulaire du fer.
• Ferritine et hémosidérine (30% du fer total) : permettent le stockage du fer de réserve.
• Le fer n'est normalement pas présent à l'état libre ionisé dans l'organisme, car cela induit la formation de radicaux libres toxiques.

Métabolisme du fer

• L'organisme contient de 3 à 5 g de fer au total et l'économise au maximum, fonctionnant en circuit fermé.

Distribution du fer dans l'organisme

• Homme adulte (70 kg) Femme adulte (60 kg)
• Fer actif (Hémoglobine) 3 2.5
• Fer actif (Myoglobine) 0.3 0.2
• Fer actif (Enzymes) 0.3 0.3
• Transport plasmatique (transferrine)4 4
• Stockage (Ferritine et Hémosidérine)0.8-1g 0.4-0.5g
• Total 50-60 mg/kg 40-50 mg/kg

Apports et besoins en fer

• Le fer est disponible sous deux formes alimentaires :
• Fer héminique : trouvé dans l'hémoglobine et la myoglobine (viande).
• Fer non héminique : présent dans les végétaux, œufs et fruits secs.
• Une ration calorique de 1000 calories apporte en moyenne 6 mg de fer.
• Les besoins quotidiens en fer compensent les pertes physiologiques, à travers les urines, la sueur, la desquamation, etc.
• Homme : 1 à 2 mg
• Femme en activité génitale ou allaitante : 2 à 4 mg
• Femme enceinte : 6 mg

Absorption du fer

• L'absorption du fer se fait au niveau des entérocytes des villosités du duodénum et de la partie proximale du jéjunum.
• L'absorption se déroule en 3 étapes :
• Franchissement de la membrane apicale, de la lumière digestive vers l'entérocyte.
• Transport à l'intérieur de l'entérocyte, de la membrane apicale vers la membrane basolatérale.
• Passage de la membrane basolatérale, de l'entérocyte vers le plasma.

Franchissement de la membrane apicale

• L'absorption du fer héminique est plus efficace (10-20%) comparée à celle du fer non héminique (1-5%).

Absorption du fer non héminique

• Réduction : Le fer ferrique doit être réduit par la ferriréductase Cybrd1 (Cytochrome b réductase 1).
• Absorption: Un transporteur appelé DMT1 (DiMetal Transporter 1) est utilisé. Ce dernier intervient aussi dans le transport d'autres cations divalents

Absorption du fer héminique

• La molécule d'hème est endocytée, puis le fer ferreux est libéré grâce à l'action de l'hème oxygénase.

Devenir du fer à l'intérieur de l'entérocyte

• Le transport du fer à l'intérieur de l'entérocyte est mal connu.
• Le fer ferreux peut rester dans l'entérocyte ou être exporté vers le compartiment plasmatique et rejoindre la circulation générale.
• S'il reste dans l'entérocyte, pour le métabolisme cellulaire interne ou le stockage via la ferritine, il sera éliminé lors de la desquamation des cellules.
• Deux protéines sont impliquées dans le transport du fer vers le compartiment plasmatique
• La ferroportine assure le transport du fer ferreux de l'intérieur de la cellule vers la circulation générale.
• L'héphaestine permet l'oxydation du fer ferreux en fer ferrique, pris en charge par la transferrine, principale protéine de transport plasmatique du fer.

Facteurs influençant l'absorption intestinale

• Facteurs primordiaux: les réserves en fer (le déficit favorise l'absorption) et la rapidité de l'érythropoïèse (qui la favorise également).
• Facteurs digestifs: l'acidité gastrique favorise la solubilisation du fer.
• Facteurs chimiques: forme héminique mieux absorbée; activateurs comme l'acide citrique et l'acide ascorbique; inhibiteurs comme les phytates, phosphoprotéines, lait, et fibres.

Régulation de l'absorption du fer

• Le centre de contrôle du niveau de fer dans l'organisme se situe dans l'hépatocyte.
• En cas d'excès de fer, l'hépatocyte produit l'hepcidine, une hormone.
• L'hepcidine bloque l'absorption du fer en se liant à la ferroportine et en l'internalisant dans l'entérocyte.
• Ce processus freine l'absorption intestinale du fer provenant de l'alimentation.

Transport plasmatique du fer

• Le fer circulant provient :
• pour 5% de l'absorption intestinale (entérocytes).
• pour 95% du recyclage du fer provenant des érythrocytes sénescents, et d'autres sites de stockage.
• Le fer est principalement dirigé vers le compartiment médullaire pour la synthèse de l'hémoglobine.
• Le reste est dirigé vers les autres sites d'utilisation (myoglobine) et de stockage (macrophages et hépatocytes). La transferrine ou sidérophilline assure le transport du fer dans le plasma.
• La transferrine est une glycoprotéine de 80000 daltons synthétisée par les hépatocytes.
• Le fer lié à la transferrine est Fe+++, et chaque molécule de transferrine peut lier au maximum 2 Fe+++.
• La saturation en fer de la transferrine est de 30%.

Utilisation cellulaire du fer

• Pénétration cellulaire du fer lié à la transferrine
• Le complexe fer-transferrine est capté par les cellules via le récepteur 1 de la transferrine (RTf1).
• Son rôle principal est de favoriser l'absorption du fer lié à la transferrine en fixant le complexe fer-transferrine
• L'ensemble RTf1-fer-transferrine est inclus après invagination dans une vésicule d'endocytose, incluant DMT1. D'où la pénétration du fer dans la cellule. Après le passage du fer dans le cytosol, la vésicule d'endocytose se fusionne à nouveau avec la membrane, libérant la transferrine dans la circulation générale.

Utilisation cellulaire du fer provenant des érythrocytes sénescents

• Les érythrocytes sénescents subissent une érythrophagocytose par les macrophages de la rate, de la moelle osseuse, et les cellules de Kupffer

Stockage du fer

• Le stockage du fer est assuré au niveau cellulaire par les hépatocytes, les macrophages, et les monocytes.
• Le fer de réserve existe sous deux formes :
  • Ferritine : forme de réserve labile où le fer facilement échangeable avec la transferrine
  • Hémosidérine : forme de réserve fixe où le fer est difficilement echangeable avec la transferrine.

La Ferritine

• Représente 15 à 30% du fer total
• Très faible quantite plasmatique qui reflète l'état des réserves
• PM = 480 000 Dalton, fixe 4500 atomes de Fe.
• Ses Valeurs normales sont :
  • Homme 50 à 350 ng / ml (ou µg / I) -Femme 30 à 120 ng / ml (ou µg / I).

Hémosidérine

• Représente une forme de stockage insoluble, de mobilisation plus lente.
• Est localisée à l'intérieur des macrophages.

Élimination du fer

• Les pertes physiologiques journalières de fer sont d'environ 1,5 mg.
• Ces pertes sont essentiellement digestives par les selles, et une élimination urinaire ainsi que désquamative de la peau sont très faibles

Exploration du métabolisme du fer

• Dosage du fer sérique : sidérémie
• Capacité totale de fixation de la transferrine (CTF)
• Capacité latente de fixation (CLF)
• Coefficient de saturation de la transferrine (CS)
• Dosage de la transferrine
• Dosage de la ferritine plasmatique : ferritinémie
• Dosage des récepteurs solubles de la transferrine (RsTf)
• Les études ferrocinétiques

Dosage du fer sérique : Sidérémie

• À l'état normal, le dosage correspond à la détermination du fer lié à la transferrine (plus de 95 %) et non lié (moins de 5 %).
• À l'état pathologique, ce dosage peut inclure le fer hémoglobinique (en cas d'hémolyse), le fer fixé sur d'autres protéines que transferrine (dans l'hémochromatose), ou le fer ferritinémique (nécrose cellulaire intense).
• Le prélèvement se fait le matin à jeun dans un tube non hémolysé.
• Le dosage est délicat à cause des interférences et, seul, n'a aucune valeur.
• Références pour le fer sérique
• Adulte homme: 10 à 30 µmol/L
• Adulte femme: 8 à 28 µmol/L
• Enfant: 11 à 23 µmol/L

Capacité Totale de Fixation de la Transferrine (CTF)

• La CTF mesure la quantité maximale de fer que la transferrine peut transporter.
• On sature complètement la transferrine de l'échantillon avec un excès de fer, puis on le retire une fois la transferrine saturée
• Valeurs de référence : 45 à 65 µmol/l

Capacité latente de fixation (CLF)

• La CLF permet de connaître la quantité de fer que la transferrine peut transporter en plus de la sidérémie
• Calcul: CLF = CTF - fer sérique Coefficient de saturation de la transferrine (CS)
• CS = Fer / CFT
• Valeurs de référence : de 25 à 35%

Dosage de la transferrine

• Prélèvement : tube sec
• Dosage par méthodes immunologiques
• L'intérêt étant d'apprécier la capacité de synthèse du foie et calculer plus correctement la capacité totale de fixation et le coefficient de saturation
• Valeurs de référence : de 2 à 4 g/l

CTF umol/L = X g/L de transferrine x 25

Dosage de la ferritine plasmatique : Ferritinémie

• Prélèvement : tube sec
• Dosage : méthodes immunologiques
• Valeurs normales :
  • Homme : 50 à 350 ug/L
  • Femme : 30 à 120 ug/L
• Hypoferritinémie
• Hyperferritinémie

Hypoferritinémie

• Actuellement le meilleur marqueur des carences martiales et le signe le plus précoce en cas de manque de fer
• Signe particulièrement sensible, il n'existe pas d'autre pathologie induisant une hypoferritinémie

Hyperferritinémie

• Surcharge en fer : Hémochromatose
• Au cours des inflammations
• Au cours de l'alcoolisme chonique
• Au cours des cytolyses hépatiques (hépatites)
• Au cours de certaines néoplasies (cancer du sein des poumons des ovaires leucémies)

Dosage des récepteurs solubles de la transferrine (RsTf)

• Le récepteur membranaire de la transferrine (RTf), présent sur presque toutes les cellules (sauf les erythrocytes) peut subir une protéolyse.
• Résultats des formes tronquées qui passent dans le plasma. .
• Ces récepteurs solubles de la transferrine (RsTf) peuvent être dosés par des techniques immunoanalytiques
• Étant donné que la source principale des RsTf est constituée par les RTf des cellules érythroïdes Une corrélation existe entre l'activité proliférative de la moelle et la concentration sérique des RsTf.
• Prélèvement: tube sec ou EDTA
• Dosage: méthode immunologique* Variations :
• Indépendamment du sexe, l'inflammation, et du statut hormonal
• Proportionnel au nmbr de R memb. Des érythroblaste.
• Valeurs usuelles
• Adulte: 0,85-1,75 mg/L

Études ferrocinétiques

• Injection intra-veineuse de 59Fe radioactif lié à la transferrine pour mesurer les cinétiques de disparition plasmatique et incorporation dans hémoglobine GR circulaires.
• Test qui apporte des informations sur l'efficacité et le siège de l'érythropoïèse.

Variations Pathologiques

• État carentiel ou hyposidérose
• Surcharge ou hypersidérose

État carentiel ou hyposidérose

• Hyposidérose = balance négative
• Périodes critiques dans la vie:
  • Nourrisson et petite enfance
  • Adolescence (croissance musculaire et sanguine)
  • Vie reproductive chez la femme
  • Personnes âgées (régime déséquilibré )
• Causes:
  • Apport insuffisant (nourrisson)
  • Pertes excessives + + + (saignement gynécologiques digestifs ) Besoin accrus non couverts (grossesse) -Malabsorption intestinale

Anémie microcytaire hypochrome

• Anémie : Diminution de la quantité d'hémoglobine circulante
• Microcytaire : Les GR ont un volume globulaire moyen (VGM) inférieur à la normale
• Hypochrome : La teneur globulaire moyenne en Hb (TGMH) est inférieure à la normale
• Il est important de dépister une carence martiale avant son terme, qui est l'anémie.

Cas particulier des « anémies inflammatoires »

• Anémies fréquemment développées des sujets présentant un syndrome infectieux, inflammatoires ou de néoplasie
• Anémies evoluant vers une anémie hypochrome mais au début normochrome normocytaire.
• Faire intervenir une carence martiale
• Le taux plasmatique de ferritine est normal voir Élevé intérêt du dosage du fer

Surcharge ou hypersidérose

• Hypersidérose = balance positive
• Causes : -Hyperabsorption intestinale: hémochromatose génétique
  • Apport excessif
  • Administration parentérale
  • Divers

Hémochromatose génétique

• Maladie héréditaire transmise sur le mode récessif.
• Se caractérise par la surcharge en fer due à l'augmentation de l'absortion (hepcidine) sans lien avec les besoins de l'organe
• Fer qui va s'accumuler tout au long de la vie dans de nombreux tissus notamment le foie, entraînant un tableau clinique et biologique particulier

Clinique de L'hémochromatose génétique

• Mélanodermie
• Hépatomégalie : L'évolution se fait vers la cirrhose
• Diabète : (atteinte du pancréas et du foie)
• Des signes endocriniens dominés par une insuffisance gonadique d'origine hypophysaire
• Des manifestations cardiaques avec des troubles du rythme et parfois une insuffisance cardiaque
• Des manifestations osseuses et articulaires déminéralisation …. )

Biologie de L'hémochromatose génétique

• Le fer s'accumule d'abord beaucoup plus dans le foie que dans les macrophages du SRH ce qui permet d'expliquer le tableau biologique  : - Fer sérique est très augmenté - Le CS de la transferrine est très élevé - La Transferrine est diminuée - la Ferritine plasmatique n'est augmentée que dans les stades évolués de la maladie Ces malades relèvent d'une thérapeutique qui consiste à effectuer des saignées fréquentes qui éliminent du fer, en surveillant la ferritine qui doit rester basse

Génétique de L'hémochromatose génétique

• Le gène impliqué dans le déterminisme de la maladie est celui d'HFE localisé sur les courts bras du chromosome 6
• 2 principaux mutations :
  • La mutation 845 A ou bien encore Cyst282Tyr ou C282Y
  • La mutation H63D Le génotype C282Y homozygote est largement majoritaire

Conclusion

• Prescription biologique
• Diagnotic biologique:
• Des hyposidérose: la ferritine est le bon test
• Des hémochromatose (CS (coefficient de la saturation de la transferrine)) Surveillance biologique
• Du transfert d'une anemie par ferritine
• Du traitement transféré d'hémochromatose (transferrine
• Seule la biopsie permet de mesurer l'étendue exacte des lésions de surcharge
• Le fer isolé n'a aucune utilité, tous les paramètres utilisés en même temps sont rares

Ce questionnaire explore l'importance du fer dans l'organisme, son transport et son stockage. Il aborde les conséquences d'une carence ou d'une surcharge en fer, ainsi que le rôle de l'hémoglobine.