Voie de Réparation des Mésappariements d'ADN

Voie de Réparation des Mésappariements d'ADN (MMR)

• La voie de réparation des mésappariements (MMR) est essentielle pour maintenir la stabilité génomique.
• Elle corrige les mésappariements de bases et les insertions/délétions, notamment ceux résultant du stress réplicatif.
• Un dysfonctionnement de cette voie peut entraîner des mutations dans les cellules somatiques ou germinales, augmentant le risque de pathologies comme le cancer.

Dommages Générés par le Stress Réplicatif

• Lors de la réplication de l'ADN, l'ADN polymérase peut commettre des erreurs.
• Ces erreurs incluent la mauvaise incorporation de bases, le glissement sur les séquences répétées, ou en présence de structures secondaires.
• Ces erreurs compromettent l'appariement correct des bases (A avec T, C avec G), créant des mésappariements.
• Des exemples de mésappariements incluent la forme imino de la cytosine appariée à l'adénine ou de la thymine à la guanine, ou vice versa.

Caractéristiques de la Voie MMR

• La MMR est une voie de réparation par excision, comme la NER (réparation par excision de nucléotides).
• Elle implique le retrait du dommage sur un seul brin d'ADN, suivi du remplissage de l'espace vide en utilisant le brin intact comme matrice, et finalement la ligation du brin réparé.
• La spécificité de la MMR est la suppression des erreurs de réplication (substitutions, glissements), nécessitant l'identification du brin néo-synthétisé.

Protéines et Complexes Protéiques Impliqués

• Plusieurs protéines et complexes protéiques sont impliqués dans la voie de réparation MMR.
• Les protéines et complexes impliqués sont MutS, MutL, MutH, l'ADN hélicase, l'ADN polymérase, les protéines SSB et une ADN ligase et une ou des exo nucléases.

Mécanisme de Réparation MMR chez les Bactéries (Escherichia coli)

• Le mécanisme est bien conservé à travers les espèces, servant de modèle pour le MMR eucaryote.
• Chez les bactéries, la distinction entre brin parent (méthylé) et brin fils (non-méthylé) est cruciale.
• Les protéines MutS, MutL et MutH utilisent cette différence pour reconnaître spécifiquement le brin fils néo-synthétisé endommagé.

Étapes du Mécanisme MMR

• Étape 1 : Le dimère MutS se lie au mésappariement.
• Étape 2 : Le dimère MutL se lie à MutS.
• Étape 3 : Le monomère MutH rejoint le complexe MutS-MutL, activant une endonucléase.
• MutH reconnaît et coupe le brin fils non-méthylé à proximité d'un site méthylé.
• Une hélicase déroule ensuite la double hélice d'ADN en direction du mésappariement.
• Les protéines SSB (single-stranded binding proteins) protègent l'ADN simple brin contre la dégradation par les nucléases.
• Une exonucléase clive la séquence endommagée depuis le site de coupure jusqu'à un point après le mésappariement.
• L'ADN polymérase synthétise la nouvelle séquence, et l'ADN ligase relie les extrémités.

Caractéristiques Clés de la Voie MMR

• La réparation est brin-spécifique : elle cible le brin néo-synthétisé.
• La réparation peut se faire dans les deux directions (5' vers 3' ou 3' vers 5'), selon la localisation du site méthylé le plus proche.
• La voie MMR peut prendre en charge une large gamme de substrats, comme les mésappariements de bases ou les insertions/délétions.