Primaire en Secundaire Immuunreacties

Primaire en Secundaire Immuunreacties

• Het verworven immuunsysteem wordt ingeschakeld als de eerste afweerbarrières en het aangeboren immuunsysteem een infectie niet kunnen voorkomen.
• Een adaptieve immuunrespons leidt tot het ontstaan van specifiek immunologisch geheugen in de vorm van antigeen-specifieke geheugen T- en B-cellen.
• Bij herhaaldelijke blootstelling aan dezelfde microbe treedt een snelle en efficiënte immuunrespons op, waardoor infectie wordt voorkomen.
• Het opwekken van een adaptieve immuunrespons tegen een 'nieuw' pathogeen duurt relatief lang, van enkele dagen tot een week.
• In extreme gevallen kan de infectie leiden tot de dood, vooral bij kleine kinderen, als de primaire immuunrespons te traag is.
• Vaccinatie met verzwakte of dode microben stelt het adaptieve immuunsysteem in staat rustig specifieke immuniteit op te bouwen.
• De verworven immuniteit is effectief tegen de actieve (levende) vorm van de microben, waardoor men na vaccinatie beschermd is.
• Immuniteit kan ook op volwassen leeftijd op natuurlijke wijze worden verkregen, bijvoorbeeld door vaccinatie ter voorbereiding op een reis.

Leerdoelen

• Het kunnen benoemen van de belangrijkste deelprocessen van een primaire, adaptieve T- en B-celrespons.
• Het kunnen samenvatten hoe de effectorfuncties van T- en B-cellen bijdragen aan de eliminatie van een infectie.
• Het op hoofdlijnen kunnen beschrijven hoe immunologisch geheugen ontstaat.
• Het kunnen benoemen van de functionele verschillen tussen primaire en secundaire immuunresponsen.
• Het kunnen uitleggen van de consequenties van deze verschillen voor de immuniteit.

Primaire en Adaptieve T- en B-celrespons

• Het adaptieve immuunsysteem wordt geactiveerd wanneer een pathogeen het lichaam binnendringt en de aangeboren immuniteit de infectie niet kan elimineren.
• Dendritische cellen (DC’s), macrofagen en B-cellen nemen pathogenen op via fagocytose of receptorgemedieerde endocytose.
• Antigeen-presenterende cellen (APC's) breken pathogenen af en presenteren peptiden via MHC-moleculen op hun celmembraan.
• Naïeve T-cellen migreren naar de secundaire lymfoïde organen en komen in contact met APC's.
• Naïeve CD4+ T-helpercellen (Th-cellen) herkennen antigenen gepresenteerd op MHC-klasse II moleculen.
• Naïeve CD8+ cytotoxische T-cellen (Tc-cellen) herkennen antigenen gepresenteerd op MHC-klasse I moleculen.

Activatie en Proliferatie van T-cellen

• De mature DC levert 4 signalen aan de naïeve T-lymfocyt in de lymfeknoop.
• De T-celreceptor (TCR) bindt aan het antigeen dat wordt gepresenteerd door een APC (signaal 1).
• Costimulatie van CD28 op de naïeve T-cel door B7/CD86 op DC/APC (signaal 2).
• Costimulatie CD28 versterkt signaal 1.
• De Th/Tc lymfocyten differentiëren met gewenste cytokine productie afgestemd op het soort pathogeen (signaal 3).
• CD4+ Th-cellen differentiëren in verschillende subsets, afhankelijk van de cytokinen in de omgeving.
• Th1-cellen produceren IFN-γ en stimuleren macrofagen en CD8+ T-cellen tegen intracellulaire pathogenen.
• Th2-cellen produceren IL-4 en IL-5 en bevorderen activatie van B-cellen en eosinofielen tegen parasieten.
• Th17-cellen produceren IL-17 en stimuleren neutrofielen om schimmels en extracellulaire bacteriën te bestrijden.
• Tfh-cellen produceren IL-21 en helpen B-cellen bij isotype switching en affiniteitsrijping.
• CD8+ Tc-cellen worden geactiveerd en differentiëren tot cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) die geïnfecteerde cellen doden.
• Effector T-lymfocyten worden naar de infectiehaard geleid door chemokines van DC's (signaal 4).

B-celactivatie en antilichaamproductie

• Door Tfh-cellen geactiveerde B-cellen ondergaan isotype switching en somatische hypermutatie.
• B-cellen binden direct aan vrije antigenen in de lymfeklieren of milt via hun B-celreceptor (BCR).
• Isotype switching en somatische hypermutatie leiden tot productie van verschillende soorten antistoffen.
• IgM is de eerste geproduceerde antistof met een lage affiniteit.
• IgG heeft een hoge affiniteit en is betrokken bij opsonisatie en complementactivatie.
• IgA is essentieel voor mucosale immuniteit.
• IgE is belangrijk bij allergieën en parasitaire infecties.
• Geactiveerde B-cellen differentiëren in plasmacellen (produceren grote hoeveelheden antilichamen) of in langlevende geheugen-B-cellen.

Effectorfuncties van T- en B-cellen

• De effectorfuncties van T- en B-cellen zorgen voor de eliminatie van een infectie.

Effectorfuncties van T-cellen

• CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL's) doden geïnfecteerde cellen via perforine en granzymen, of Fas-FasL-interactie, en doden virus- en kankercellen.
• CD4+ Th1-cellen produceren IFN-γ, activeren macrofagen en stimuleren productie van opsoniserende IgG's, en gaan endosomale pathogenen tegen.
• CD4+ Th2-cellen produceren IL-4, 5 en 13, stimuleren B-cellen tot IgE-productie, en helpen bij de bestrijding van parasieten door activatie van mestcellen en eosinofielen.
• CD4+ Th17-cellen produceren IL-17, stimuleren activatie van neutrofielen, en gaan bacteriën en schimmels tegen.
• Tfh-cellen produceren IL-21 dat essentieel is voor de vorming van kiemcentra en B-celrijping.

Effectorfuncties van B-cellen

• Neutralisatie: Antilichamen binden aan virussen en toxinen en voorkomen dat ze cellen infecteren.
• Agglutinatie: Antilichamen binden aan celgebonden antigenen en klonteren pathogenen samen, waardoor ze makkelijker te herkennen en te verwijderen zijn door macrofagen.
• Precipitatie: Antilichamen binden aan oplosbare antigenen en vormen grote immuuncomplexen, waardoor ze makkelijker te herkennen en te verwijderen zijn door macrofagen.
• Opsonisatie: IgG activeert fagocytose door macrofagen en stimuleert neutrofielen (eat-me signaal).
• Complementactivatie: IgM en IgG kunnen het complementsysteem activeren, wat leidt tot versterkte fagocytose (Cb3), ontstekingsreacties en directe lysis van pathogenen (MAC).
• Mucosale immuniteit: IgA voorkomt hechting van pathogenen aan epitheelcellen in de darm en luchtwegen.

Ontstaan van immunologisch geheugen

• Geheugen-T-cellen ontstaan in de secundaire lymfoïde organen tijdens de primaire respons en ze kunnen zich snel delen en differentiëren bij een tweede infectie.
• Geheugen-B-cellen hebben een hogere affiniteit door eerdere affiniteitsrijping, en produceren snel grote hoeveelheden IgG, IgA of IgE bij herinfectie.
• Langlevende plasmacellen migreren naar het beenmerg en produceren jarenlang antilichamen zonder herhaalde antigeenstimulatie.

Functionele verschillen tussen primaire en secundaire immuunrespons

• De primaire respons kenmerkt zich door trage activatie van naïeve B- en T-cellen, antistoffen met lagere affiniteit, en de vorming van geheugen-B- en geheugen-T-cellen.
• De secundaire respons kenmerkt zich door een snellere en krachtigere reactie, directe productie van hoog-affiene IgG, IgA of IgE, en snellere eliminatie van het pathogeen, vaak zonder symptomen.
• Een secundaire respons is sneller, sterker en effectiever door een groter aantal aanwezige geheugencellen, snellere activatie en antilichamen met een hogere affiniteit.

Consequenties voor immuniteit

• Een geheugenrespons voorkomt ziekteverschijnselen bij herinfectie.
• Vaccins induceren immunologisch geheugen zonder infectie en booster-injecties verbeteren de antilichaamrespons.
• Sommige vaccins bieden levenslange immuniteit zonder constante blootstelling aan het pathogeen.

Immunologisch geheugen en de secundaire immuunrespons

• De primaire respons genereert effectorcellen, moleculen om de infectie snel te beëindigen en bouwt immunologisch geheugen op, bestaande uit langlevende geheugen-T- en B-cellen.
• Vaccinatie maakt gebruik van immunologisch geheugen door toediening van een verzwakte/geïnactiveerde vorm van een pathogeen.
• Het echte pathogeen wordt geëlimineerd door de secundaire immuunrespons.

Antilichamen na de primaire immuunrespons

• Na het beëindigen van een infectie blijven er een aantal maanden hoge niveaus van pathogeenspecifieke antilichamen in het bloed en de weefsels aanwezig, geproduceerd door plasmacellen in het beenmerg en onder epitheliale oppervlakken, wat beschermende immuniteit biedt.
• Bescherming bereikt neutralisatie, opsonisatie en complementactivatie.

Langdurige immuniteit

• De meeste plasmacellen hebben een korte levensduur, waardoor de hoeveelheid antilichamen in de circulatie afneemt.
• Langlevende plasmacellen in het beenmerg produceren jarenlang antilichamen en worden in leven gehouden door interactie met stromale cellen en cytokine IL-6.
• De aanwezigheid van deze langlevende plasmacellen zorgt ervoor dat een volgende infectie direct geconfronteerd wordt met hoog-affiene antilichamen, waardoor het pathogeen vaak al kan worden geëlimineerd vóórdat een nieuwe adaptieve immuunrespons nodig is.

Ontstaan van langlevende geheugen-T- en B-cellen

• Ook als is er al sprake van primair immuniteit kan een vaccin helpen door de effectiviteit te verbeteren.
• Tijdens de primaire immuunrespons worden niet alleen effector cellen aangemaakt, maar ook de Geheugen T en B cellen!
• Deze cellen worden geproduceerd in de secundaire lymfoïde organen.
• De geheugen T cellen ontstaan uit geactiveerde naieve T cellen
• Geheugen B cellen ondergaan affiniteits rijping