Développement Préclinique des Médicaments

Développement Préclinique des Médicaments

• Le développement d'un médicament nécessite 10 à 15 ans de recherche, incluant des tests précliniques, des essais cliniques, et le développement industriel, le tout encadré par la loi.
• Les étapes de recherche couvrent l'intervalle entre la découverte d'une molécule et sa commercialisation; seule une molécule sur dix mille testées arrive à la commercialisation.

Pharmacologie Expérimentale

• Sert à sélectionner des molécules ayant une activité pharmacodynamique, en étudiant les effets biologiques des substances actives et en déterminant les relations dose-réponse.
• Permet de comprendre les mécanismes d'action des médicaments et d'évaluer leur pharmacocinétique (ADME : absorption, distribution, métabolisme, excrétion).
• Vise à optimiser l'efficacité et minimiser les effets secondaires des substances testées.

Le Screening Pharmacologique

• C'est un criblage de molécules par des tests codifiés pour identifier des propriétés pharmacologiques potentielles.
• Le screening général est une présélection systématique sur divers tests physiologiques appartenant à plusieurs systèmes (cardiovasculaire, digestif, etc.).
• Il permet de découvrir des têtes de série, mais peut être coûteux et à faible rendement.
• Le screening orienté est limité à quelques activités spécifiques, comme la recherche d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Modèles en Pharmacologie Expérimentale

• Ils reproduisent un effet pharmacologique en dehors du sujet original, par exemple, des psychotropes sur des rats ou des souris, et des anticancéreux sur des souris.
• Les modèles peuvent utiliser l'animal entier, un organe isolé, ou une culture cellulaire.
• La réponse biologique est classée en qualitative (présence ou absence d'un effet) ou quantitative (durée, intensité).
• La réponse quantitative peut être continue (graduelle) ou discontinue (intermittente).

Évaluation Quantitative de l'Activité Pharmacodynamique

• La dose efficace 50 (DE50) est la dose qui inhibe l'apparition de 50 % du symptôme dans un modèle de pathologie expérimentale chez l'animal.
• Elle est déterminée par l'induction de la pathologie, l'administration de la substance médicamenteuse, la mesure du symptôme et le calcul du pourcentage d'inhibition par rapport à un groupe témoin.

Toxicologie Expérimentale

• Branche qui étudie les effets néfastes des substances chimiques, y compris les médicaments, sur les organismes vivants, visant à évaluer les risques potentiels pour la santé et l'environnement.
• Identifie les doses sûres et les effets indésirables avant les essais cliniques.

Essais de Toxicité

• Sont divisés en essais pré-requis, essentiels avant l'administration à l'homme, et essais post-requis, réalisés conjointement avec les essais cliniques.

Toxicité Aiguë

• Évalue qualitativement et quantitativement les phénomènes toxiques après une seule administration d'une substance.
• L'étude qualitative identifie les symptômes et leur temps d'apparition, tandis que l'étude quantitative évalue la mortalité et la morbidité, déterminant la dose minimale mortelle (DMM) et la dose létale 50 (DL50).
• La DMM est la dose minimale qui tue un animal par administration intraveineuse lente.
• La DL50 est la dose unique qui tue la moitié des animaux dans une même espèce.
• Les tests impliquent 6 lots de 10 animaux recevant des doses croissantes de substance, avec des taux de mortalité variant entre 0 et 100 %.
• La substance est administrée par la voie prévue en thérapeutique humaine, ou par voie IV ou intra-péritonéale pour une biodisponibilité absolue.
• Une gamme de 6 doses ou plus est sélectionnée avec un rapport entre les doses successives compris entre 1.2 et 1.5.
• La durée d'observation est de 14 jours, avec une surveillance de l'heure de la mort, du nombre de morts et des symptômes observés.
• L'autopsie des animaux décédés est obligatoire.

Examens Complémentaires

• Comprend des examens macroscopiques des viscères et des examens histopathologiques sur les organes montrant des anomalies macroscopiques.
• L'étude de la toxicité aiguë permet d'établir la relation entre la dose et l'intensité des effets observés, ainsi que le calcul de la DL50.

Calcul de la DL50

• Peut se faire par la méthode mathématique de Karber et Behrens

Méthode Graphique de Miller et Tainter

• Exprime les pourcentages de mortalité en fonction du logarithme décimal des doses sur un papier semi-logarithmique pour obtenir une courbe sigmoïde.
• Les résultats de l'essai de toxicité aiguë permettent d'évaluer quantitativement la dose létale, de déterminer la nature des effets toxiques aigus, de prévoir les signes en cas de surdosage et de choisir les doses pour les essais de toxicité répétée.
• L'index thérapeutique (IT) est calculé par le rapport DL50/DE50.

Toxicité Subaiguë

• Elle est réalisée sur deux espèces de mammifères avec des administrations journalières de trois niveaux de doses (forte, faible, intermédiaire).
• La durée de l'essai dépend du temps d'administration prévu chez l'homme.
• Elle contrôle la croissance et la consommation alimentaire, explore les fonctions vitales, et réalise des examens hématologiques, biochimiques et anatomopathologiques.
• L'exploitation des résultats détermine la dose sans effet observé (NOEL) et le site des effets toxiques.

Essais de Mutagénèse

• Une mutation est une modification brusque, permanente et transmissible du génotype par changement dans le nombre ou la qualité des gènes.
• L'étude du pouvoir mutagène cherche à révéler les modifications génétiques induites par une substance, pouvant affecter la descendance de manière héréditaire.
• Ces essais sont essentiels pour évaluer le risque cancérogène.

Différents Types de Mutations

• Comprennent les mutations géniques, les aberrations chromosomiques et les effets sur la réparation de l'ADN.
• Les essais utilisent des tests in vitro sur des cultures de bactéries, de levures ou de cellules de mammifères, et in vivo sur des insectes et des rongeurs pour évaluer :
  • Les mutations géniques identifiées par le test d'AMES
  • Les aberrations chromosomiques avec des tests in vitro sur des chromosomes humains en métaphase
  • Les effets sur la réparation de l'ADN en détectant des lésions via des agressions induisant des réparations enzymatiques

Essais de Toxicité Chronique

• Permettent de compléter les informations sur la toxicité du produit, d'identifier les organes cibles et de déterminer la réversibilité des effets et les potentiels effets cumulatifs.
• Le protocole implique des rats, des chiens ou des singes, avec une administration des doses journalières par la même voie que la subaiguë, pendant jusqu'à 2 ans pour les rats et 7 ans ou plus pour les chiens et singes.

Essais de Cancérogenèse

• Cherchent à évaluer le potentiel cancérogène de molécules administrées de manière chronique, de celles suspectées lors des premiers essais toxiques, ou de celles ayant une analogie structurale avec des substances cancérigènes.
• Les essais durent 24 mois pour les souris et hamsters et 30 mois pour les rats, avec des doses variables et des examens biologiques, cliniques, histopathologiques et autopsiques.

Essais de Tératogenèse

• Le protocole expérimentale comporte trois segment:
  • Segment I (étude de la fertilité): évalue l'impact sur les gamètes (fertilité et malformations) avec observations de gravidité
  • Segment II (embryotoxicité/foeto-toxicité) : étudie des rats ou souris femelles gravides en observant les lésions après sacrifice en fin d'organogenèse
  • Segment III (phase pré et post-natalité) : examine les perturbations de croissance ou de lactation après exposition durant la gestation et l'allaitement

Conclusion

• Le développement préclinique garantit l'efficacité et la sécurité des médicaments avant administration humaine.
• Il assure une transition sûre vers les essais cliniques, reposant sur l'innovation, l'éthique et la rigueur scientifique.