Protease-Inhibitoren und Proteasom
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Questions and Answers

Welches Merkmal kennzeichnet alpha-1-Antitrypsin als Serpin?

  • Bindung über Wasserstoffbrücken
  • Kovalente Bindung an Elastase (correct)
  • Irreversible Bindung an Trypsin (correct)
  • Hohe Affinität für Chymotrypsin

    • Was ist die Hauptfunktion der Enzymklasse E2 in der Ubiquitin-Aktivierung?

  • Aktivierung des Ubiquitins
  • Markierung des Substrats
  • Übertragung von Ubiquitin (correct)
  • Bindung an die Lysin-Seitenkette

    • Welches Enzym ist verantwortlich für die ATP-abhängige Aktivierung von Ubiquitin?

  • Proteasom
  • E2
  • E3
  • E1 (correct)

    • Welche Aktivität besitzt das Proteasom nicht?

    <p>Katalyse von Glykolyse-Reaktionen</p> Signup and view all the answers

    Was geschieht mit dem Substrat im Proteasom während der Proteolyse?

    <p>Es wird entfaltet und markiert</p> Signup and view all the answers

    Welche der folgenden Aussagen beschreibt den Pepsininhibitor korrekt?

    <p>Kann Pepsin über Wasserstoffbrücken inhibieren</p> Signup and view all the answers

    Wie funktioniert das Beispiel von intrazellulärer Proteolyse durch das Proteasom?

    <p>Es ist für den Abbau von ubiquitinmarkierten Proteinen verantwortlich</p> Signup and view all the answers

    Was führt zur Erkennung von Substraten durch das Proteasom?

    <p>Poly-ubiquitinierung</p> Signup and view all the answers

    Welches Merkmal beschreibt die Funktion von Cystein-Proteasen?

    <p>Sie agieren häufig in sauren Umgebungen zur Proteinverdauung.</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage zu Zink-Proteasen ist korrekt?

    <p>Sie erfordern Zinkionen für ihre katalytische Aktivität.</p> Signup and view all the answers

    Welche der folgenden Aussagen beschreibt die Klassifizierung von Proteasen am besten?

    <p>Proteasen werden nach ihrem Katalyse-Mechanismus und der zentralen Aminosäure klassifiziert.</p> Signup and view all the answers

    Was ist ein charakteristisches Merkmal seriner Proteasen?

    <p>Sie nutzen die Hydroxylgruppe eines Serinrestes zur Proteinspaltung.</p> Signup and view all the answers

    Wie unterscheidet sich die spezifische Aktivität limitierter Proteasen von unspezifischen Proteasen?

    <p>Limitierte Proteasen sind spezifisch für bestimmte Substrate und Spaltstellen.</p> Signup and view all the answers

    Was ist der erste Schritt im Mechanismus der Serin-Proteasen?

    <p>Die Bildung einer Esterbindung zwischen Serin und der Peptidbindung.</p> Signup and view all the answers

    Welches Enzym ist ein Beispiel für eine Cystein-Protease?

    <p>Kaspasen</p> Signup and view all the answers

    Wie wird die reaktive Eigenschaft der OH-Gruppe von Serin in der katalytischen Triade beeinflusst?

    <p>Durch die Anwesenheit von Aspartat, das die Wirkung verstärkt.</p> Signup and view all the answers

    Was passiert während der Hydrolyse bei Cystein-Proteasen?

    <p>Es wird eine Thioesterbindung gebildet, die hydrolytisch spaltbar ist.</p> Signup and view all the answers

    Welche Funktion haben Aspartat-Proteasen im Vergleich zu Serin-Proteasen?

    <p>Sie spalten Wasser direkt aufgrund der Polarisation durch Aspartat.</p> Signup and view all the answers

    Was wird im Proteasom im Cytosol hauptsächlich kontrolliert?

    <p>Die Qualität der Proteine durch Abbau.</p> Signup and view all the answers

    Was beschreibt die katalytische Triade in Serin-Proteasen?

    <p>Eine Wechselwirkung zwischen Aspartat, Histidin und Serin zur Aktivierung.</p> Signup and view all the answers

    Welcher der folgenden Begriffe steht nicht im direkten Zusammenhang mit der Funktionsweise von Proteasen?

    <p>Synthese neuer Proteine im Cytosol.</p> Signup and view all the answers

    Welches der folgenden Enzyme ist für die Regulierung der Apoptose verantwortlich?

    <p>Kaspasen.</p> Signup and view all the answers

    Welches der folgenden Proteasen hat eine spezifische Funktion in der Blutgerinnung?

    <p>Thrombin.</p> Signup and view all the answers

    Welche der folgenden Aussagen beschreibt korrekt die Funktion von Cystein-Proteasen?

    <p>Sie nutzen das Thiol (-SH) einer Cystein-Seitengruppe für die Katalyse.</p> Signup and view all the answers

    Welches Enzym ist ein Beispiel für eine Zink-Protease?

    <p>Carboxypeptidase A</p> Signup and view all the answers

    Was charakterisiert die Substratspezifität von Endopeptidasen?

    <p>Sie spalten innerhalb des Proteins.</p> Signup and view all the answers

    Welches Merkmal unterscheidet Serin-Proteasen von anderen Protease-Klassen?

    <p>Verwendung einer reaktiven Hydroxylgruppe.</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage zu limitierter Proteolyse ist korrekt?

    <p>Sie ist hochspezifisch für bestimmte Substrate und Peptidbindungen.</p> Signup and view all the answers

    Was schließt die Klassifizierung der Proteasen nach Katalysemechanismus ein?

    <p>Klassifizierung in Serin-, Cystein-, Aspartat- und Zink-Proteasen.</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage beschreibt die Rolle der Substratbindungsstelle in Proteasen?

    <p>Sie kontrolliert den Zugang des Substrats zur proteolytischen Aktivität.</p> Signup and view all the answers

    Was beschreibt am besten die Funktionen von Exopeptidasen?

    <p>Sie entfernen Aminosäuren vom N- oder C-Terminus eines Proteins.</p> Signup and view all the answers

    Welches Enzym wird häufig mit Alzheimer in Verbindung gebracht?

    <p>Gamma-Sekretase</p> Signup and view all the answers

    Was ist eine der Hauptfunktionen von Zink-Proteasen?

    <p>Sie spalten direkt unter Verwendung von Wasser als Ligand.</p> Signup and view all the answers

    Was sind die Hauptmerkmale von Serinproteasen?

    <p>Sie nutzen einen Serinrest im aktiven Zentrum für ihre katalytische Aktivität.</p> Signup and view all the answers

    Welches der folgenden Enzyme ist ein Beispiel für eine Cysteinprotease?

    <p>Papain</p> Signup and view all the answers

    Was beschreibt am besten die Aktivität von Zinkproteasen?

    <p>Sie benötigen Zinkionen für ihre Aktivität.</p> Signup and view all the answers

    Welche der folgenden Aussagen beschreibt die Klassifizierung von Proteasen?

    <p>Sie sind in endopeptidasen und exopeptidasen unterteilt basierend auf dem Ort der Spaltung.</p> Signup and view all the answers

    Welches Protein ist ein Zymogen im Pankreas?

    <p>Chymotrypsinogen</p> Signup and view all the answers

    Was ist die Hauptfunktion von Pepsin im Verdauungssystem?

    <p>Es spaltet Proteine in kleinere Peptide.</p> Signup and view all the answers

    Welche Enzyme im Pankreas sind Endopeptidasen?

    <p>Chymotrypsin und Elastase</p> Signup and view all the answers

    Welches Element spielt eine wesentliche Rolle in der Struktur und Funktion von metallabhängigen Proteasen?

    <p>Zink</p> Signup and view all the answers

    Wie erfolgt die Aktivierung von Zymogenen im Verdauungstrakt?

    <p>Durch limitierte proteolytische Spaltung.</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage über die Spezifität von Proteasen ist korrekt?

    <p>Proteasen haben eine hohe Substratspezifität, die zu einer vollständigen Hydrolyse führt.</p> Signup and view all the answers

    Was ist die Hauptursache dafür, dass Proteasen reguliert werden müssen?

    <p>Ihr Schadenspotential für die Umgebung</p> Signup and view all the answers

    Welcher Mechanismus wird von Serin-Proteasen verwendet, um die Peptidbindung zu spalten?

    <p>Bildung einer Kovalenten Verbindung durch die OH-Gruppe von Serin</p> Signup and view all the answers

    Welcher der folgenden Wege aktiviert Initiator-Caspasen während der Apoptose?

    <p>Todesrezeptoraktivierung an der Zelloberfläche</p> Signup and view all the answers

    Was geschieht bei der Hydrolyse durch Cystein-Proteasen als ersten Schritt?

    <p>Die Umwandlung einer Peptidbindung in eine Thioesterbindung</p> Signup and view all the answers

    Welcher der genannten Proteasen-Typen nutzt gleichzeitig Aspartat zur Polarisation von Wasser für die Spaltung?

    <p>Aspartat-Proteasen</p> Signup and view all the answers

    Welche Art von Proteasen sind sowohl Beta- als auch Gamma-Sekretasen?

    <p>Aspartat-Proteasen</p> Signup and view all the answers

    Welches Merkmal definiert limitierte Proteasen?

    <p>Sie haben eine hohe Substratspezifität.</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage zur Substratspezifität von Proteasen ist korrekt?

    <p>Funktionelle Gruppen in der Substrat-Bindetasche bestimmen den Zugang zur Protease.</p> Signup and view all the answers

    Was ist eine Hauptfunktion von Chymotrypsin?

    <p>Es spaltet spezielle Peptidbindungen zwischen großen, hydrophoben Aminosäuren.</p> Signup and view all the answers

    Welches Enzym ist ein Beispiel für eine Exopeptidase?

    <p>Carboxypeptidase</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage über die Aktivierung von Zymogenen ist korrekt?

    <p>Die Aktivierung erfolgt durch limitierte proteolytische Spaltung.</p> Signup and view all the answers

    Welches der folgenden Enzyme wird nicht im Pankreas als Zymogen synthetisiert?

    <p>Pepsinogen</p> Signup and view all the answers

    Was benötigt die Autoaktivierung von Pepsin im Magen?

    <p>Ein saures Milieu</p> Signup and view all the answers

    Welche der folgenden Aussagen beschreibt die Funktion von Trypsin am besten?

    <p>Trypsin spaltet Proteine unselektiv und aktiviert andere Zymogene.</p> Signup and view all the answers

    Wie unterscheiden sich die Spezifitäten von Endopeptidasen und Exopeptidasen?

    <p>Endopeptidasen spalten interne Peptidbindungen, während Exopeptidasen die Enden spalten.</p> Signup and view all the answers

    Welches Element beeinflusst die Aktivität von metallabhängigen Proteasen?

    <p>Zink</p> Signup and view all the answers

    Welcher Mechanismus wird zur Aktivierung von Trypsin im Duodenum eingesetzt?

    <p>Limitierte proteolytische Spaltung durch andere Proteasen</p> Signup and view all the answers

    Welche Aussage über die Spaltstellen von Proteasen ist richtig?

    <p>Proteasen weisen eine hohe Spezifität für Spaltstellen auf.</p> Signup and view all the answers

    Was geschieht im Verdauungstrakt mit aktivierten Formen von Proteasen?

    <p>Sie spalten ihre Substrate in einem regulierten Prozess.</p> Signup and view all the answers

    Warum erfolgt die Aktivierung von Verdauungsenzymen in einem bedarfsabhängigen Prozess?

    <p>Um einen Überfluss an Enzymen im Magen zu vermeiden.</p> Signup and view all the answers

    Study Notes

    Protease-Inhibitoren

    • Protease-Inhibitoren ähneln Substraten und binden oft irreversibel an die Protease (Ausnahme: Pepsin-Inhibitor über Salzbrücken)
    • Pepsininhibitoren sind Spaltprodukte von Pepsinogen und binden an Pepsin über Salzbrücken bei neutralem pH
    • Pankreas-Trypsininhibitoren sind Substrat-Analoga, die das eigentliche Substrat vom Trypsin verdrängen und eine hohe Affinität für Trypsin aufweisen.
    • Alpha-1-Antitrypsin (Serpin) bindet an Trypsin und Elastase durch eine kovalente und irreversible Bindung.
    • Die Bindung führt zu einer starken Konformationsänderung, die das Serpin funktionslos macht.

    Das Proteasom

    • Das Proteasom ist die intrazelluläre Abbaumaschinerie
    • Es besteht aus einem zylindrischen Kern (20S) und regulierbaren Deckeln (19S)
    • Der Kern enthält zwei Ringe bestehend aus 7 alpha- und 7 beta-Untereinheiten.
    • Nur die beta-UE sind proteolytisch aktiv und haben drei verschiedene Aktivitäten: Chymotrypsin-ähnlich, Trypsin-ähnlich und Peptidyl-glutamyl-Peptid-hydrolysierend.
    • Die Deckel (19S) enthalten Proteinenzyme (ATPasen), die Proteine entfalten und an das Proteasom binden.

    Ubiquitin

    • Ubiquitin ist ein hochkonserviertes 76 Aminosäure-Protein, das in allen eukaryotischen Zellen ubiquitär vorkommt.
    • Es hat eine globuläre und stabile Struktur (Ubiquitin-fold) und unterscheidet sich nur in 3 Aminosäuren zwischen Mensch und Hefe.
    • Ubiquitin bindet kovalent über die C-terminale Gly-Seitenkette an Substrate.
    • Die Aktivierung von Ubiquitin erfolgt über eine Enzym-Kaskade aus drei Enzymklassen: E1, E2 und E3.
    • E1 aktiviert Ubiquitin mit ATP, E2 überträgt es und E3 bindet das Substrat und ermöglicht die kovalente Bindung an Lysin-Seitenketten.

    Erkennung durch das Proteasom

    • Nur poly-ubiquitierte Substrate werden vom Proteasom erkannt, da es keine Zwischenprodukte verwendet.
    • Beispiele für poly-ubiquitierte Substrate sind Pepsin, BACE (beta-Sekretase) und Presenilin (gamma-Sekretase)
    • Beta- und gamma-Sekretasen sind Asp-Proteasen, die das Amyloid-Plaques-Protein (APP) in das A-beta-Peptid spalten.

    Zink-Proteasen

    • Zink-Proteasen verwenden Wasser als Ligand, welches durch Zink-Ionen polarisiert wird und direkt die Peptidbindung spaltet.
    • Beispiele sind Carboxypeptidase A + B (Pankreas) und Matrix-Metalloproteasen (extrazelluläre Matrix).

    Protease-Klassifizierung

    • Proteasen werden nach Katalyse-Mechanismus (Serin-, Cystein-, Aspartat- und Zink-Proteasen) und Substratspezifität (Exopeptidasen und Endopeptidasen) unterschieden.
    • Exopeptidasen spalten am N- oder C-Terminus des Proteins (z. B. Aminopeptidase, Carboxypeptidase).
    • Endopeptidasen spalten innerhalb des Proteins (z. B. Trypsin, Chymotrypsin).

    Vollständige vs. limitierte Proteolyse

    • Vollständige Proteolyse erfolgt durch Proteasen mit geringer Spezifität und führt zum vollständigen Abbau von Proteinen.
    • Limitierte Proteolyse ist hochspezifisch für das Substrat und die zu spaltende Peptidbindung und führt zu einer kontrollierten Aktivierung von Proteinen.

    Proteinabbau

    • Proteinabbau ist ein wichtiger Prozess, der in verschiedenen Funktionen der Zelle eine Rolle spielt.
    • Funktionen des Proteinabbaus: negative Regulation, positive Regulation und quantitative Regulation.
    • Proteasomen kontrollieren die Aktivität von Proteasen durch regulierte Aktivierung, spezifische Inhibitoren und Kompartimentierung.

    Proteasen in der Zelle

    • Extrazelluläre Proteasen sind in folgenden Bereichen zu finden: GI-Trakt, Plasmamembran, Matrix, Blutgefäße.
    • Intrazelluläre Proteasen befinden sich in Lysosomen, Nicht-lysosomalen Kompartimenten und Proteasomen.
    • Die Hydrolyse von Peptidbindungen ist thermodynamisch begünstigt, kinetisch jedoch relativ stabil.

    Vorgehensweise von Proteasen

    • Proteasen umgehen die Stabilität von Peptidbindungen durch die Bildung eines Ester-Zwischenprodukts, das sich dann hydrolytisch spalten lässt.

    Serin-Proteasen

    • Serin-Proteasen enthalten Serin im katalytischen Zentrum.
    • Serin bindet mit seiner -OH-Gruppe an das C=O und bildet einen kovalenten Ester.
    • Die Hydrolyse des ES-Intermediats führt zur Bildung von Spaltprodukten.
    • Die katalytische Triade (Asp, His, Ser) im aktiven Zentrum erhöht die Reaktivität der Serin-Seitenkette.
    • Beispiele sind Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Gerinnungsfaktoren, Fibrinolysefaktoren und Proteasomen.

    Cystein-Proteasen

    • Cystein-Proteasen verwenden die -SH-Gruppe von Cystein, um eine Thioesterbindung zu bilden.
    • Die Hydrolyse des ES-Intermediats führt zur Bildung von Spaltprodukten.
    • Beispiele sind Kathepsine (Lysosomen) and Caspasen (Apoptose).

    Aspartat-Proteasen

    • Aspartat-Proteasen polarisieren Wasser mit Hilfe von Aspartat und spalten die Peptidbindung direkt.
    • Beispiele sind Pepsin (Magen) und Renin (Nieren).

    Aktivierung von Proenzymen

    • Proenzyme (Zymogene) sind inaktive Vorstufen von Proteasen.
    • Aktivierung von Zymogenen erfolgt durch limitierte proteolytische Spaltung.
    • Beispiele sind Verdauungsenzyme, Gerinnungsfaktoren, Hormone und Sekretproteine.

    Proteasen des Verdauungstraktes

    • Der Magen produziert Pepsin, eine Endopeptidase, die im sauren Milieu aktiviert wird.
    • Die Pankreas synthetisiert eine Vielzahl von Verdauungsenzymen, die im Duodenum aktiviert werden, darunter:
      • Endopeptidasen (Trypsin, Chymotrypsin, Elastase)
      • Exopeptidasen (Carboxypeptidase A, Carboxypeptidase B)

    Aktivierung von Pankreas-Proteasen

    • Pankreas-Proteasen werden als inaktive Zymogene synthetisiert.
    • Die Aktivierung erfolgt durch limitierte proteolytische Spaltung im Duodenum.
    • Trypsin aktiviert autokatalytisch die anderen Pankreas-Proteasen.
    • Die Aktivierung erfolgt spezifisch und reguliert am Ort des Geschehens (limitierte Proteolyse).
    • Die aktivierten Formen spalten ihre Substrate unseleztiv (vollständige Proteolyse).

    Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS)

    • Das UPS ist der Hauptabbauweg für intrazelluläre Proteine.
    • Substrate werden durch Ubiquitin markiert und am Proteasom abgebaut.
    • Die Ubiquitylierung erfolgt über eine dreistufige Enzymkaskade (E1-E2-E3).
    • Die E3-Ligase ist für die Substratspezifität des Systems verantwortlich.

    Funktionen des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS)

    • Abbau beschädigter Proteine
    • DNA-Schäden-Reparatur
    • Regulation der Signaltransduktion
    • Qualitätskontrolle der Proteinfaltung
    • Abbau von regulatorischen Proteinen

    p53 und das Ubiquitin-Proteasom-System

    • p53 ist ein Tumorsuppressor und Transkriptionsfaktor.
    • Es wird durch DNA-Schäden aktiviert und stoppt den Zellzyklus, um DNA-Reparatur zu ermöglichen, oder initiiert Apoptose.
    • In 50% aller menschlichen Krebserkrankungen ist p53 mutiert und kontinuierlich ubiquityliert und abgebaut, was eine Dysfunktion des Zellzyklus und Apoptose verhindert.
    • DNA-Schäden führen zur Phosphorylierung von p53.
    • Phosphoryliertes p53 wird nicht mehr von E3 erkannt und akkumuliert in der Zelle.
    • Diese Akkumulation aktiviert die Genexpression und fördert die Zellzyklusregulation.

    Krankheiten im Zusammenhang mit dem Ubiquitin-Proteasom-System

    • DDB1: DNA damage-binding-protein, Mutationen können zu Hautkrebs führen.
    • Parkin: Ubiquitinierung von mitochondrialen Proteinen, Defekte können zur Parkinson-Krankheit führen.
    • CUL3-KBTBD8: Ubiquitinierung regelt die Translation und Differenzierung von Zellen während der Gesichtsbildung, Mutationen können zu craniofazialen Dysmorphien führen.

    Zusammenfassung: Proteasomaler Abbau

    • Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist der Hauptabbauweg für intrazelluläre Proteine.
    • Substrate werden durch Ubiquitin markiert und in den Proteasomkomplex transportiert.
    • Die Ubiquitylierung erfolgt über eine dreistufige enzymatische Kaskade (E1-E2-E3).
    • Die Ubiquitin-Ligase (E3) ist maßgeblich für die Substratspezifität des UPS.

    Proteinabbau: Regulierung und Mechanismen

    • Proteasen sind Enzyme, die Proteine spalten und deren Aktivität streng kontrolliert wird, da sie eine potentielle Gefahr für die Zelle darstellen.
    • Die Kontrolle geschieht durch:
      • Regulierende Aktivierung
      • Spezifische Protease-Inhibitoren
      • Extra- und intrazelluläre Kompartimentierung

    Extrazelluläre Proteolyse

    • Verdauungsenzyme im Magen-Darm-Trakt
    • Sekretasen und Kollagenasen in der Plasmamembran und Matrix
    • Enzyme der Blutgerinnung und Fibrinolyse in Blutgefäßen

    Intrazelluläre Proteolyse

    • Verdauungsenzyme in Lysosomen
    • Signalpeptidasen in nicht-lysosomalen Kompartimenten
    • Proteasom im Cytosol und Kern für Qualitätskontrolle und Signaltransduktion

    Mechanismus der Proteolyse

    • Peptidbindungen sind kinetisch stabil aufgrund der Mesomeriestabilisierung, wodurch der nucleophile Angriff erschwert wird.
    • Proteasen spalten Peptidbindungen, indem sie erst eine Esterbindung bilden, die dann hydrolytisch gespalten werden kann.

    Klassen von Proteasen

    Serin-Proteasen

    • Aktives Zentrum enthält Serin-Rest, der mit seiner -OH-Gruppe eine kovalente Esterbindung zum Substrat bildet.
    • Katalytische Triade: Aspartat, Histidin und Serin bilden ein aktives Zentrum, das die Reaktivität von Serin erhöht.
    • Beispiele: Chymotrypsin, Trypsin, Elastase, Gerinnungsfaktoren, Fibrinolysefaktoren, Proteasom

    Cystein-Proteasen

    • Aktives Zentrum enthält Cystein-Rest, der mit seiner -SH-Gruppe eine Thioesterbindung zum Substrat bildet.
    • Beispiele: Kathepsine, Caspasen (Apoptose)

    Aspartat-Proteasen

    • Aktives Zentrum enthält Aspartat-Rest, der Wasser polarisiert und die Peptidbindung direkt spaltet (kein Zwischenprodukt).
    • Beispiele: Pepsin, BACE, Presenilin

    Zink-Proteasen

    • Aktives Zentrum enthält Zink-Ion (Zn2+), das Wasser polarisiert und die Peptidbindung direkt spaltet (kein Zwischenprodukt).
    • Beispiele: Carboxypeptidase A+B, Matrix-Metalloproteasen

    Substrat-Spezifität von Proteasen

    • Exopeptidasen spalten am N- oder C-Terminus des Proteins (Aminopeptidasen, Carboxypeptidasen).
    • Endopeptidasen spalten innerhalb des Proteins.
    • Proteasen haben eine Substratpräferenz für bestimmte Seitenketten (Substratbindungstasche), die den Zugang zum aktiven Zentrum regulieren und die Substrat-Spezifität bestimmen.

    Vollständige vs. Limitierte Proteolyse

    Vollständige Proteolyse

    • Durch unspezifische Proteasen mit großer Spaltungsbreite.
    • Beispiele: Verdauungsproteasen, lysosomale Proteasen, Kollagenasen

    Limitierte Proteolyse

    • Durch hochspezifische Proteasen mit kleiner Spaltungsbreite.
    • Beispiele: Pankreatische Verdauungsproteasen, Blutgerinnungsfaktoren, Peptidhormone.
    • Aktivierung von Proenzymen durch Abspaltung von Peptiden (Zymogene)

    Kontrolle der Protease-Aktivität

    Protease-Inhibitoren

    • Pepsin-Inhibitor: Spaltprodukt von Pepsinogen, das an Pepsin über Salzbrücken bindet.
    • Pankreas-Trypsininhibitor: Substrat-Analogon, das Trypsin kompetitiv inhibiert.
    • α1-Antitrypsin (Serpin): Bindet irreversibel an Trypsin und Elastase und inaktiviert sie.

    Das Proteasom

    • Intrazellulärer, multimerer Protein-Komplex, der Proteine abbaut.
    • Besteht aus einem zylindrischen Kern (20S) und einem regulierbaren Deckel (19S).
    • Der Kern enthält proteolytisch aktive β-Untereinheiten (Chymotrypsin-, Trypsin- und PGPH-Aktivität).
    • Der Deckel erkennt und entfaltet Substrate, die anschließend durch Ubiquitin markiert werden.

    Ubiquitin

    • Kleines, hochkonserviertes Protein, das an Substrate gebunden wird (Ubiquitylierung).
    • Ubiquitylierung erfolgt über eine dreistufige enzymatische Kaskade (E1-E2-E3).
    • E3 (Ubiquitin-Ligase) bestimmt die Substratspezifität.
    • Nur poly-ubiquitierte Substrate werden vom Proteasom erkannt und abgebaut.

    Funktionen des Ubiquitin-Proteasom-Systems

    • Abbau von geschädigten Proteinen
    • DNA-Schäden-Reparatur
    • Regulierung von Signaltransduktionswegen
    • Qualitätskontrolle der Proteinfaltung
    • Regulation von Tumorsuppressor-Proteinen wie p53

    Klinische Relevanz

    • Fehlregulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems ist an verschiedenen Krankheiten beteiligt, darunter:
      • Krebs
      • Parkinson-Krankheit
      • Craniofaziale Dysmorphien

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