Réponse Inflammatoire: Cellules et Médiateurs

• Les diapositives présentées donnent un aperçu de la réponse inflammatoire, en se concentrant sur les cellules impliquées et les médiateurs de l'inflammation.
• L'inflammation est une réponse de protection de l'organisme à une agression, qu'elle soit causée par des agents pathogènes ou des signaux endogènes, tels que la présence de cellules lésées.
• Les trois principaux objectifs de l'inflammation sont l'élimination de la cause initiale de la lésion, l'élimination des cellules nécrotiques et la réparation des tissus.
• La réponse inflammatoire joue un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie de l'organisme et dans la défense contre les infections.

Les cinq signes cardinaux de l'inflammation

• Rougeur (Rubor)

• Chaleur (Calor)

• Gonflement (Tumor)

• Douleur (Dolor)

• Perte de la fonction (Functio Laesa)

• L'inflammation est une orchestration complexe qui implique plusieurs types de cellules immunitaires innées, le système immunitaire, le système nerveux et les cascades de coagulation/fibrinolyse.

• Les thérapies ciblées "anti-cytokine", telles que les inhibiteurs du TNF-α, de l'interleukine-1β et de l'interleukine-6, ont connu des progrès récents dans le traitement des maladies inflammatoires.

• L'inflammation aiguë se caractérise par des modifications microvasculaires et une infiltration de neutrophiles.

• Dans l'inflammation chronique, l'infiltration de monocytes/macrophages est un processus clé.

• Les leucocytes participant à la réaction inflammatoire sont présents dans la circulation systémique et doivent quitter le vaisseau sanguin (diapédèse) et migrer vers l'espace extracellulaire (chimiotactisme) pour se localiser dans les tissus.

• L'activation des cellules endothéliales au cours de l'inflammation se déroule en plusieurs étapes, notamment la dilatation des artérioles, la contraction des cellules endothéliales, l'exposition de la membrane basale, le ralentissement du flux sanguin et le gain de contact avec l'endothélium.

• Ces étapes sont séquentielles et sont assurées par des molécules d'adhésion.

• Le "roulement" leucocytaire est une étape initiale qui implique l'interaction entre les molécules d'adhésion E-sélectines et les glycoprotéines sialylées des leucocytes, ainsi que les molécules d'adhésion L-sélectines et les glycoprotéines sialylées des cellules endothéliales.

• La "forte adhérence" des leucocytes implique l'interaction des molécules d'adhésion (intégrines) avec leurs ligands sur les cellules endothéliales, ce qui nécessite l'expression de novo de CAM sur l'endothélium.

• La transmigration des leucocytes à travers l'endothélium et la membrane basale (diapédèse, extravasation) est dirigée par les chémokines, telles que la protéine chimioattractante des monocytes (MCP)-1, le C5a et l'IL-8.

• Les granulocytes, notamment les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles, sont impliqués dans la réponse inflammatoire aiguë et font partie du système immunitaire inné.

• Les neutrophiles, également appelés PNN, constituent la première ligne de défense antimicrobienne et représentent plus de 50 % du bassin global des leucocytes.

• Les neutrophiles contiennent des granules avec des composés antimicrobiens, qui sont libérés lors de l'activation.

• Ces cellules sont intrinsèquement inefficaces pour la phagocytose des agents non modifiés. Elles nécessitent donc une opsonisation (modification de la cible par des immunoglobulines ou des composants du complément) pour une phagocytose optimale.

Les neutrophiles extracellulaires (NET)

• Les PNN peuvent libérer des filets extracellulaires composés de chromatine décondensée associée à des protéines antimicrobiennes, permettant de piéger et de détruire les bactéries.
• En plus de la phagocytose, les éosinophiles, les basophiles et les mastocytes libèrent une variété de médiateurs lipidiques et peptidiques lors des épisodes inflammatoires.
• Les macrophages tissulaires agissent comme des "sentinelles" car ils sont présents dans tous les tissus et amplifient la réponse à un stimulus potentiellement dangereux.
• Les macrophages sont impliqués dans la phagocytose des bactéries non encapsulées et reconnaissent les motifs moléculaires conservés à la surface des bactéries via des récepteurs de surface.

Les "PAMP" (Pathogen-Associated Molecular Patterns) et les "DAMP" (Damage-Associated Molecular Patterns)

• Ces éléments sont reconnus par les macrophages, qui jouent un rôle dans l'immunité innée.
• Ces cellules présentent des fonctions de présentation d'antigènes et sont les principales cellules inflammatoires dans les maladies chroniques. Ils sont dérivés des monocytes et réagissent à divers agents chimioattractants.
• Les macrophages activés sécrètent une variété de produits pro-inflammatoires tels que des cytokines, des chémokines et des protéines du complément, altérant le tonus vasculaire et l'adhérence endothéliale.

Lymphocytes :

• Contribuent aux mécanismes d'immunité adaptative.

Plaquettes :

• Elles sont activées à la suite d'une lésion vasculaire, ce qui entraîne l'adhésion, l'agrégation et la formation d'un thrombus.
• Les plaquettes activées libèrent des facteurs procoagulants, des médiateurs inflammatoires et des facteurs de croissance, et sont elles-mêmes activées par les médiateurs inflammatoires.

Liens entre inflammation et coagulation :

• Le facteur tissulaire, déclenché par des conditions inflammatoires, stimule la production de thrombine. L'inflammation systémique inhibe les voies anticoagulantes et favorise la fibrinolyse.

Médiateurs de l'inflammation :

• Système du complément : implique l'activation de protéines plasmatiques inactives, conduisant à la phagocytose, à la lyse microbienne et à la stimulation de l'inflammation.

Les trois voies principales d'activation du complément :

• Voie classique : Déclenchée par des complexes immuns.
• Voie de la lectine : Déclenchée par les résidus de mannose sur les glycoprotéines microbiennes.
• Voie alternative : activée spontanément sur les surfaces microorganismes.
• Les trois voies convergent vers l'activation de la protéine centrale C3, ce qui a des effets en aval sur l'inflammation.

Les dérivés lipidiques de l'acide arachidonique(AA) :

• Ils tels que les prostaglandines (PG), les leucotriènes (LT) et lipoxines (LX) jouent un rôle majeur dans l'inflammation
• Ils sont produits via l'oxydation de l'AA, qui est lui-même libéré des phospholipides membranaires par la phospholipase A2 (PLA2).
• La production des prostaglandines est le résultat de l'action des enzymes cyclooxygénase COX-1 et COX-2 sur l'AA. Les enzymes COX présentent une activité hétérobifonctionnelle, produisant d'abord du PGG2 instable puis du PGH2.
• Bien que structurellement similaires, les COX-1 et COX-2 diffèrent dans leur expression.
• La COX-1 est exprimée de manière constitutive dans plusieurs tissus et est impliquée dans les processus physiologiques de base.
• La COX-2 est inductible en réponse aux stimuli inflammatoires et contribue aux processus inflammatoires entraînant l'expression de la COX-2.
• Ces prostanoïdes exercent leurs effets via des récepteurs spécifiques couplés à la protéine G.

Les plus fréquentes prostaglandines (PG)

• Elle est la PG la plus fréquente et la plus critique pour l'inflammation, induisant la fièvre, la contraction des muscles lisses, la migration des lymphocytes T, la vasodilatation et l'hyperperméabilité.
• En revanche, PJ2 a des effets anti-inflammatoires et agit en activant PPAR-γ.
• Elle inhibe ainsi la voie NF-kB et la production de cytokines pro-inflammatoires.

Leucotriènes :

• Ils sont produits à partir de l'AA via la voie 5-lipoxygénase. La principale LT de la réponse inflammatoire est la LTB4, qui active les leucocytes, prolonge leur survie, est un agent chimiotactique et stimule l'adhésion des endothelium vasculaire.

Les lipoxines (LX) :

• Ce sont des médiateurs lipidiques anti-inflammatoires formés via une interaction cellulaire lors de l'inflammation.

Amines vasoactives

• L'histamine, issue de la décarboxylation de l'histidine, est stockée dans les granules des mastocytes et des basophiles.
• Sa libération favorise la vasodilatation, l'augmentation de la perméabilité des veinules post-capillaires, la bronchoconstriction et l'hypersécrétion de mucus.
• La sérotonine, stockée dans les granules denses des plaquettes, est un vasoconstricteur, favorise la fibrose et agit comme un neurotransmetteur.

Proteases

• Ce sont un groupe comprenant les cystéine protéases (dégradation du collagène et de l'élastine), des CASPASE et des métalloprotéases.

Espèces réactives de l'oxygène (ROS)

• Ce sont de petites molécules qui contiennent des électrons non appariés hautement réactifs.
• Elles peuvent causer des lesions tissulaires et la mort cellulaire.
• Au cours de l'inflammation, les macrophages et les PNN libèrent des ROS contribuent au stress oxydatif et aux lésions cellulaires.
• Les ROS peuvent aussi agir comme un signal de molécules.

Les neutrophiles extracellulaires

• Ils ont le NADPH et les ROS, et les granulés primaires ont une fusion des granules primaires avec le phagosome.
• L'activation de la NADPH oxydase consomme rapidement de l'oxygène et génère des ROS dans le phagosome.
• Dans ce processus, est déchargée dans le phagosome la myéloperoxydase (MPO), qui catalyse la réaction entre les ROS et le chlorure, créant ainsi de l'acide hypochloreux (HOCI).
• HOCI et ses dérivés agissent comme des produits oxydants interrompent le transport d'électrons et modifient la synthèse de l'ADN.

Les principaux ROS produits par les cellules

• Radical hydroxyle (HO-)
• Superoxyde (O2-)
• Peroxyde d'hydrogène (H2O2)
• Les NO sont synthétisés par oxydation de l'arginine, et catalysée par la nitric synthase (NOS)

Le monoxyde d'azote (NO)

• Agit comme un rôle protecteur, mais a des effets proinflammatoires.

Principaux biomarqueurs inflammatoires utilisés en clinique:

• Protéine C-réactive (phase aiguë)
• Haptoglobine (sous-aiguë)
• Orosomucoïde (sous-aigu)
• Fibrinogène (chronique)
• La CRP circulante opsonise les bactéries et les cellules apoptotiques facilitant leur élimination via le complément et la phagocytose médiée par FcγR et, dans les zones inflammatoires, tapisse les tissus sous forme de monomères, avec des effets pro-inflammatoires.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et corticostéroïdes

• Ils sont couramment exploités dans la clinique.
• Les corticostéroïdes inhibent la voie NF-kB et les AINS inhibent COX1 et/ou COX2, interrompant la prostaglandine.