Radiobiologia: Riparazione del DNA e Radioterapia

• Il professore ha iniziato la lezione con un ripasso della lezione precedente.
• Radioterapia si definisce come l'utilizzo di radiazioni ionizzanti per scopi terapeutici, soprattutto in campo oncologico, ma anche per lesioni benigne.
• La radiochirurgia viene utilizzata per l'ablazione delle aritmie sopraventricolari refrattarie ai farmaci.
• Le radiazioni possono ionizzare direttamente o indirettamente.
• La rottura della doppia elica e della singola elica sono eventi radiobiologici cruciali che portano alla distruzione cellulare.
• Il frazionamento convenzionale prevede un'erogazione di 1,8 a 2 Gray per frazione, per un totale di 45/50 Gray, corrispondente a un trattamento di 5/7 settimane.
• L'ipofrazionamento si verifica al di sopra dei 2 Gray e l'ipofrazionamento spinto, che costituisce la radiochirurgia, prevede un trattamento con dosi fino a 21-27 Gray in una singola frazione.

Fasi dell'interazione tra radiazioni e materia

• Fase fisica: la fase iniziale dell'interazione.
• Fase chimica: la seconda fase dell'interazione.
• Fase biologica: la fase che caratterizza l'espressione clinica sia del danno che della guarigione.

Le 5 R della radiobiologia

• Le 5 R della radiobiologia includono la riossigenazione, la ridistribuzione, la riparazione, il ripopolamento e la radiosensibilità.
• Le 5 R della radiobiologia sono state identificate da R Withers nel 1975.
• Dopo l'impatto della radiazione su un tumore, si verificano la riossigenazione del tessuto, la ridistribuzione cellulare degli spazi lasciati vuoti dalle cellule morte, la riparazione, il ripopolamento e la radiosensibilità.
• La radiosensibilità esprime la quantità e la qualità del tumore a essere sensibile alle radiazioni.
• La riossigenazione è importante perché senza acqua non si formano radicali liberi.
• La radioterapia non funziona senza ossigeno, quindi la necrosi e la stasi impediscono l'arrivo di sangue, ossigeno e farmaci nel tumore.
• Una zona di necrosi è una zona ipossica che la PET non riesce a rilevare e le cellule ricevono meno ossigeno, quindi sono più radioresistenti.
• La riossigenazione avviene tra le frazioni e porta a un aumento della radiosensibilità, grazie all'aumento della tensione di ossigeno.
• Lo spazio lasciato vuoto dalle cellule morte è compensato da più spazio, più sangue, più ossigeno, rendendo le cellule più radiosensibili.
• Questa riossigenazione spiega l'importanza del frazionamento delle dosi in radioterapia.
• Quanto ci si allontana dal vaso, tanto più diminuisce la tensione di ossigeno, producendo cellule più o meno sensibili.
• Si hanno zone ipossiche di cellule necrotiche che non rispondono più alla terapia.
• Le cellule morte non sono sinonimo di guarigione; la guarigione è un processo lento che coinvolge i macrofagi che mangiano le cellule morte e si trasformano in fibroblasti, impiegando da 1 a 3 mesi.
• L'ossigeno favorisce la formazione di radicali liberi, ne aumenta la durata, e aumenta la fissazione delle lesioni molecolari altrimenti riparabili.
• L'azione radiosensibilizzante aumenta anche le lesioni dovute ad effetto indiretto, ed meno rilevante quando prevale l'effetto diretto (Rad alto LET)
• La presenza di ossigeno è fondamentale al momento dell'irradiazione.
• Le cellule all'interno del tumore sono desincronizzate, quindi non tutte nello stesso ciclo cellulare, il che significa sia cellule sensibili, sia cellule meno sensibili.
• Le radiazioni causano una sincronizzazione del ciclo cellulare, provocando in linea di massima una maggiore morte delle cellule con le successive irradiazioni.
• La riossigenazione è l'arrivo di più ossigeno, seguita dalla ridistribuzione cellulare, che comporta una sincronizzazione e una ridistribuzione delle cellule nello spazio lasciato libero dalle cellule necrotiche.
• La riparazione è l'insieme dei processi attraverso il quale viene ripristinata la funzione delle macromolecole, soprattutto del DNA.
• Gli enzimi che operano il ricongiungimento dei frammenti cellulari sono coinvolti nella riparazione del DNA.
• La capacità di recupero del danno durante il processo di riparazione è maggiore nelle cellule sane rispetto a quelle neoplastiche.
• La capacità delle cellule sane di riparare i danni più velocemente permette di strutturare la capacità differente di riparazione del danno, facendo sopravvivere la cellula sana e morire quella sana.
• Il ripopolamento coinvolge sia il tumore che i tessuti sani a rapido turnover, e dipende dalla quantità di cellule staminali sopravvissute all'irradiazione e dalla loro potenzialità proliferativa.
• Poiché i sani riparano il danno più velocemente, prendono il posto dei tessuti tumorali, permettendo la guarigione del tumore non solo dai danni provocati dalle radiazioni, ma anche dalla reazione delle cellule sane.
• I tumori hanno una radiosensibilità diversa che si esprime nel rapporto a/ẞ: più alto è il rapporto, più il tumore o le cellule sane sono radiosensibili.
• Il midollo spinale ha un rapporto di 1 ed è quindi poco radiosensibile.
• I linfomi, i seminomi, i mielomi e i neuroblastomi sono tumori assolutamente più radiosensibili.
• Le neoplasie del testa-collo e le neoplasie polmonari (soprattutto il microcitoma) hanno una radiosensibilità intermedia.
• Il melanoma, l'osteosarcoma, il glioblastoma, il carcinoma renale e l'adenocarcinoma della prostata sono tumori più radioresistenti.
• Le dosi variano in base alla radiosensibilità del tumore, per esempio 20 Gray per seminomi, mentre 60-66 Gray per gli adenocarcinomi della prostata, glioblastoma e melanoma.
• Ci sono dei pazienti che non possono effettuare la radioterapia come coloro che hanno malattie del connettivo perché potrebbe causare danni importanti.
• In pazienti affetti da patologie reumatologiche che hanno un problema tumorale, effettuare le dovute valutazioni del caso.
• Un paziente con sclerodermia non può essere sottoposto a radioterapia perché provocherebbe eventi fibrotici gravi.
• Un paziente con cheloidi possono essere curati con la radioterapia
• La radioterapia viene utilizzata per patologie non oncologiche, come nel caso dei cheloidi o in seguito all'intervento chirurgico.

Trattamenti non oncologici

Cuore

• La radioterapia ablativa radiochirurgica può trattare aritmie sopraventricolari resistenti ai farmaci o terapie ablative cardiologiche.
• Fibrillazione atriale

Malattie del connettivo

• Cheloidi
• Morbo di Dupuytren: malattia infiammatoria che provoca iperplasia delle guaine.

Osteocondriti e osteoartrosi

• Nei trattamenti postchirurgici, la radioterapia evita calcificazioni eterotopiche.
• Per ridurre la possibilità che si formino calcificazioni, si possono fare dei trattamenti post-chirurgici come nelle protesi d'anca.
• La roentgeterapia è un macchinario usato per la gonalgia artrosica e per gli speroni calcaneari, controllando il sintomo doloroso.

Disturbi nervosi (demenze, epilessia, nevralgie)

• In America viene utilizzata una piccola radiazione per colpire i nuclei a livello encefalico, con lo scopo di ablare radioterapicamente i focus epilettogeni.
• La radiochirurgia cura la nevralgia del trigemino.

Disturbi oftalmici

• Morbo di Graves

• Più del 95% delle malattie curate con la radioterapia sono oncologiche.

• Le radiazioni sono cancerogene, perciò bisogna evitare di irradiare i giovani che sono più soggetti a sviluppare tumori radioindotti dopo 20-30 anni.

• I pazienti giovani dopo radioterapia sono sottoposti a follow-up al fine di rilevare eventuali lesioni tumorali derivanti dalla radioterapia.

Tecniche di trattamento radioterapico

• 3DCTR: radioterapia 3D, che è quasi obsoleta.
• IMRT: radioterapia a intensità modulata, che è lo standard.
• Stereotassi cranica ed extracranica.
• IGRT: radioterapia sotto controllo respiratorio.
• TC4D: acquisizione di TAC in respiro libero.
• Gating respiratorio: esecuzione di TC on board assiale con posizionamento il più preciso possibile.
• In origine si usavano delle leghe a basso fondente per schermare le radiazioni, poi si è riusciti a sagomare le radiazioni.
• Successivamente si è passati alla radioterapia conformazionale con la TAC e i sistemi di pianificazione per contornare aree a rischio ed area tumorale.
• Il paziente deve essere immobilizzato durante il trattamento ed il sito deve essere ben aggredibile dai campi.
• Attualmente si usa la scultur radiotherapy.
• La radiochirurgia e la radioterapia stereotassica trattano i tumori polmonari nello stadio iniziale T1 e T2 che non possono essere operati chirurgicamente.
• La radioterapia tridimensionale conformazionale (3D-CRT) è una tecnica di radioterapia a fasci esterni che permette di conformare la dose al PTV grazie alla definizione e ricostruzione tridimensionale TC dell'anatomia del paziente.
• I sistemi di collimazione multilamellare permettono di conformare il fascio al bersaglio tumorale e di ridurre la dose agli OARs.
• L'esame richiede tomografia assiale computerizzata e sistemi di treatment planning con software integrati.
• La radioterapia 3D ha mostrato risultati migliori rispetto alla 2D in termini di controllo locale di malattia e riduzione della tossicità da trattamento.

Radiochirurgia e radioterapia stereotassica

Definizione Clinica

• La radiochirurgia eroga una dose elevata in singola seduta, mentre la radioterapia stereotassica eroga una dose elevata in un numero limitato di sedute.
• Si applica a piccole lesioni a localizzazione viscerale cranica o extracranica.

Definizione Tecnica

• La radiochirurgia e la radioterapia stereotassica sono tecniche di radioterapia esterna nelle quali fasci/archi multipli collimati di radiazioni ionizzanti vengono convogliati in maniera precisa verso un bersaglio di dimensioni limitate e radiologicamente visibile.
• La radiochirurgia eroga dosi singole molto elevate, mentre la radioterapia fraziona le dosi tra le 5 e le 3 frazioni.
• La radiochirurgia induce trombosi dei piccoli vasi, necrosi periferica e interruzione del ciclo cellulare, e necrosi radioindotta del tessuto tumorale.
• La TAC/RM può mostrare il trattamento radiante in singola seduta di una lesione encefalica, che permette di trattare allo stesso momento più lesioni.
• La TAC4D è l'acquisizione di immagini per i vari movimenti respiratori e la finalità è quella di ottimizzare il trattamento del bersaglio tumorale e degli organi a rischio, tenendo in considerazioni le variazioni di posizione, dimensione e forma nel tempo.
• Il gating respiratorio raggiunge ad immortalare il paziente, rilasciando la radioterapia solamente in un determinato momento
• Con il gating respiratorio la radioterapia è erogata quando il paziente è in espirazione o in inspirazione: in modo che si possa sincronizzare l'atto del respiro con l'erogazione della terapia.
• Questo trattamento impiega fino a sei ore di lavoro, quindi i radioterapisti vengono identificati come “chirurghi senza bisturi”.

Brachiterapia

• Si porta una sorgente radioattiva vicino al tumore (dal greco brachys breve/corto/vicino).
• Brachiterapia da contatto: la sorgente viene appoggiata sulla lesione, soprattutto a livello cutaneo.
• Brachiterapia endocavitaria: la sorgente viene introdotta all'interno del corpo in cavità preformate come vagina, utero, esofago, vie biliari, bronco.
• Brachiterapia interstiziale: attraverso dei device, in genere dei cateteri, viene somministrata all'interno del tumore.
• C'è brachiterapia ad impianto permanente ma ora è in disuso.
• Si sono sviluppate modalità di irraggiamento a sorgente mobile che si sposta all'interno dei cateteri con passo (step-size) di 2.5 mm.
• Per i tumori cutanei i vari applicatori possono essere tappetini o realizzati appositamente per trattare lesioni di dimensioni dai 2/3/4 cm al massimo.
• Alcuni centri utilizzano delle tecniche chiamate total skin irradiation per linfomi cutanei molto estesi, mentre non ci sono indicazioni per la psoriasi.

Mammella

• Attualmente sono poche le mammelle che non vengono sottoposte a radioterapia
• In 30 anni, lo standard è variato solamente nella quantità di radiazioni erogata, il trattamento standard è: trattamento chirurgico e radioterapia postchirurgica
• Studi hanno dimostrato che esiste equivalenza tra BCS + RT e mastectomia
• Partial breast irradiation: trattamento radiante del solo sito chirurgico e può essere trattato o con radioterapia intraoperatoria, o con radioterapia a fasce esterne o con brachiterapia.
• Il trattamento radiologico è efficace nell'85% se la recidiva è nello stesso quadrante in cui la paziente è stata operata.
• Come domanda d'esame "Qual è la patologia che attualmente necessita sempre di radio terapia adiuvante?". Tumore alla mammella

Prostata

• Il tumore alla prostata viene diagnosticato dopo accurata stadiazione e in base a questa stratificazione, viene poi decisa la strategia terapeutica.
• La decisione finale sulla terapia coinvolge quindi un team e dipende da vari parametri inerenti alla malattia.
• Circa 20 anni fa si sceglieva tra prostatectomia radicale, radioterapia convenzionale ed esterna o brachiterapia
• In base al paziente, può essere offerta radioterapia, l'intervento chirurgico, la brachiterapia.
• Un paziente giovane verrà curato con l'intervento chirurgico, diminuendo le probabilità di impotenza e incontinenza

Radioterapia postchirurgica

• Radioterapia adiuvante (il valore del PSA deve arrivare a 0.2)
• Radioterapia di salvataggio: se dopo l'intervento il PSA arriva a 0.02
• La radioterapia palliativa si somministra per metastasi a livello osseo e cerebrali, per la compressione della colonna midollare, sindrome compressiva/ostruttiva
• La radioterapia non si usa nel colon

Retto

• Il trattamento per il tumore al retto: radio chemio neo adiuvante per i casi da T3 in poi e si esegue in posizione prona per alzare e spostare l'area di irradiazione.
• La terapia chemio radiante con capecitabina offerta per i pazienti localmente avanzati
• L'ano ha una storia naturale diversa dal retto e il trattamento per il tumore dell'ano è di radio chemioterapia.

Esplora i processi di riparazione del DNA e il loro impatto sulla radioterapia. Approfondisci la radiosensibilità tumorale, i fattori che influenzano il ripopolamento cellulare e l'importanza del tumor board nel trattamento.