3회차_Genetic Disorders_육종인

유전자와 사람의 질병

• 인간 DNA의 99.9%는 모든 사람에게 동일하며 약 0.1%만이 개인마다 다릅니다.
• 자연 유산의 약 50%는 염색체 이상으로 추정됩니다.
• 25세 이하의 인구 중 약 5%는 심각한 유전 질환을 겪습니다.
• 유전 질환 발병 빈도는 대사성 질환을 포함하여 약 2/3입니다.

Polymorphism (다형태)

• DNA 염기서열에는 차이가 있지만, 생성되는 아미노산은 동일합니다.
• 명확한 연관성은 없지만, 특정 질환의 위험이 증가할 수 있습니다.

SNP (Single Nucleotide Polymorphism)

• DNA 염기서열에서 단 하나의 염기(A, T, G, C) 차이를 보이는 유전적 변이입니다.
• 인간은 DNA의 99.9%를 공유하며, SNP는 약 0.1%(3백만 base pair)에 해당합니다.
• SNP의 1%만이 코딩 영역에 존재하며 나머지 99%는 비코딩 영역에 있습니다.
• SNP는 단백질 코딩 영역 외에도 프로모터, 인핸서, 인트론에도 존재할 수 있습니다.
• 유전 질환은 단일 유전자 돌연변이 관련 질환(멘델 질환), 염색체 이상, 복합 다유전자 질환으로 분류됩니다.

돌연변이

• 돌연변이는 DNA 서열의 변화를 의미합니다.

돌연변이의 종류

• Genome mutation: 염색체 전체의 소실 (monosomy) 또는 추가 (trisomy)
• Chromosome mutation: 염색체 구조적 변화 발생
• Gene mutation: 유전자 부분 또는 전체 결실 (점 돌연변이, 결실, frame-shift 돌연변이)로 발생
• 돌연변이는 단백질 합성의 여러 단계에 영향을 줄 수 있습니다.

전사 (Transcription)

• 프로모터 서열을 포함한 부위의 유전자에서 돌연변이와 결실이 발생할 수 있습니다.

mRNA 가공

• 인트론 또는 스플라이스 접합 부위에서 비정상적인 가공이 일어날 수 있습니다.

번역 (Translation)

• 돌연변이로 인해 정지 코돈이 엑손 내에 생성될 수 있습니다(UAG, UAA 또는 UGA).

비정상적인 단백질 생성

• 일부 점 돌연변이는 비정상적인 단백질을 생성할 수 있습니다.

코딩 영역 내 점 돌연변이

• 단일 염기 서열 변화로, missense와 nonsense로 분류됩니다.
• Missense mutation: 단백질이 변경되는 경우로, 3개의 염기로 구성된 코돈 변화로 다른 아미노산으로 대체되며 단백질 서열이 바뀝니다.
• 보존적(Conservative) missense 돌연변이는 치환된 아미노산이 원래 아미노산과 유사하여 단백질 기능에 큰 영향을 미치지 않습니다.
• 비보존적(Nonconservative) missense 돌연변이는 정상 아미노산을 완전히 다른 아미노산으로 대체합니다.
• Example: 겸상 적혈구 빈혈증은 글루탐산이 발린으로 바뀌면서 소수성이 증가해 단백질 구조를 변화시킵니다.
• Nonsense mutation: 단백질이 짧아지는 경우로, 염기가 대체되면서 종결 코돈으로 바뀝니다.
• Example: Bº 지중해 빈혈은 종결 코돈(UAG, UAA 또는 UGA)에서 발생합니다.

비코딩 영역 내 돌연변이

• DNA 전사는 프로모터와 인핸서 서열에 의해 개시되고 조절됩니다.
• 조절 서열 내의 점 돌연변이 또는 결실은 전사 인자 결합을 방해하여 전사가 감소하거나 중단됩니다.
• Example: 일부 유전성 빈혈
• 인트론 내의 점 돌연변이는 RNA 스플라이싱 결함을 초래하여 mRNA 형성을 방해하고 번역을 막아 유전자 산물 합성을 중단합니다.

결실과 삽입 (Deletion and Insertion)

• 유전자 서열 일부가 제거되거나 삽입되는 현상입니다.
• 염기 쌍 수가 3의 배수인 경우, 해독 틀은 유지되지만, 하나 이상의 아미노산을 잃거나 얻게 됩니다.
• 영향을 받는 염기가 3의 배수가 아닌 경우, 틀 이동 돌연변이(frameshift mutation)가 발생하여 DNA 가닥의 해독 틀이 변경됩니다.
• Exmaple : 낭성 섬유증은 아미노산 하나가 소실되어 전체 단백질 구조가 바뀝니다.
• Example: ABO 혈액형은 A 대립유전자에서 G 유전자 하나가 결실되면 O 대립유전자가 됩니다.
• Example: Tay-Sachs 병은 정상에 비해 4개의 염기가 삽입되어 완전히 다른 단백질이 만들어집니다.
• 3의 배수가 아닌 삽입은 150-200bp 안에 반드시 정지 코돈을 포함하므로 완전히 다른 단백질이 만들어집니다.

유전성 (Heredity)

• 생식세포를 통해 부모로부터 유전됩니다. 유전성이면 가족성입니다.
• 가족성 (Familial): 생물학적 가족을 통해 전달됩니다. 유전성과 혼용되기도 합니다.

선천성 (Congenital)

• 태어날 때부터 가지고 태어나는 것을 의미하며, 유전 질환이 아닐 수도 있습니다. 태아나 임신 상태에서 발생한 돌연변이, 감염, 외상 등으로 발생할 수 있습니다.

멘델 질환 (Mendelian Disorders)

• 큰 영향을 미치는 단일 유전자 돌연변이로 인해 발생합니다.
  • 종류: 상염색체 우성 질환 (Autosomal dominant), 상염색체 열성 질환 (Autosomal recessive), X-연관 질환 (X-linked)이 있습니다.

멘델 질환 유전 과정

• 모든 개인은 복제 과정 중 오류로 인해 돌연변이 유전자를 5-8개 보유하지만, 대부분 열성이라 심각한 표현형 변화를 보이지 않습니다.
• 80-85%는 가족성, 나머지는 새로 발생한 de novo 돌연변이입니다.

주요 용어

• Codominance (공우성): 이형접합체에서 유전자 쌍의 두 대립유전자가 모두 발현되며, 열성/우성이 없습니다.
• Pleiotropism (다형유전): 하나의 유전자 돌연변이가 여러 효과를 나타냅니다(지라의 섬유증, 기관의 경색, 뼈의 변화 등).

유전적 이질성 (Genetic heterogeneity)

• 여러 유전자에서의 돌연변이가 동일한 형질을 유발합니다.
• Ex. 유아 난청: 16개 이상의 다른 돌연변이가 이에 관여합니다.

상염색체 우성 돌연변이

• 돌연변이 유전자를 가진 사람이 자녀에게 질병을 전달할 확률은 일반적으로 50%이지만, 실제 발현되는 비율은 더 낮을 수 있습니다(reduced penetrance).
• 이형접합 상태(정상 + 돌연변이)에서도 질환이 나타납니다.
• 성별 차이는 없습니다.
• 가족력이 없을 수 있으며, 정상 부모의 생식세포에서 새로운 돌연변이가 발생할 수도 있습니다.
• Reduced penetrance와 다양한 expression이 나타날 수 있습니다.

상염색체 우성 돌연변이 특징

• 발병 연령이 늦어 사춘기까지 증상이 나타나지 않을 수도 있습니다.
• 효소 관련 문제가 많지만, 대부분의 신체 효소는 돌연변이가 있어도 큰 문제를 일으키지 않습니다.
• 상염색체 우성 질환에서 주로 영향을 받는 단백질은 복잡한 대사 경로를 조절하는 피드백 억제 단백질 (LDL 수용체)과 핵심 구조 단백질 (콜라겐, cytoskeletal elements)입니다. Dominant-negative 효과가 나타날 수 있습니다.

상염색체 열성 유전 (Autosomal Recessive Disorders)

• 부모는 보인자(대부분 정상), 형제자매는 질환을 가질 수 있습니다.
• 동형접합체 상태(열성/열성)에서만 증상이 나타납니다.
• 보인자인 부모 사이에서 아이가 질환을 가질 확률은 각각 1/4(25%)입니다.
• 근친혼의 결과로 나타날 수 있습니다.

임상적 특징

• 발현도가 매우 uniform(일정)합니다. 즉, 표현형, 임상적 증상, 발병 시기가 거의 유사합니다.
• 상염색체 우성 질환에 비해 complete penetrance가 일반적입니다.
• 발병 연령이 매우 어립니다.
• 열성 질환과 관련된 새로운 돌연변이는 임상적으로 드물게 발견됩니다.
• 효소를 부호화하는 유전자가 주로 해당됩니다.

X-연관 질환 (X-Linked Disorders)

• Y-연관 질환은 없습니다. Y 염색체에는 남성 생식 관련 유전자만 있습니다.
• 거의 다 열성으로 나타납니다.
• 질병이 우성으로 유전된다면 여성은 100% 형질을 나타내고 생식을 방해하므로 열성으로 나타납니다.
• 남성의 발병률이 더 높습니다.
• 질환이 있는 남성은 아들에게 질환을 전달하지 않지만, 모든 딸은 보인자가 됩니다.
• 이형접합 여성은 정상 대립유전자 존재로 인해 대개 완전한 표현형적 증상 발현을 보이지 않습니다.

임상적 특징적 질병

• G6PD(글루코스-6-인산 탈수소효소) 결핍증
• G6PD는 포도당이 PPP(Pentose Phosphate Pathway)로 사용되는 첫 번째 효소입니다. 심각한 결핍이 없는 한 일상생활에는 문제가 없습니다.

단일유전자질환의 전달방식

• 상염색체 우성 질환: 이형접합체 표현이 특징이며, 남성과 여성에게 동일하게 영향을 미치고 전달됩니다.
• 상염색체 열성 질환: 두 쌍의 유전자가 모두 변이되었을 때 나타나며, 효소 단백질이 주로 영향을 받습니다. 남녀 동일하게 영향을 미칩니다.
• X-연관 질환: 이형접합 여성이 질환을 아들에게 전달하며, 여성은 주로 무작위적 X 염색체 불활성화로 보호받습니다.

단일유전자질환의 분자생화학적 기초

• 효소 결함: 활성이 감소되거나 정상 효소의 양이 감소되어 대사적 차단을 일으킵니다. 기질 축적 또는 최종 산물 감소를 초래합니다. - 1. 기질의 축적: 결핍된 효소로 인해 복합기질이 과도하게 축적되는 용해소체저장병 발생 - 2. 효소결함: 대사 차단 및 최종산물 감소 - 3, 조직 손상 : 조직 불활성화 실패
• 막 수용체/수송체 결함: LDL 수용체 결함으로 인한 가족성 고콜레스테롤혈증이 생기며 세포 내 LDL 운반 결함을 초래합니다.
• 비효소 단백질의 이상변화: 구조적 변화로 겸상적혈구빈혈증이나 지중해빈혈이 생길 수있다.

Marfan syndrome(fibrillin-1 이상), Ehlers-Danlos syndrom

• Osteogenesis imperfecta (골형성부전증): collagen type 1에 문제가 생기는 경우로, Autosomal Dominant Disorder이며 severe의 경우 주로 태어나기 전 death한다
• collagen type 1은 a1 유전자와 a2 유전자가 있어서 돌연변이가 일어날 수 있는 위치가 다양하다
• Dominant-negative : 돌연변이 대립유전자가 정상 대립유전자의 기능에 결함을 일으키는 것
• 골형성부전증 환자는 collagen의 triple helix 구조가 제대로 형성되지 않아 골형성이 제대로 이루어지지 않음.

Disorders with multifactorial inheritance

• 환경 요인 + 두 개 이상의 유전자 변이의 복합적인 작용으로 인한 유전질환이며, 당뇨, 방사능, 액상과당등의 환경이 영향을 미칠수 있다
• 다인자 유전병이 표현될 위험성은 물려받은 mutant gene의 개수와 환경요인에 의해 결정

염색체 질환 (Chromosomal Disorders)

• 1~22번+X,Y 총 23쌍 염색체
• 가운데 잘록한 centromere, 양 끝 말단 telomere
• 30조개의 유전자가 있다.

핵형분석으로 우리는 다음을 알수 있다.

• G band 위치에 따라 chromosome 위치를 표시한다
• 작작족)염색을 하면 각 염색체가 무엇인지, 각 염색체의 유전자 및 변화에 대해 알수 있다.
• Arm은 centromere를 기준으로 나뉜다
• parm (p = petit, 불어로 '작다'): 짧은 팔
• q arm : 긴팔

Xp21.2

• 유전자의 위치 표시 방법
• X 염색체의 p arm의 2번째 region, 1번째 band, 2번째 sub-band 부위 입니다

FISH (Fluorescence in situ hybridization

• 특정 염색체의 수, 특정 유전자의 수를 세기 위해 사용
• 현재는 사람의 유전자 서열을 다 알기 때문에, 찾고자 하는 유전자와 상보적인 유전자에 형광을 붙인 물질을 투입하면 찾고자 하는 유전자의 위치, 개수를 볼 수 있다

Cytogenetic Disorders (정의, 용어 중요)

• 염색체의 수 이상이나 하나 혹은 그 이상의 염색체의 구조변화가 생긴 것

Numbers of chromosomes

• Euploid(정배수체): haploid의 정확한 곱 (46,XX for female), (46,XY for male)
• Aneuploidy(이수성), 혹은 Aneuploid(비정배수체/이수체): 감수분열 혹은 체세포분열에서의 오류로 인해 haploid의 정확한 정수배(euploid)로 나타낼 수 없는 것
• 수정란 분열에서 하나의 딸세포에 3개의 성염색체를 주게 되면, 다른 딸세포는 1개만 받게 된다

Structures of chromosomes

• 우리는 부모님에게서 유전자 한 쌍을 받음. 유전자 숫자에는 이상이 없더라도유전자를 받는 과정, 그 이후의 과정 모두에서 recombination이 일어나 다양성이 생긴다.
• Translocation (전좌) : 한 염색체의 분절이 다른 염색체로 전달되는 것 ; 서로 유전자를 바꾸는 것
• Duplication of q-arm / loss of p-arm
• Robertsonian translocation(로버트슨전위) -두 끝곁매듭염색체(acrocentric chromosome) 사이에서 일어나는 전좌
• Deletion(결실) : 염색체의 분절이 소실되는 것
• 특정 염색체의 특정 부분이 없어지며 유전자 검사로도 찾아보기 힘들다.

Trisomy 21 (다운증후군 Down syndrome

• 21번 염색체가 3개인 aneuploidy(이수성)(염색체 수 47)
• 가장 흔한 염색체 질환, 지적장애의 주된 원인
• 주로 난자의 감수분열 비분리 때문에 발생
• 산모의 나이가 Trisomy 21의 주요한 요인
• 양수검사를 통해 염색체 검사로 미리 알 수 있다.