T1d) Regulación Metabólica: Glucólisis y Gluconeogénesis _ Médium

Regulación Metabólica de la Glucólisis y la Gluconeogénesis

• Si una célula decide utilizar glucosa 6-fosfato para un fin determinado, esta decisión afecta a todas las demás vías en las que la glucosa 6-fosfato es un precursor o un intermediario.
• La célula es capaz de llevar a cabo simultáneamente distintos procesos entrelazados, obteniendo cada producto en la cantidad necesaria, en el momento adecuado.
• El hígado proporciona glucosa cuando se agotan las reservas de glucógeno a través de la gluconeogénesis.
• La gluconeogénesis proporciona glucosa cuando se agotan las reservas de glucógeno.
• La glucólisis utiliza parte de las enzimas de la glucólisis; 7 reacciones son reversibles y 3 son irreversibles.
• Las 3 reacciones irreversibles son la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa-1 y la piruvato quinasa, y requieren rodeos para llevarse a cabo.
• Si la glucólisis y la gluconeogénesis ocurren simultáneamente, se consume ATP sin producir trabajo mecánico o químico, lo que resulta en un ciclo inútil que disipa energía en forma de calor.
• Ciclos inútiles tienen importancia en el control de rutas.
• El control de las rutas en la glucólisis y gluconeogénesis resulta en un ciclo del sustrato.

Regulación de la Glucólisis: Puntos de Control Principales

• Hay tres puntos de control principales en la regulación de la glucólisis: la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa-1 y piruvato quinasa.

Hexoquinasa

• Existen 4 isozimas de hexoquinasa, las cuales catalizan la misma reacción en diferentes tejidos, tienen diferente secuencia de aminoácidos y diferentes parámetros cinéticos y mecanismos de regulación.
• El músculo utiliza hexoquinasas I, II (predominante) y III.
• Las hexoquinasas musculares tienen una alta afinidad por la glucosa y alcanzan la saturación con baja concentración de glucosa.
• La hexoquinasa muscular es inhibida alostéricamente por glucosa 6-fosfato, equilibrando la formación y utilización de glucosa y manteniendo un estado estacionario.
• El hígado utiliza la hexoquinasa IV (glucoquinasa) y la [glucosa] en sangre es transportada a los hepatocitos (GLUT2) donde se equilibran.
• La Km de la glucoquinasa es muy elevada y su actividad aumenta según aumenta la [glucosa].
• La glucoquinasa se satura tarde y se inhibe por una proteína reguladora específica del hígado.
• La inhibición se desencadena si la concentración de glucosa disminuye y la de fructosa 6P incrementa, y el hígado no compite con otros órganos por la glucosa
• La glucoquinasa no es inhibida por su producto, glucosa 6-P y continua trabajando cuando las hexoquinasas I, II y III están inhibidas completamente por glucosa 6P.

Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)

• Esta etapa compromete el paso de la glucosa a través de la glucólisis.
• Incluye centros activos y centros reguladores.
• Los activadores centros reguladores incluyen ADP y AMP, y fructosa 2,6-bifosfato y los inhibidores incluyen ATP y citrato.
• El ATP es un sustrato para PFK-1, también es un producto final de la glucólisis y es un inhibidor alostérico.
• [ATP]↑ baja la afinidad de la enzima por la fructosa 6P
• [ATP]↓ → [AMP] [ADP] ↑ = activadores alostéricos.
• El intermediario clave en la oxidación aeróbica del piruvato, ácidos grasos y aminoácidos se regula alostéricamente.
• El [citrato]↑ aumenta el efecto inhibidor del ATP, reduciendo aún más el flujo de glucosa a través de la glucólisis.
• Fructosa 2,6-bifosfato es el regulador alostérico más significativo, activa poderosamente al E.

Piruvato quinasa

• Existen 3 isozimas de piruvato quinasa con diferente distribución tisular y respuesta a los moduladores.
• En todos los tejidos: regulación alostérica
• Inactivación alostérica ocurre por:
  • ↑ [ATP]
  • ↑[Acetil-CoA]
  • ↑ Ácidos grasos
  • Acumulación de alanina
• La activación alostérica ocurre por:
  • La acumulación de Fructosa 1,6-bifosfato (activación anterógrada).
• La isozima hepática (forma L) se regula por fosforilación.
  • [glucosa]sanguínea baja →↑ glucagón →↑ AMPc
  • proteína quinasa dpte. de AMPc (PKA) →
  • Fosforila e inactiva el isozima, asi se exporte la glucosa a otros órganos.
• La Isozima muscular (forma M) → NO regulación por fosforilación.
  • ↑Adrenalina → ↑ AMPC
  • Activa degradación glucógeno
    • ↑ glucosa
    • Activa Pyr quinasa: activa la glucólisis
    • ↑ATP

Regulación de la Gluconeogénesis

• Acetil-CoA → Ciclo del ác. Cítrico y Oxalacetato → transforma la glucosa.
• Existe gran cantidad de ácidos grasos que crean acetil-CoA.
• ATP inhibe a la glucolisis/Glucolysis
• La reacción es catalizada por FBPasa-1 y la reacción ocurre de forma coordinada y recíproca
• Es estimulada por AMP y ADP.
• Es inhibida por ATP y citrato
• La glucólisis hepática es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato y que refleja el nivel de glucagón en la sangre,
• En la ausencia de fructosa 2,6-bisfosfato la PFK1 se inactiva.
• Si hay una baja concentración de glucosa, el glucagón↑ y fructosa 2,6 biP, asi evitando la glucólisis en el hígado.
  • Se exporta la glucosa

Papel de la fructosa 2,6-bifosfato

• Media la regulación hormonal de la glucólisis y la gluconeogénesis en hígado.
• Aumenta la afinidad por su substrato e inhibe su actividad.
• Es efector alostérico de PFK-1 y FBPasa-1.
• Estimula la glucólisis e inhibe gluconeogénesis.
• La concentración celular de fructosa 2,6-bifosfato viene dictada por las velocidades relativas de su formación y degradación.
• Las enzimas son distintos a los de la glucólisis.
• Estas dos enzimas forman parte de una sola proteína bifuncional.
• El glucagón - adenilato ciclasa y la fosforilación son dependientes de AMPc .
• ↑fosfoproteína fosfatasa→ Desfosforilación con Insulina.
• El cociente insulina/ glucagón elevado disminuye el AMPc (Adenosín monofosfato cíclico) y reduce los de proteína cinasa A activa.
• Niveles reducidos de fructosa 2,6-bisfosfato disminuyen la inhibición de la FBP-1, lo que induce un aumento de la velocidad de la gluconeogénesis.
• FBP-2 (inactiva) La reducción de la actividad de la proteína cinasa A favorece la desfosforilación del complejo de PFk.
• El dominio desfosforilado PFK-2 es activo que favorece la forma de fructuosa 2,6 bisofosfato y FBP2 es inactiva.