Réaction Inflammatoire: Les Médiateurs et Cytokines

Les Médiateurs de la Réaction Inflammatoire

• Ils apparaissent chez le patient dès que la réaction inflammatoire se met en route
• Les cellules affluent vers le site de l'inflammation, mettant en place des défenses locales
• Dans un second temps se mettent en place des cytokines (CK) pro inflammatoire comme IL1β, IL6 et TNFα
• Ces cytokines ont une action locale et à distance, généralisant ainsi la réaction inflammatoire
• Elles agissent sur le foie pour produire des protéines de réaction inflammatoire (RI)
• Ces protéines facilitent le diagnostic et le suivi de la Réaction Inflammatoire

Réaction Inflammatoire (RI)

• C'est une réaction de défense innée non spécifique face à une agression variable

Les Cytokines

• Messagers de la communication intercellulaire
• Impliquées dans la réaction inflammatoire et immunitaire
• Glycoprotéines volatiles de faible masse moléculaire (10-50 kDa)
• Produites par de nombreuses cellules

Synthèse des Cytokines

• Elles ne sont pas stockées sous forme de protéines préformées dans les cellules productrices
• La synthèse de CK est déclenchée après la stimulation de la cellule productrice
• Cela implique la transcription du gène codant la CK
• L'ARNm est instable, rendant la synthèse de CK transitoire et de courte durée
• Viennent après, la synthèse, la sécrétion et une production habituellement transitoire

Modes d'Action des Cytokines

• Autocrine : autostimulation de la cellule productrice
• Paracrine : fixation sur des cellules voisines
• Endocrine : action à distance des cytokines produites sur le lieu de l'inflammation

Cytokines Pro-Inflammatoires

• Le mode d'action paracrine et endocrine est important
• Agissent à très grande distance du foyer inflammatoire en passant dans la circulation sanguine
• L’action sur des cellules éloignées généralise ainsi la réponse inflammatoire

Pléiotropisme

• Une cytokine peut agir sur différentes cibles et engendrer différents types de réponses

Redondance

• Différentes cytokines, provenant de sources différentes, induisent le même effet sur une même cible
• Un exemple serait le TNF et IL-1

Synergie

• Différentes cytokines agissent sur la même cellule cible, amplifiant l’effet notamment TNFα et IL1β stimulant IL6

Antagonisme

• Des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires modèrent la RI avec des effets opposés créant une action anti-inflammatoire

Action en Cascade

• Une première cytokine se fixe sur sa cible, incitant la production d'une cytokine n°2, qui à son tour agit, etc

Producteurs de CK

• Les cellules produisant des cytokines sont nombreuses
• Les lymphocytes T (LT), en particulier les LT CD4, sont les principaux producteurs
• Lymphocyte Th CD4+ possède deux sous-groupes :

Cellules Th1 et Th17

• IL2, IFNγ, TNFβ
• Réponse immune de nature cellulaire impliquant des pathologies auto-immunes et hypersensibilité retardée, avec des CK pro-inflammatoires

Cellules Th2

• IL4,5,10
• Réponse immune de nature humorale
• Tableau d'hypersensibilité immédiate (allergie) et CK anti-inflammatoires (s'opposant aux CK Th1)

Monocytes et Macrophages

• Migration des monocytes (cellules sanguines) des tissus pour devenir macrophages, augmentant leur durée de vie
• Les macrophages servent de cellules présentatrices d’Ag, peuvent phagocyter et libérer des protéases
• Ils peuvent libérer des radicaux libres pro-inflammatoires, comme IL1β, IL6, TNFα, CXCL8, IL-12

Rôle de la Macrohpage

• Rôle majeur durant la Réaction Inflammatoire

Cytokines Pro-Inflammatoires

• TNFα, IL1β et IL6

Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SIRS)

• Les macrophages sont surstimulés par la présence de LPS, produisant trop de TNFα
• La surproduction de TNFα avec un état de choc peut induire un choc septique.
• Les glucocorticoïdes peuvent inhiber TNFα, mais ne sont pas toujours suffisants

TNFα

• Un récepteur clivé peut se fixer sur le TNF circulant, empêchant ainsi le TNF de se lier au TNF membranaire, créant ainsi une action anti-inflammatoire naturelle

IL1β

• IL-1 RA (Récepteur Antagoniste) : petite molécule produite par le foie en période inflammatoire
• Entre en compétition avec IL1 pour la fixation sur le récepteur, empêchant IL1β de se fixer et d'engendrer des signaux

IL6

• IL6 est produite en raison de l'action conjointe de TNFα et IL-1β
• Sa production est inhibée par les glucocorticoïdes
• Elle déclenche la production de protéines de RI, acteurs et marqueurs du diagnostic, du traitement et de son efficacité avec un fort impact sur le foie

Les Cytokines et leurs particularités

Cellules productives Type cellulaire majoritaire pour TNFα: Macrophages Stimulus Facteur de production: LPS+++ (GRAM–) Inhibition Agent inhibiteur: Glucocorticoïdes Récepteurs Type de Récepteur: Famille R du TNF Antagonistes naturels Agent antagoniste TNFα: Rs TNFα Cellules productives Type cellulaire majoritaire pour IL1β: Macrophages Stimulus

Inhibition Agent inhibiteur: Glucocorticoïdes Récepteurs Type de Récepteur: R de la super famille des Ig, Récepteurs +++ Antagonistes naturels Agent antagoniste IL1β:IL1 RA Cellules productives

Stimulus Facteur de production: TNFα– IL1β Inhibition Agent inhibiteur: Glucocorticoïdes Récepteurs Type de Récepteur: Famille des R de classe I Antagonistes naturels Agent antagoniste Cytokines anti-inflammatoires: IL4, IL10, IL13, TGFβ, ...

Action face à la l’inflammation

• La liaison rapide et violente, via des récepteurs fortement affinitaires, est une possibilité de lutte (antagoniste, opposant les CK pro-inflammatoires) des cytokines anti-inflammatoire
• Il existe des CK anti-inflammatoires comme IL4, IL10 et IL13

Le Mécanisme de l'Activation du Récepteur

1. Fixation de la CK sur un récepteur spécifique.
2. Modification du récepteur ou de la protéine associée au récepteur.
3. Activation du récepteur via une cascade de phosphorylation (grâce aux kinases).
   • Dans la cellule, un facteur de transcription (A) au repos est transformé en un facteur de transcription (B) qui se transloque au noyau et active des promoteurs de gènes cibles

La Transmission de l'Information

• Généralement, un récepteur a toujours au moins 2 sous-unités:
  • Alpha: spécifique de la CK
  • Bêta: même pour tous les R de la même famille. C'est la présence des 2 sous-unités qui confère une haute affinité au récepteur

Cibles intracellulaires des CK pro-inflammatoires :

• TNFα et IL1β se fixent et activent la voie de signalisation NF-ΚB
• IL6 active la voie de signalisation JAK-STAT3 et C/EBP

Voie NF-KB (NF Kappa B)

1. NF-ΚB (dimère: p50 p65) à l’état basal est séquestré par IkB (inactive)
2. Association de TNF sur le récepteur, altérant et activant les protéines adaptatrices.
3. Activation et phosphorylation d’IKK, kinase phosphorylant l’IKB
4. Ubiquitylation et dégradation d’IkB au niveau du protéasome.
5. NFΚB libéré transloque dans le noyau,
6. Transcription de gènes cibles (NFKB se fixe en cible au niveau des promoteurs),
7. Production de protéines jouant un rôle dans l’inflammation = réponse pro-inflammatoire.

Conséquences Clinico-Biologiques des Cytokines

Action Locale

• Au niveau du foyer inflammatoire, les cytokines activent les cellules endothéliales et augmentent la perméabilité vasculaire
• Elles favorisent l’expression de molécules d’adhésion (CAMS…)
• Recrutent et incitent la diapédèse des leucocytes
• Elles permettent aussi la libération des médiateurs de la RI
• La constitution de l'infiltrat cellulaire et l'action inflammatoire locale en découlent

Action à Distance

• Ces cytokines produites peuvent passer dans la circulation générale et agir à distance: affectent l'hypothalamus (fièvre, anorexie, somnolence)
• Agissent comme des hormones et déclenche une sécrétion de corticostéroïdes (anti-inflammatoire) et de catécholamines. Ces adaptations métaboliques incluent une augmentation du catabolisme protéique et potentiellement hyperglycémie
• L' interleukine 6 augmente la synthèse des protéines de la RI servant de marqueurs
• Impact au niveau de la moelle osseuse et augmentation de plaquettes, hyperleucocytose, anémie inflammatoire

Action de l'Interleukine 6 sur les Hépatocytes

• production de Protéines de la Réaction Inflammatoire
• syntétisent des protéines pro-inflammatoires
• inhibe la synthèse d'albumine si l'inflammation dure trop longtemps
• Agit sous l'influence du TNF alpha et IL1 beta

Protéine C-Réactive

• Indicateur de la présence d'inflammation et également marqueur de l'efficacité du traitement
• Concentration diminuée de moitié en 24h si le traitement est efficace

Protéases et Anti-Protéases

• Alpha 1 Antichymotrypsine et alpha 1 antitrypsine = anti-protéases
• Cellules actives libèrent des médiateurs s'opposant à un agent infectieux, notamment, sérines protéases et métallo-protéases matricielles
• Action des anti-protéases:
  • Réguler le travail des protéases
  • Détruire trop vite les tissus sains

Rôles Biologiques Des Protéines de la Réaction Inflammatoire

• Les protéines effectuent la détersion du foyer inflammatoire via l'équilibre entre protéases et antiprotéases
• Peuvent fixer les débris et initier la cicatrisation grâce aux opsonines
• Faciliter les interactions tissulaires

Sérines Protéases

• Elles libèrent le site de l'inflammation, activant l'action des élastases et cathépsines ciblent les bactéries
• Sont ensuite régulées par des inhibiteurs spécifiques
• Complexes avec des antiprotéases spécifiques synthétisées par le foie
• Ces complexes traversent ensuite la paroi vasculaire puis la circulation sanguine = charge de la protéine α2 macroglobuline (α2MG) qui transfère ces complexes aux phagocytes circulants où ils subissent la destruction
• Dégradation rapide des protéases avant qu'elles n'affectent excessivement le foyer inflammatoire

Métalloprotéases

• Zinc-dépendantes, elles dégradent le collagène via 4 domaines

• TIMP régulent leur action

• Pro domaine : présente une cystéine qui interagit avec le zinc qui se trouve au fond la poche catalytique du domaine catalyse -Doamine catalytique -Domaine de connexion

• Hemopexin Domaine connexion reconnaît le substrat - doamine C terminaison

• Le pro domaine est clivé Passage de la prométall protéase en métal protéase actif (pas plus d'interaction des atomes) Possible la reconnaissance de matière fibrouses

• Au final équilibre est de rigueur: -Si plus de MMP rapport rapport TIMB Destruction de la source, amplificateur inflammatoire - si Moins de MMP Rapport au TIMB

Réaction inflammatoire et résolution MMP impliqués dans divers processus pathologiques associes au remodelage matriciel (inflammation , cicatrisation , le cancer qui explique le départ des métastasés, les pathologies cardiovasculaires(…..) ) MMP et TIMB = Cibles thérapeutiques++++ dans des domaines variés et intéressent la santé publique du développement des médicament anti mP à prot IMP.

Conséquences

• L''agression cause une une réaction inflammatoire= réaction qui n ai ni spécifique ni physiologique: -Action Phatogène à l aide d'un d'agent infectieux: -Action permettant le drainage des réactions inflammatoire: -Réparation les lésions inflammatoire:( la peau rougie , le pus, sensation de douleur…) Dérive pathologique
• Réaction exagère =Sirs (Syndrome inflammatoire avec un grand S) Chronicisation réaction inflammatoire (devient chronique la ou c est aigue)
• Inflammation cause la Survenue d un cancer à moyen et long terme

Évolution de la Réaction Inflammatoire

1. Éviction avec l’élimination facteur déclencheur via

• cellules cytologiques la phagocytaire
• enzymes
• essaient de lutter contre la zone inflammatoire traitement = traitement anti infectieuse (si cause bactérienne) 2 ) Confronter la phase de L amplification l’infammation(
  • Cortisol / Anti radicaux libre oxygénée ( anti oxydant)-
• anti-protéase( pri timpt) cytokine Anti- inflammatoire ( Il4,IL 9, IL 13) ---- traitement anti - inflammatoire 1Er intention il ont recours Insidés 2 Em intention il y à recours à la synthèse corticoides 3ème il est fait la la Biochimie: •3) Modelage du tissus Néo angiogénèse : l équilibre du dégrée en synthètisation à la la migration cellulaire des tissus •Croissance 4 La Stratégie favorisant l emmergeant des médium anti - inflammatoire. Modèle les tissus Néo angiogénèse

Inflammation Aiguê

• Réponds en réaction immédiat
• Installation Brutale court durée Rép vasculo - exsudatif intense( rougeur qui se fait ressentir au touchée) Guérison spontané après un cours délais de traitement .

Inflammation chronique

• Inflammation aigu longue
• L agent protège persiste dans la l aggression la ou on récident une inflation Ou elle est chronique des les maladies auto - immune / dysimmunitaire •Il faut Agir sinon sa pourrai empiré la situations Chronicisations Le Persistances agent agressif : •Répétitions de succession
• Il existe une libération d'un enzyme.
• il n existe pas de reparation Anormaux sa entraine:

Dégradation tissus a fibrose

Comment Réesoudre une situation d'Inflammation

•Il est d'utiliser le moins d Impact les Médiateur •Diminuer l impact les médiaux pro - inflammatoire et favoriser d émergence des moyens médiateur anti - inflammatoire…

Les Stratégie thérapeutique Sont les :

• Anti - inflammatoire et classique :
• Glucocorticoïde Synthèse

Que comprend ces Stratégie thérapeutique?

•La dissémination bactérie foyer les

• La diminution de la L Impact les mediateur

• -- en utilisant: L antioxydant ( anti radicaux

• Libération de l Il1 = un récepteur au cœur de la cellule ( au niveau interne)

• Si Il y a présence de L Il10 Il prend les 2 cellules.

• • Action: Les 2 types Anti Pro - inflammatoire == les anti-infammatoire Ceci entraine l aide anti - inflammatoire: En s opposant à la rencontre inter cellulaires

• --- En supprimant les le déchet

• --- en faisant une opposition a son en son coeur.

•la conclusion

• les pathogènes ont une composante inflammatoire == une importance est de faire la Diagnostic d un suivi la RI

• mise a l à place du et Préparant les complications

Conclusions

• Avertissement du rapport sur l aspect sur la dent
• Le rapport ou la rougeur de les gingivo - Parodontite

Bases Moléculaire des la parodontite

• Se voit sous dérive par les bactérie :
• réponds inflammatoire et affectes les Local . -A l aides de nos facteur Génétique

Une organisation à l aide des micro ----- organisme .

• la ou on vois un Micro organismes de BACTERIE se génes +++ Mise l place la Ri - classique :
• --- l aide l la vasodilatation des vaisseaux vers de de la Dent( on appel Parodonte) +++Augmentant la libération l agent Chimiotactisme qui se fait sur place les l information des se fait très vite .+++ - On en déduis la Phagocyte. Effets bénéfique = La des organismes mais sur place sur tout à leur une suspection des effets délétéres .

Agent personne peux se contaminent:

• (tabac / le diabétique) - mais on peux penchez vers le l l aggravation la ou il sont les 2 + saine. Les Bactéries se profilirère en une forte source inflammation des l aide libération vaisseaux a vasodilatation)
• l expression un certains type de mol à l aide de de adhérence -Chimio tacticité , avec B,des cellule (pnn, les Macrophage et des cytosine :Il et est une source de La cellule est incapables de cernée l agresseur L il existe le corps à nombres Bractérie / en déduire:

Tentative De Contrôle

• Le tente de contrôle :Va agender du débrief tissulaire ( à l aide de des Enzymes et de ses dévris ) cela Permettre les les. Les Nutrition à des Bacteria

• Les réactions est sont avoir l arriver ses Sites des Nombreuses Les cellule se présentatrice des des antiglues :il y a Les LB, ce sont deux pro inflammatoire / il est arrivée des des cellule résidentes fibre Blaste

• Les des Ck - un en a besoin beaucoup mais ils sont a aussi beaucoup - avec médiatement : •En plus des médiateur conséquentes on ne compte de de risque les a les patient(les une Destructions à a tous tous les niveaux :il se se peut se en Muquese dans des Dans les L un risque destruction au tout au niveau de l àAlévelose .

• Important un peu une un un les la l aidé B4 il en en fait le la sur le des en en il se il au Les de a aussi Un a beaucoup plus les une -Il en a et à fait est il a :la le les il Les il sur du il : •En fait a sur le les C’è l La la le -En a le le . •En fait a a du la et :La En et Acteurs : Les cellules

immunopathologie de

• la parodontite :
• Micro organisme = De à la pathogènes à une ont les pathogènes sur sur la des.
  • Les Il et ( 17) Le est .le un .
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