Pharmacologie des Médicaments et Hémostase
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Questions and Answers

Quel est l'objectif principal des médicaments sur l'hémostase?

Traiter ou prévenir la formation de thromboses.

Quelles sont les principales catégories de thromboses mentionnées?

Thromboses artérielles et veineuses.

Combien d'hospitalisations annuelles sont liées à l'iatrogénie médicamenteuse?

Plus de 120 000 cas.

Quel est le rôle principal des anticoagulants de type AVK?

<p>Prévenir la formation de thromboses.</p> Signup and view all the answers

L'aspirine est utilisée pour augmenter le risque d'occlusion des greffons après un pontage.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments sont classés comme inhibiteurs de la voie de l'ADP?

<p>Clopidogrel</p> Signup and view all the answers

Quelles sont les principales classes des médicaments antiagrégants plaquettaires?

<p>Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, inhibiteurs de la voie de l'ADP, inhibiteurs des récepteurs Gp IIb-IIIa.</p> Signup and view all the answers

Quel effet indésirable associé aux inhibiteurs de COX-1 est mentionné?

<p>Gastralgies</p> Signup and view all the answers

Quel est le mécanisme d'action de l'aspirine?

<p>Inhibition irréversible de la COX-1 par acétylation.</p> Signup and view all the answers

Quelle est la demi-vie de l'aspirine?

<p>environ 20 minutes</p> Signup and view all the answers

Quelle est la demi-vie de l'acide salicylique?

<p>de 2 à 4 heures</p> Signup and view all the answers

Les AINS exercent une inhibition irréversible de la COX-1.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quel est un effet indésirable courant de l'aspirine?

<p>saignements et troubles digestifs</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments sont des inhibiteurs de la voie de l'ADP? (Sélectionnez tout ce qui s'applique)

<p>Clopidogrel</p> Signup and view all the answers

Le clopidogrel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

<p>True</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments sont des anticoagulants oraux directs? (Sélectionnez tout ce qui s'applique)

<p>Apixaban</p> Signup and view all the answers

Quel est le principal effet indésirable des héparines?

<p>risque hémorragique</p> Signup and view all the answers

Comment se nomme l'antidote aux héparines?

<p>sulfate de protamine</p> Signup and view all the answers

Quel est le rapport anti-Xa des héparines de bas poids moléculaire (HBPM)?

<p>plus de 4</p> Signup and view all the answers

Quels sont les types de thromboses pour lesquelles les héparines sont indiquées? (Sélectionnez tout ce qui s'applique)

<p>Thromboses artérielles</p> Signup and view all the answers

Quel héparinoïde est utilisé chez les patients atteints de TIH de type 2?

<p>Danaparoïde</p> Signup and view all the answers

Quel médicament est administré une fois par jour pour des durées de 6 à 15 jours?

<p>Fondaparinux</p> Signup and view all the answers

Quelles molécules sont utilisées en raison de leur action anti-thrombine?

<p>Bivalirudine et Argatroban</p> Signup and view all the answers

Les héparines apparaissent comme des inhibiteurs directs de la ______.

<p>thrombine</p> Signup and view all the answers

Quels sont les principaux effets indésirables des médicaments anticoagulants?

<p>Hypersensibilité</p> Signup and view all the answers

Quelle est la principale caractéristique des médicaments mentionnés?

<p>Tous les choix précédents</p> Signup and view all the answers

Les inhibiteurs directs de la thrombine sont sans effet sur la thrombine liée.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quel est le délai d'action des anticoagulants oraux directs?

<p>2 à 4 heures</p> Signup and view all the answers

Quel est le délai d'action des antivitamines K?

<p>Délai d’efficacité thérapeutique d’au moins 48h</p> Signup and view all the answers

Quel est le suffixe des inhibiteurs de thrombine tels que le Dabigatran?

<p>-gtran</p> Signup and view all the answers

Quels sont les trois types principaux d'anticoagulants?

<p>Héparines, Antivitamines K, Anticoagulants oraux</p> Signup and view all the answers

Associez les anticonvulsivants avec leurs caractéristiques respectives:

<p>Fluindione = Demi-vie longue (30h) Acénocoumarol = Demi-vie courte (8h) Warfarine = Demi-vie longue (40h)</p> Signup and view all the answers

Il est recommandé de traiter par héparine non fractionnée sans aucune surveillance.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quelles complications peuvent survenir avec les héparines?

<p>Tous les choix précédents</p> Signup and view all the answers

Quelles contre-indications s'appliquent aux AVK?

<p>Tous les précédents</p> Signup and view all the answers

Quel anticoagulant est utilisé en cas d'urgence chirurgicale pour le Dabigatran?

<p>Darucizumab</p> Signup and view all the answers

Le rivaroxaban nécessite un suivi régulier de son activité _____

<p>anti-Xa</p> Signup and view all the answers

Quel est le mécanisme d'action des héparines?

<p>Inhibition des facteurs de coagulation comme le facteur Xa et la thrombine</p> Signup and view all the answers

Quelles sont les indications pour les thrombolytiques?

<p>Tous les précédents</p> Signup and view all the answers

Parmi les examens biologiques suivants, lesquels sont essentiels pour le suivi du traitement par héparine?

<p>Tous les choix précédents</p> Signup and view all the answers

Les héparines ont seulement des effets bénéfiques et aucun effet indésirable.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Associez les médicaments avec leur type d'action:

<p>Antivitamines K = Inhibition de la synthèse de facteurs de coagulation Héparines = Inhibition des facteurs Xa et IIa Aspirine = Inhibition de la cyclo-oxygénase Clopidogrel = Antagoniste des récepteurs ADP</p> Signup and view all the answers

Quel est l'objectif principal des médicaments sur l'hémostase?

<p>Traiter ou prévenir la formation de thromboses.</p> Signup and view all the answers

Quel type de complications les médicaments anti-coagulants peuvent-ils entraîner?

<p>Risques hémorragiques</p> Signup and view all the answers

Combien de décès annuels sont causés par l'iatrogénie des AVK en France?

<p>Environ 5 000 décès par an.</p> Signup and view all the answers

L'aspirine est un antiagrégant plaquettaire qui a un effet réversible sur la COX-1.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quelles sont les classes de médicaments antiagrégants plaquettaires?

<p>Tous les choix mentionnés</p> Signup and view all the answers

Quel est le métabolite actif de l'aspirine?

<p>Acide salicylique.</p> Signup and view all the answers

Les AVK représentent la première cause d’______ médicamenteuse.

<p>iatrogénie</p> Signup and view all the answers

Le suivi biologique des patients traités avec des anti-coagulants n'est pas nécessaire.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Associez chaque classe de médicament antiagrégant à son exemple:

<p>Inhibiteurs de COX = Aspirine Inhibiteurs de l'ADP = Clopidogrel Inhibiteurs de Gp IIb-IIIa = Abciximab</p> Signup and view all the answers

Les médicaments anticoagulants nécessitent une mesure régulière de l'INR.

<p>True</p> Signup and view all the answers

Quel est le mécanisme d'action des anticoagulants?

<p>Agir sur les facteurs de coagulation II, VII, IX et X</p> Signup and view all the answers

Quel antidote est utilisé pour le rivaroxaban?

<p>Darucizumab</p> Signup and view all the answers

Quelles recommandations peuvent être données à un patient sous héparine?

<p>Interdiction de voyage en avion de plus de 2 heures</p> Signup and view all the answers

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont spécifiquement conçues pour inhiber le facteur ______.

<p>Xa</p> Signup and view all the answers

Parmi les tests biologiques suivants, quels sont essentiels au suivi du traitement par héparine?

<p>TCA</p> Signup and view all the answers

Associez les types d'anticoagulants à leurs caractéristiques.

<p>Antivitamines-K = Agissent sur les facteurs II, VII, IX et X Héparines = Inhibent la thrombine et le facteur Xa HBPM = Utilisées pour la prévention et le traitement des thromboses Aspirine = Inhibiteur de la cyclo-oxygénase</p> Signup and view all the answers

Le risque hémorragique est nul lors du traitement par héparine.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Qu'est-ce que le Danaparoïde et comment est-il administré?

<p>C'est un héparinoïde utilisé chez les patients atteints de TIH de type 2, administré par injection sous-cutanée 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours.</p> Signup and view all the answers

Comment est administré le Fondaparinux?

<p>Il est administré par voie sous-cutanée, 1 fois par jour, pour une durée de 6 à 15 jours.</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments parmi les suivants sont des molécules anti-thrombine encore utilisées aujourd'hui?

<p>Bivalirudine</p> Signup and view all the answers

Quelles sont les indications pour les inhibiteurs directs de la thrombine?

<p>Chirurgie orthopédique, interventions coronaires percutanées (ICP), et thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II.</p> Signup and view all the answers

Les anticoagulants oraux directs sont des inhibiteurs spécifiques et réversibles du facteur ______.

<p>Xa</p> Signup and view all the answers

La prise de Dabigatran se fait par voie intraveineuse.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quels sont les avantages des inhibiteurs directs de la thrombine?

<p>Relation dose-réponse prévisible, absence d'interactions avec le PF4 et élimination peu influencée par l'insuffisance rénale.</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments sont des dérivés de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) ?

<p>Reteplase</p> Signup and view all the answers

Quels contrôles sont nécessaires pour les AVK?

<p>Des INR réguliers, tous les 2 jours jusqu'à stabilisation, puis de façon mensuelle.</p> Signup and view all the answers

Les anticoagulants oraux directs nécessitent une surveillance biologique systématique.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quelle est la demi-vie de l'aspirine?

<p>environ 20 minutes</p> Signup and view all the answers

Quelle est la demi-vie de l'acide salicylique?

<p>2 à 4 heures</p> Signup and view all the answers

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens exercent une inhibition irréversible de la COX-1.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quel est un exemple d'AINS qui peut être prescrit en cas de contre-indication à l'aspirine?

<p>Flurbiprofène</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments inhibent la voie de l’ADP?

<p>Tous les précédents</p> Signup and view all the answers

Comment le clopidogrel agit-il?

<p>Il agit comme un antagoniste spécifique de l'ADP.</p> Signup and view all the answers

Qu'est-ce qu'une prodrogue?

<p>Un médicament qui doit être métabolisé pour devenir actif.</p> Signup and view all the answers

Le prasugrel présente un risque hémorragique inférieur à celui du clopidogrel.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Comment le ticagrelor agit-il?

<p>Il provoque une inhibition réversible de l'agrégation plaquettaire.</p> Signup and view all the answers

Quel est l'effet indésirable commun aux inhibiteurs de la voie Gp IIb-IIIa?

<p>Thrombopénie</p> Signup and view all the answers

Comment les héparines agissent-elles?

<p>En inhibant le facteur Xa et la thrombine.</p> Signup and view all the answers

Quelle est une contre-indication à l'utilisation des héparines?

<p>Insuffisance rénale sévère</p> Signup and view all the answers

Quel antidote existe pour les héparines?

<p>Sulfate de protamine</p> Signup and view all the answers

Quel est l'objectif principal des médicaments sur l'hémostase?

<p>Traiter ou prévenir la formation de thromboses.</p> Signup and view all the answers

Quel est l'effet indésirable le plus fréquent des antiagrégants plaquettaires?

<p>Risque hémorragique</p> Signup and view all the answers

L'aspirine peut être administrée à toute personne sans contre-indications.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Combien de décès annuels sont attribués aux AVK en France?

<p>Environ 5 000 décès.</p> Signup and view all the answers

Quels médicaments sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire?

<p>Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)</p> Signup and view all the answers

Quelle enzyme est inhibée par l'aspirine?

<p>COX-1.</p> Signup and view all the answers

Un suivi biologique des patients est __________ dans le traitement des thromboses.

<p>indispensable</p> Signup and view all the answers

Les plaquettes peuvent régénérer la COX-1 après son inhibition par l'aspirine.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quel est l'indication principale des anticoagulants?

<p>Prévenir et traiter les thromboses.</p> Signup and view all the answers

Quelle est la demi-vie de l'aspirine?

<p>environ 20 minutes</p> Signup and view all the answers

Quels sont les effets indésirables fréquents de l'aspirine?

<p>Gastralgies</p> Signup and view all the answers

Les AINS exercent une inhibition irréversible de la COX-1.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Quelle est l'administration préférée des AINS?

<p>par voie orale</p> Signup and view all the answers

Quel médicament est un inhibiteur spécifique de la voie de l'ADP?

<p>Clopidogrel</p> Signup and view all the answers

Le clopidogrel doit être métabolisé pour devenir actif.

<p>True</p> Signup and view all the answers

Quels sont les principaux effets indésirables du clopidogrel?

<p>risque accru d’hémorragie</p> Signup and view all the answers

Le ticagrelor provoque une inhibition ______ de l'agrégation plaquettaire.

<p>réversible</p> Signup and view all the answers

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont une action principalement sur quel facteur?

<p>Facteur Xa</p> Signup and view all the answers

La ______ est un antidote pour les héparines.

<p>sulfate de protamine</p> Signup and view all the answers

Quels sont les types de TIH (thrombopénie induite par l'héparine)?

<p>Type I et Type II</p> Signup and view all the answers

Les héparines ne traversent pas quelle barrière?

<p>Barrière fœto-placentaire</p> Signup and view all the answers

Les médicaments anticoagulants ont une marge thérapeutique étroite.

<p>True</p> Signup and view all the answers

Quel est l'antidote pour le rivaroxaban?

<p>darucizumab</p> Signup and view all the answers

Quelle est la surveillance nécessaire pour les médicaments anticoagulants?

<p>INR</p> Signup and view all the answers

Il faut ajuster le traitement par rivaroxaban pour les patients avec insuffisance rénale (DFG < 30 mL/min).

<p>True</p> Signup and view all the answers

Une modification de l’alimentation peut entraîner une variation de la quantité de ______ dans l'organisme.

<p>vitamine K</p> Signup and view all the answers

Le rivaroxaban nécessite un suivi régulier de son activité anti-Xa.

<p>True</p> Signup and view all the answers

Quel est le mécanisme d'action des héparines?

<p>Inhibition des facteurs de coagulation</p> Signup and view all the answers

Quels sont les tests biologiques essentiels au suivi du traitement héparinique?

<p>numération plaquettaire, TCA, dosage du fibrinogène</p> Signup and view all the answers

Parmi ces affirmations, lesquelles sont exactes concernant les anticoagulants?

<p>Les anticoagulants nécessitent une mesure régulière de l'INR</p> Signup and view all the answers

A propos des médicaments anti-agrégants, lequel est un inhibiteur de la Cyclo-Oxygénase?

<p>Aspirine (Kardégic®)</p> Signup and view all the answers

Quel est le principal risque associé au traitement par héparine?

<p>thrombopénie</p> Signup and view all the answers

Quel est le nom de l'héparinoïde utilisé chez les patients atteints de TIH de type 2?

<p>Danaparoïde</p> Signup and view all the answers

Quelle est la durée d'administration du Fondaparinux?

<p>6 à 15 jours</p> Signup and view all the answers

Les hirudines sont des inhibiteurs directs de la thrombine.

<p>True</p> Signup and view all the answers

Quelles sont les molécules anti-thrombine encore en usage aujourd'hui?

<p>Bivalirudine</p> Signup and view all the answers

Quels sont les effets indésirables possibles des inhibiteurs directs de la thrombine?

<p>Hypersensibilité et hémorragies</p> Signup and view all the answers

Quelle caractéristique partagent les anticoagulants oraux directs (ACOD)?

<p>Inhibiteurs spécifiques et réversibles du facteur Xa ou du facteur IIa</p> Signup and view all the answers

Quel est le suffixe DCI des inhibiteurs directs de IIa?

<p>-gtran</p> Signup and view all the answers

Quelles sont les contre-indications aux AVK?

<p>Insuffisance rénale</p> Signup and view all the answers

La fluindione a une durée d'action longue.

<p>False</p> Signup and view all the answers

Les médicaments thrombolytiques permettent la lyse des caillots par stimulation de la formation de la __________.

<p>plasminé</p> Signup and view all the answers

Quels risques indésirables sont associés aux traitements thrombolytiques?

<p>Risques hémorragiques, principalement hémorragie intra-cérébrale.</p> Signup and view all the answers

Quels traitements sont indiqués pour les infarctus du myocarde?

<p>Thrombolytiques</p> Signup and view all the answers

Que faut-il surveiller régulièrement pour les AVK?

<p>INR</p> Signup and view all the answers

Study Notes

Introduction

  • Les médicaments intervenant sur l’hémostase traitent ou préviennent la formation de thromboses, qu’elles soient artérielles (AVC, infarctus du myocarde, angor) ou veineuses (phlébites, embolies pulmonaires).
  • Ces traitements présentent un risque hémorragique, entraînant environ 17 000 hospitalisations annuelles.
  • Un suivi biologique des patients est indispensable.
  • L’iatrogénie médicamenteuse, notamment due aux anticoagulants, représente un enjeu de santé publique important.
  • Les anticoagulants de type AVK (antivitamine K) sont les principaux responsables des accidents iatrogènes.
  • La balance bénéfices-risques doit être évaluée, avec d'un côté l’efficacité du traitement et la prévention du risque thrombotique, et de l’autre, la nécessité de réduire le risque hémorragique.

Iatrogénie des anticoagulants

  • L’iatrogénie médicamenteuse cause environ un million de journées d’hospitalisation, plus de 120 000 hospitalisations annuelles et un coût avoisinant les 300 millions d’euros.
  • Les anticoagulants de type AVK (antivitamine K) sont les principaux contributeurs de ces accidents iatrogènes.
  • Un comité de surveillance de l’iatrogénie médicamenteuse a été mis en place au sein de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament).

Iatrogénie des AVK

  • Environ 600 000 personnes en France sont traitées par des AVK.
  • Les AVK représentent la première cause d’iatrogénie médicamenteuse, avec plus de 17 000 hospitalisations et près de 5 000 décès par an.
  • Ces traitements concernent majoritairement une population âgée, entraînant une augmentation de l'incidence des maladies thrombo-emboliques.

Hémostase

  • En cas de lésion vasculaire, la première réaction est l'agrégation plaquettaire, formant un clou plaquettaire.
  • Ce clou doit être renforcé par de la fibrine pour une efficacité à long terme.
  • La coagulation du sang, par la transformation du fibrinogène en fibrine insoluble, est l'étape finale.
  • Chaque étape de la coagulation implique la transformation d'une protéine (proenzyme ou facteur de coagulation) en enzyme active (protéase) par protéolyse limitée.

Physiopathologie de l’agrégation plaquettaire

  • L'endothélium vasculaire est constitué d'une fine couche de cellules.
  • La libération du facteur de von Willebrand (vWF) et du collagène active les plaquettes en cas de lésion.
  • Les plaquettes activées forment le clou plaquettaire et sécrètent du TXA2, de l’ADP et de la sérotonine.
  • Ces substances recrutent d'autres plaquettes qui s'agrègent grâce à des ponts de fibrinogène-fibrine entre les récepteurs Gp IIb-IIIa.

Classe des médicaments antiagrégants

  • Les antiagrégants plaquettaires se divisent en trois catégories :
    • Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire (aspirine et AINS)
    • Les inhibiteurs de la voie de l’ADP (persantine, inhibiteurs du récepteur P2Y12)
    • Les inhibiteurs des récepteurs Gp IIb-IIIa (anticorps monoclonaux tels que l’abciximab)
  • Ils existent en formes orales (prévention des accidents ischémiques cérébraux ou myocardiques, post-infarctus du myocarde) et injectables (traitement aigu).

Contre-indications des antiagrégants plaquettaires

  • Lésion hémorragique active
  • Ulcères en cours
  • AVC en cours
  • Thrombopénie actuelle ou antécédents de thrombopénie
  • Inhibiteurs de la COX-1 à éviter chez les enfants de moins de 15 ans et contre-indiqués durant le troisième trimestre de grossesse.

Effets indésirables des antiagrégants plaquettaires

  • Saignements
  • Troubles digestifs (gastralgies pour les inhibiteurs de la COX-1)
  • Thrombopénie et troubles hématologiques

Interactions médicamenteuses des antiagrégants plaquettaires

  • Surveillance accrue en cas d'association avec d'autres médicaments influençant l'hémostase (risque hémorragique).

Les inhibiteurs de COX

  • La cyclo-oxygénase de type 1 (COX-1) permet la synthèse du TXA2 (pro-agrégant).
  • La cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) produit la prostacycline (PGI2) (antiagrégante).
  • L’aspirine se fixe irréversiblement sur les deux types de COX.
  • L’aspirine inhibe la COX-1 des plaquettes de manière irréversible, car les plaquettes ne peuvent pas produire de nouvelles cyclo-oxygénases.
  • L’aspirine amplifie son action antiagrégante par la production continue de PGI2 dans les cellules endothéliales.
  • L’inhibition de la COX-1 dure pendant toute la durée de vie des plaquettes (environ 7 à 8 jours).

L’aspirine

  • Mécanisme d'action : Inhibition irréversible de la COX-1 par acétylation.
  • Efficace à faible posologie (75 à 325 mg/j).
  • Métabolisme important, demi-vie courte (20 minutes pour l’aspirine, 2 à 4 heures pour l'acide salicylique).
  • Forte liaison aux protéines plasmatiques, interactions médicamenteuses possibles.
  • Effets indésirables : Saignements et troubles digestifs (gastralgies).

Les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

  • Inhibiteurs de la COX-1, peu utilisés dans cette indication (sauf le Flubriprofène).
  • Inhibition réversible de la COX-1, durée d'effet plus courte (moins de 12 heures).
  • Utilisables en cas d'intervention chirurgicale programmée.
  • Administration orale, intraveineuse ou sous forme de gels cutanés.
  • Tous les AINS augmentent le risque de saignement, quelle que soit la voie d'administration.

Les inhibiteurs de la voie de l’ADP

  • Deux approches :
    • Inhibition de l'ADP (persantine)
    • Inhibition du récepteur P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

Les inhibiteurs des récepteurs Gp IIb-IIIa

  • Médicaments injectables (anticorps monoclonaux : abciximab, etc.)
  • Utilisés en cas d’infarctus du myocarde, d’angor instable, etc.

Médicaments inhibant l'agrégation plaquettaire

  • Les médicaments anti-agrégants plaquettaires empêchent la formation d'un caillot sanguin après un dommage vasculaire.
  • Deux approches principales :
    • Empêcher la formation d'ADP : Dipyridamole
    • Inhiber directement le récepteur de l'ADP:
      • Ticlopidine
      • Clopidogrel
      • Prasugrel
      • Ticagrelor
  • Le clopidogrel est une prodrogue, un médicament qui doit être métabolisé pour devenir actif.
  • Le clopidogrel se lie au récepteur P2Y12, inhibant irréversiblement l'agrégation plaquettaire.
  • Le clopidogrel interagit avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques.
  • Le clopidogrel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
  • Effets secondaires du clopidogrel : risque accru d'hémorragie.
  • Le prasugrel agit de façon similaire au clopidogrel, inhibant irréversiblement l'agrégation plaquettaire.
  • Le prasugrel est généralement prescrit avec de l'aspirine.
  • Le prasugrel a des effets indésirables plus importants que le clopidogrel, avec un risque hémorragique plus élevé.
  • Le prasugrel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et d'antécédents d'AVC.
  • Le ticagrelor inhibe réversiblement l'agrégation plaquettaire, en se liant au récepteur P2Y12.
  • Le ticagrelor a une efficacité comparable au prasugrel, mais son effet disparaît en 24 à 72 heures en cas de saignement.
  • La ticlopidine et le dipyridamole sont rarement utilisés aujourd'hui.
  • La ticlopidine inhibe la liaison de l'ADP à son récepteur.
  • Le dipyridamole inhibe la production d'ADP.
  • La ticlopidine a été largement abandonnée en raison d'effets indésirables graves: neutropénie et agranulocytoses sévères.
  • Le dipyridamole est associé à des effets secondaires comme l'hypotension et les rougeurs faciales (flushs).

Les inhibiteurs de la voie GP IIb-IIIa

  • Administrés uniquement par voie intraveineuse.
  • Les plaquettes activées forment des ponts de fibrine entre les récepteurs GP IIb/IIIa.
  • Les médicaments inhibiteurs de la voie GP IIb-IIIa empêchent la formation de ces ponts de fibrine.

Abciximab

  • Anticorps monoclonal qui se fixe sur les récepteurs GP IIb/IIIa des plaquettes.
  • Empêche la formation du thrombus, même si les plaquettes continuent à sécréter du TXA2.

Eptifibatide et Tirofiban

  • Eptifibatide : petit peptide proche de la barborine, extraite du venin du serpent à sonnette pygmée.
  • Tirofiban : molécule synthétique, basée sur une molécule trouvée dans le venin de la vipère des pyramides.
  • Bloquent les récepteurs GP IIb/IIIa.

Mode d'administration et utilisation des inhibiteurs de la voie GP IIb-IIIa

  • Administration intraveineuse lors d'interventions coronariennes percutanées (angioplastie).
  • Durée de traitement : 12 à 24 heures, maximum 72 heures.
  • Toujours en association avec de l'aspirine ou de l'héparine.

Effets indésirables des inhibiteurs de la voie GP IIb-IIIa

  • Fort risque hémorragique, notamment avec la thrombopénie.

Résumé des antiagrégants plaquettaires

  • Utilisation : prévention secondaire des complications thromboemboliques artérielles (AVC, IDM, syndrome coronarien aigu).
  • Risques hémorragiques : plus le médicament est puissant, plus le risque est élevé.
  • Pas de surveillance biologique nécessaire car les médicaments agissent directement sur les plaquettes.
  • Association d'antiagrégants : en cas de risque thrombotique majeur (ex. syndrome coronarien aigu), il est recommandé d'associer deux antiagrégants plaquettaires avec des mécanismes d'action différents pendant 3 à 6 mois, suivi d'une monothérapie.
    • Aspirine + Ticagrelor
    • Aspirine + Clopidogrel
    • Aspirine + Prasugrel
  • Attention : les deux dernières molécules nécessitent une vigilance particulière en raison des risques d'interactions médicamenteuses.
  • Situations à risque : le traitement dépend de la sensibilité individuelle à la molécule et de la présence de lésions organiques susceptibles de saigner ou de troubles de l'hémostase.

Physiopathologie de la coagulation

  • La coagulation intervient après l'agrégation plaquettaire.
  • Les anticoagulants agissent sur la coagulation.

Rappel du processus de coagulation

  • Formation du clou plaquettaire après une lésion vasculaire.
  • Début de l'hémostase secondaire par la voie extrinsèque, avec l'activation du facteur Xa.
  • Le facteur Xa active la prothrombine en thrombine.
  • La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, bloquant la lésion vasculaire.
  • La voie intrinsèque (voie d'amplification) fait intervenir les facteurs XI et IX pour aboutir au facteur Xa.

Classification des anticoagulants

  • Trois classes principales :
    • Héparines et anti-facteur Xa
    • Anticoagulants oraux directs (AOD)
    • Antivitamines K (AVK)

Les héparines

Mode d'action

  • Inhibent l'action du facteur Xa et de la thrombine (IIa) via leur fixation à l'antithrombine (AT).
  • Deux types d'héparine :
    • Héparine standard: se lie à l'antithrombine et inactive plusieurs enzymes de la coagulation, notamment les facteurs Xa et IIa.
    • Héparines de bas poids moléculaire (HBPM): séquence plus courte, action privilégiée sur le facteur Xa.
  • Les héparines se lient à l'AT III, agissant comme catalyseur pour rendre le site réactif plus accessible à la protéase.
  • Les HBPM ne catalysent pas l'inhibition de la thrombine par l'AT.

Pharmacocinétique

  • Obtenues à partir d'animaux (intestin de porc).
  • Administration par injection (SC ou IV) car dégradées par voie orale.
  • Héparine sodique (IV): demi-vie courte, action anticoagulante immédiate.
  • Héparine calcique (SC): injection toutes les 8 à 12 heures.
  • HBPM: 1 à 2 injections par jour, éliminées par les reins.

Différences entre héparine standard et HBPM

  • Les HBPM sont un mélange de molécules de tailles variées, avec des propriétés différentes.
  • Rapport anti-Xa:
    • Héparine standard : rapport de 1
    • Enoxaparine : rapport de 4,1
    • Tinzaparine : rapport de 2
  • Les HBPM ne doivent pas être considérées comme substituables entre elles.
  • But : prévenir les complications thrombo-emboliques veineuses et artérielles à doses curatives ou préventives.
  • Utilisation : anti-coagulation immédiate ou remplacement d'un autre anticoagulant.

Indications des héparines

  • Thromboses artérielles ou veineuses déclarées (embolie pulmonaire).
  • Traitements curatifs et/ou préventifs des thromboses veineuses (selon la molécule).

Interactions médicamenteuses des héparines

  • Risque d'hémorragie augmenté en cas d'association avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Effets indésirables des héparines

  • Risque hémorragique augmenté avec la dose ou en cas d'association avec d'autres traitements.
  • Antidote : sulfate de protamine.
  • Thrombopénie induite par l'héparine (TIH), de deux types :
    • Type I : baisse modérée des plaquettes (30%), d'origine immuno-allergique.
    • Type II : baisse importante des plaquettes (≥50%), d'origine immunologique, avec formation de complexes anticorps-plaquettes.
  • La TIH est plus fréquente avec les HNF qu'avec les HBPM.
  • Il existe des tests rapides pour identifier la TIH de type 2.

Contre-indications des héparines

  • Antécédents de TIH.
  • Lésions organiques susceptibles de saigner.
  • Maladies de l'hémostase.
  • Chirurgie récente du cerveau ou de l'œil.
  • Hémorragies intracérébrales (contre-indication relative pour les HBPM).
  • Insuffisance rénale sévère (contre indication pour les HBPM).

Suivi biologique des héparines

  • Surveillance par le TCA ou l'activité anti-Xa.
  • Inutile en prévention, sauf en cas de saignement.
  • Taux cible pour le TCA: 2 à 3 fois le temps témoin (seulement pour les HNF).
  • Activité anti-Xa cible: 0,2 à 0,6 UI/ml.
  • Vérifier le taux de plaquettes avant le traitement, puis 2 fois par semaine pendant le premier mois et 1 fois par semaine après.
  • Seule la présence d'anticorps anti-PF4 confirme la présence d'une TIH de type 2.

Les nouvelles héparines: les héparinoïdes

  • Danaparoïde (Orgaran): utilisé chez les patients atteints de TIH de type 2.
  • Fondaparinux (Arixtra): utilisé dans toutes les indications des héparines (doses préventives ou curatives).

Les hirudines

  • Inhibiteurs directs de la thrombine, agissant à la fois sur les facteurs anti-Xa et anti-IIa.
  • Molécules qui inhibent spécifiquement la thrombine par voie intraveineuse.
  • Les molécules étaient autrefois appelées hirudines, car elles provenaient des sangsues.
  • Les sangsues sont encore utilisées aujourd’hui en pharmacie interne des hôpitaux.

Utilisation des sangsues en chirurgie

  • Exemple : opération pour recoudre un doigt, sans sutures au niveau des veines.
  • Les sangsues sont appliquées sur la zone pour "manger" le sang stagnant et favorisant la restauration progressive de la microvascularisation.

Molécules anti-thrombine

  • Lépirudine et Désirudine: ne sont plus utilisées en raison de réactions allergiques.
  • Bivalirudine et Argatroban: molécules encore en usage aujourd'hui.

Indications des inhibiteurs directs de la thrombine

  • Chirurgie orthopédique.
  • Interventions coronaires percutanées (ICP).
  • Thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II.

Effets indésirables des inhibiteurs directs de la thrombine

  • Hypersensibilité.
  • Hémorragies: adaptation de la posologie nécessaire, notamment chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Avantages des inhibiteurs directs de la thrombine

  • Relation dose-réponse prévisible.
  • Absence d'interactions avec le PF4.
  • Inhibition de la thrombine fixée au caillot.
  • Liaison réversible.
  • Élimination peu influencée par l'insuffisance rénale.

Les anticoagulants oraux directs (ACOD)

  • Inhibiteurs spécifiques et réversibles du facteur Xa ou du facteur IIa.
  • Agissent rapidement (2 à 4 heures) et ont une demi-vie comprise entre 10 et 18 heures.
  • Éliminés principalement par les reins, nécessitant un ajustement de la posologie en fonction de la clairance rénale.
  • Contre-indiqués chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
  • La surveillance biologique systématique n'est généralement pas requise, mais une variabilité peut exister.

Les inhibiteurs directs de IIa: le suffixe DCI en -gtran (Dabigatran)

  • Dabigatran est un inhibiteur de thrombine.

  • Utilisation: prévention des risques thrombo-emboliques dans la prothèse de hanche ou de genou.### Anticoagulants

  • Les anticoagulants sont des médicaments utilisés pour prévenir ou traiter la formation de caillots sanguins.

  • Ils agissent en bloquant la coagulation du sang.

  • Les anticoagulants sont essentiels pour les patients à risque de thrombose ou d'embolie.

Dabigatran (inhibiteur direct de la thrombine)

  • Le Dabigatran est un anticoagulant oral administré une fois par jour.
  • Il a une faible biodisponibilité, ce qui signifie qu'une faible quantité du médicament est absorbée dans le sang.
  • Il présente une grande variabilité d'absorption entre les patients.
  • Les principales contre-indications du Dabigatran sont les problèmes hémorragiques, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatique.
  • En raison de sa forte variabilité d'absorption, le Dabigatran a eu des effets secondaires importants qui ont failli entraîner son arrêt de commercialisation.
  • Un antidote, le darucizumab, a été développé pour contrer les effets du Dabigatran en cas d'urgence chirurgicale ou de saignement menaçant le pronostic vital.

Inhibiteurs directs du facteur Xa

  • Les inhibiteurs directs du facteur Xa sont souvent utilisés pour prévenir les risques thrombo-emboliques associés aux prothèses de hanche ou de genou.
  • Ils ont une meilleure pharmacocinétique et une meilleure biodisponibilité que le Dabigatran, mais sont administrés une à deux fois par jour selon leur durée de vie.
  • Ils inhibent spécifiquement et directement le facteur Xa.
  • Les contre-indications incluent les problèmes hémorragiques et l'insuffisance hépatique avec coagulopathie.
  • Pour l'insuffisance rénale, le Ruvaroxaban est utilisé à pleine dose (10mg/J) si la clairance de la créatinine (CICr) est supérieure à 30mL/min.
  • La dose est réduite de moitié si la CICr est inférieure à 30mL/min, et le Ruvaroxaban est contre-indiqué si la CICr est inférieure à 15mL/min.

Antivitamine-K (AVK)

  • Les AVK sont des médicaments plus anciens, parfois considérés à tort comme obsolètes face aux anticoagulants oraux directs.
  • Ils agissent en inhibant le cycle de régénération de la vitamine K, ce qui entraîne une diminution des facteurs II, VII, IX et X de la coagulation.
  • Ils inhibent également les protéines C et S, qui sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation.
  • Les antidotes aux AVK sont la vitamine K elle-même ou le complexe pro-thrombique humain, qui contient les facteurs II, VII, IX et X directement injectés au patient.
  • Le cycle de la vitamine K dépend de deux enzymes : la VKORC1 et la vitamine K réductase (VKOR).
  • Les AVK bloquent la VKORC1 et la VKOR, empêchant le recyclage de la vitamine K en forme réduite et bloquant l'activation des facteurs de coagulation.
  • En résumé, les AVK inhibent l'activation des 4 facteurs dépendants de la vitamine K : II, VII, IX et X.

Pharmacocinétique des AVK

  • La Fluindione (Previscan®) a une demi-vie longue (30h) et une durée d'action courte (2 jours).
  • L'Acénocoumarol (Sintrom®) a une demi-vie courte (8h) et une durée d'action relativement longue (48 à 96 heures).
  • La Warfarine (Coumadine®) a une demi-vie longue (40h) et une durée d'action longue (96 à 120h).
  • La Fluindione est privilégiée en France, tandis que la Warfarine est plus utilisée aux États-Unis.
  • Tous les AVK ont un délai d'action retardé en raison de leur mode d'action sur la vitamine K.
  • Les AVK ont une action prolongée due à leur demi-vie, ce qui nécessite de prendre des précautions lors des opérations et de surveiller les effets indésirables jusqu'à l'arrêt du traitement.

Indications des AVK

  • Les AVK sont utilisés en relais d'une héparinothérapie lorsque l'anticoagulation doit être prolongée.
  • Ils sont indiqués en cas de phlébite, d'embolie pulmonaire, de prévention des embolies artérielles (comme la pose d'une valve mécanique) et de prévention des maladies thrombo-emboliques récidivantes.

Contre-indications des AVK

  • Les contre-indications des AVK sont les mêmes que celles de l'héparine, avec une attention particulière aux insuffisances hépatiques et aux patients non-observants.
  • Les AVK sont formellement contre-indiqués chez la femme enceinte.

Effets indésirables des AVK

  • Les AVK présentent un risque hémorragique qui augmente avec la dose administrée ou en cas d'association.
  • Une surveillance régulière est donc nécessaire.

Interactions médicamenteuses des AVK

  • Les AVK présentent de nombreuses interactions médicamenteuses, notamment avec les salicylés à fortes doses, le miconazole et la phénylbutazone.
  • Il est donc crucial de faire attention aux inducteurs et aux inhibiteurs enzymatiques.
  • Les AVK augmentent le risque d'effets hémorragiques lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Précautions d'emploi des AVK

  • Les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse.
  • Chez les sujets âgés, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en fonction du risque de chute, du risque d'oubli ou de prise excessive.
  • L'alimentation doit être équilibrée et stable, en limitant l'apport ponctuel et excessif de vitamine K (présente dans les légumes verts, le foie...).
  • Les injections intramusculaires sont contre-indiquées.
  • Les sports à risque et les extractions dentaires peuvent également nécessiter des précautions.
  • Un carnet de suivi des INR (indicateurs de la coagulation) est important pour l'observance du traitement.

Relais héparine/AVK

  • Lorsque l'anticoagulation doit perdurer, les AVK sont administrés précocement après l'héparinothérapie (dès 48h pour une phlébite).
  • L'équilibre est obtenu entre 4 et 7 jours.
  • L'héparine est arrêtée uniquement lorsque l'équilibre avec les AVK est atteint, avec 2 INR corrects entre 2 et 3 à 24h d'intervalle.

Surveillance biologique des anticoagulants

  • Pour les AVK, des INR sont effectués régulièrement : tous les 2 jours jusqu'à stabilisation, puis de façon mensuelle.
  • Pour les héparines non fractionnées, le TCA ou le facteur anti-Xa est utilisé.
  • Pour les HBPM, le Fondaparinux et le Daparinoïde, l'activité spécifique anti-Xa est mesurée, ainsi que pour les anti-Xa comme le Rivaroxaban et l'Apixaban.
  • L'activité anti-IIa est mesurée pour le Dabigatran, mais généralement, l'activité anti-Xa ou anti-IIa n'est mesurée que si le patient présente des effets indésirables ou des signes de récidive.

Thrombolytiques (fibrinolytiques)

  • Les thrombolytiques dissolvent les caillots sanguins en stimulant la formation de plasmine à partir du plasminogène.
  • Ils limitent la fibrinolyse au thrombus, évitant une activation généralisée.
  • Ils sont utilisés en urgence dans les cas d'infarctus du myocarde (IDM) dans les 3-4 premières heures, d'embolie pulmonaire grave et d'AVC ischémique récent de moins de 3-4,5 heures.
  • Les thrombolytiques agissent en transformant le plasminogène en plasmine, qui dégrade la fibrine et dissout le thrombus.

Types de thrombolytiques

  • Streptokinase et ses dérivés : molécules d'origine naturelle extraites de cultures de streptocoque hémolytique (peu utilisées actuellement).
  • Urokinase : d'origine naturelle, agit directement sur le plasminogène.
  • Dérivés de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) : obtenus par recombinaison génétique, imitent l'action du tPA en transformant le plasminogène en plasmine.
  • Altéplase, Reteplase et Ténecteplase : dérivés du tPA, plus spécifiques, réduisent le risque allergique, améliorent le rapport bénéfice/risque et simplifient l'administration.
  • Les thrombolytiques sont administrés en complément d'un traitement anticoagulant.

Administration des thrombolytiques

  • Ils sont administrés par voie intraveineuse ou intra-artérielle, en bolus suivis d'une perfusion continue de 24 à 72h.

Effets indésirables des thrombolytiques

  • Risque hémorragique, principalement un risque d'hémorragie intra-cérébrale important.

Contre-indications des thrombolytiques

  • Antécédent d'AVC ou de lésion sévère du SNC.
  • Hémorragie en cours ou risque hémorragique.
  • HTA sévère.
  • Traumatisme ou intervention chirurgicale récente.

Conclusion sur les anticoagulants

  • Ce sont des médicaments essentiels mais comportant des risques hémorragiques importants.
  • Il est crucial de peser le rapport bénéfice/risque lors de leur prescription.
  • Les protocoles, les posologies, les combinaisons de molécules et les indications évoluent constamment.
  • Les patients fragiles ou âgés nécessitent un suivi et une surveillance accrus.

Héparine et suivi biologique

  • Les tests biologiques essentiels au suivi du traitement par héparine sont :
    • La numération plaquettaire répétée
    • Le dosage d'antithrombine

Médicaments anti-coagulants

  • Les héparines peuvent provoquer des thrombopénies de type immunologique.
  • Il ne faut jamais associer un traitement par héparine avec des antivitamines K.
  • Le suivi biologique des HBPM repose sur l'activité anti-Xa et sur une NFS (numération formule sanguine).

Médicaments anti-agrégants

  • Les inhibiteurs du récepteur Gp IIb/IIIa sont des anti-agrégants puissants qui peuvent être utilisés en traitement chronique.

Mécanisme d'action des antivitamines K

  • L'inhibition de la synthèse hépatique des profacteurs protéiques de coagulation est un mécanisme d'action important des antivitamines K.
  • Le délai d'efficacité thérapeutique est d'au moins 48h après le début du traitement.
  • En cas de surdosage, l'effet anticoagulant disparaît dès l'arrêt du traitement.

Surveillance du traitement par héparine non fractionnée

  • La numération plaquettaire répétée et le dosage d'antithrombine sont essentiels pour surveiller le traitement par héparine non fractionnée.

Inhibiteurs de la vitamine K

  • L'inhibition de l'enzyme VKOR, qui joue un rôle dans le cycle de régénération de la vitamine K, est un mécanisme d'action important des inhibiteurs de la vitamine K.
  • Les inhibiteurs de la vitamine K inhibent la synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (II, VII, IX, X).

Tests biologiques pour surveiller l'INR

  • L´INR est un test biologique utilisé pour surveiller l'efficacité d'un traitement par antivitamines K.

Thrombopénie induite par l'héparine

  • Le risque de thrombopénie induite par l'héparine est réel, et il est important de surveiller régulièrement le taux de plaquettes.
  • Une insuffisance rénale sévère peut être une contre-indication à l'utilisation de l'héparine.

Héparines de bas poids moléculaire

  • Il existe des héparines de BAS poids moléculaire (HBPM) et NON fractionnée (HNF).
  • Les HBPM ont le même mécanisme d'action que les héparines, mais vont être spécifiques au facteur Xa.

Hémophilie A

  • L'hémophilie A est caractérisée par une déficience en facteur VIII, ce qui n'affecte pas la voie extrinsèque explorée par le TP.

Mécanisme d'action des héparines

  • Les héparines inhibent le facteur Xa et la thrombine (facteur IIa) en se fixant à l'antithrombine.

Risques liés aux anti-agrégants

  • Les anti-agrégants sont contre-indiqués dans les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde.
  • La Ticlodipine (Ticlid®) peut provoquer des effets indésirables graves comme une neutropénie ou une agranulocytose.

Surveillance du traitement par antivitamines K

  • Le dosage du fibrinogène, la numération plaquettaire et le TCA font partie des tests biologiques utilisés pour surveiller le traitement par antivitamines K.

Introduction

  • Les médicaments agissant sur l'hémostase traitent ou préviennent la formation de thromboses, qui peuvent être artérielles (AVC, infarctus du myocarde, angor) ou veineuses (phlébites, embolies pulmonaires).
  • Le risque de complication hémorragique est important, entraînant environ 17 000 hospitalisations par an.
  • Un suivi biologique des patients est indispensable.

Iatrogénie médicamenteuse

  • L'iatrogénie médicamenteuse cause environ un million de journées d'hospitalisation, plus de 120 000 hospitalisations annuelles et coûte environ 300 millions d'euros par an.
  • Les anticoagulants de type AVK (antivitamine K) sont les principaux responsables de ces accidents iatrogènes.
  • La balance bénéfice-risque est importante : l'efficacité du traitement contre la thrombose doit être mise en balance avec le risque hémorragique.

Hémostase

  • La première étape de la réaction à une lésion vasculaire est l'agrégation plaquettaire, qui forme un clou plaquettaire.
  • Le clou doit être renforcé par de la fibrine pour une efficacité à long terme.
  • La coagulation du sang se produit ensuite, par la transformation du fibrinogène en fibrine insoluble.
  • Chaque étape de la coagulation implique la protéolyse limitée d'une proenzyme (facteur de coagulation) en une enzyme active.

Physiopathologie de l'agrégation plaquettaire

  • L'endothélium vasculaire est constitué d'une fine couche de cellules.
  • La lésion libère des facteurs comme le facteur de von Willebrand (vWF) et le collagène, qui activent les plaquettes.
  • Les plaquettes s'agrègent, formant le "clou plaquettaire", et libèrent :
    • Thromboxane A2 (TXA2)
    • Adénosine diphosphate (ADP)
    • Sérotonine
  • Ces substances recrutent d'autres plaquettes et favorisent l'agrégation via des ponts de fibrinogène-fibrine entre les récepteurs Gp IIb-IIIa.

Classe des médicaments antiagrégants

  • Les antiagrégants plaquettaires se divisent en trois classes :
    • Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire
    • Inhibiteurs de la voie de l'ADP
    • Inhibiteurs des récepteurs Gp IIb-IIIa
  • Les formes orales sont utilisées en prévention des accidents ischémiques cérébraux ou myocardiques liés à l’athérosclérose, ou après un infarctus du myocarde.
  • Les formes injectables sont principalement réservées au traitement aigu.

Contre-indications

  • Toutes les molécules ne sont pas superposables.
  • Les contre-indications générales incluent les lésions hémorragiques actives, les ulcères en cours, les AVC en cours et la thrombopénie.
  • Les inhibiteurs de la COX-1 sont à éviter chez les enfants de moins de 15 ans et sont formellement contre-indiqués durant le troisième trimestre de grossesse.

Effets indésirables

  • Les effets indésirables des antiagrégants incluent :
    • Gastralgies et troubles digestifs (inhibiteurs de la COX-1)
    • Risque hémorragique, croissant avec la puissance du médicament
    • Thrombopénie et troubles hématologiques

Interactions médicamenteuses

  • Il n'existe pas d'interactions médicamenteuses formellement contre-indiquées avec les antiagrégants, mais la surveillance est essentielle en cas d'association avec d'autres médicaments influençant l'hémostase.

Les inhibiteurs de COX

  • L'activation de la cyclo-oxygénase de type 1 (COX-1) permet la synthèse du thromboxane A2 (TXA2), un agent pro-agrégant.
  • La COX-2, plus ubiquitaire, produit de la prostacycline (PGI2), qui possède des propriétés antiagrégantes.
  • L'aspirine se fixe de manière irréversible sur la COX-1 et la COX-2, inhibant la production de TXA2 et favorisant la production de PGI2.

L'aspirine

  • L'aspirine, le plus utilisé dans cette classe, inhibe irréversiblement la COX-1 plaquettaire.
  • L'effet antiagrégant dure environ 7 à 8 jours, car les plaquettes ne peuvent pas synthétiser de nouvelles COX-1.
  • L'aspirine est efficace à faible dose (75 à 325 mg/j), il faut une dose d'au moins 3 grammes pour observer un effet antalgique et anti-inflammatoire.
  • Son métabolisme est important, avec une demi-vie courte d'environ 20 minutes pour l'aspirine et 2 à 4 heures pour son métabolite, l'acide salicylique.
  • L'aspirine présente une forte liaison aux protéines plasmatiques, ce qui peut entraîner des interactions médicamenteuses.
  • Les effets indésirables incluent les saignements et les troubles digestifs.

Les AINS

  • Les AINS sont également des inhibiteurs de la COX-1, mais leur utilisation est relativement limitée dans cette indication.
  • Le Flurbiprofène peut être prescrit temporairement en cas de contre-indication à l'aspirine.
  • Ils exercent une inhibition réversible de la COX-1, avec une durée d'effet plus courte (généralement inférieure à 12 heures).
  • Ils peuvent être utilisés dans des situations où une intervention chirurgicale est programmée.
  • Leur administration est orale, intraveineuse ou sous forme de gels cutanés.
  • Ils augmentent le risque de saignement, quelle que soit la forme d'administration.

Les inhibiteurs de la voie de l'ADP

  • Deux principales approches inhibent la voie de l'ADP :
    • La persantine (diprydamole)
    • Les inhibiteurs du récepteur P2Y12, comme le clopidogrel.

Les antiagrégants plaquettaires

  • Deux approches principales pour prévenir l'agrégation plaquettaire :
    • Empêcher la formation d'ADP (dipyridamole)
    • Inhiber le récepteur de l'ADP (ticlodipine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

Clopidogrel

  • Le clopidogrel agit comme un antagoniste spécifique de l'ADP, se fixant au récepteur P2Y12 via son métabolite.
  • Il inhibe irréversiblement l'agrégation plaquettaire.
  • C'est une "prodrogue", donc il doit être métabolisé pour devenir actif.
  • Interactions médicamenteuses :
    • Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme l'oméprazole
    • Inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques
  • Effets indésirables :
    • Risque accru d'hémorragie
  • Contre-indication :
    • Insuffisance hépatique sévère

Prasugrel

  • Mode d'action similaire au clopidogrel, antagoniste de l'ADP (récepteur P2Y12), inhibition irréversible de l'agrégation plaquettaire.
    • Généralement associé à de l'aspirine.
  • Effets indésirables :
    • Risque hémorragique plus élevé que le clopidogrel.
  • Contre-indications :
    • Insuffisance hépatique sévère
    • Antécédents d'AVC

Ticagrelor

  • Différent du clopidogrel et du prasugrel, il provoque une inhibition réversible de l'agrégation plaquettaire.
  • Agit toujours comme un antagoniste spécifique de l'ADP (P2Y12).
  • Efficacité comparable au prasugrel, mais son effet disparaît en 24 à 72 heures en cas de saignement (nature réversible de la liaison.)

Ticlopidine et Dipyridamole

  • Peu utilisées de nos jours
  • Ticlopidine : inhibe la liaison de l'ADP à son récepteur
  • Dipyridamole : inhibe la production d'ADP
  • Remplacées par d'autres médicaments en raison de leurs effets indésirables :
    • Ticlopidine : neutropénie, agranulocytoses sévères
    • Dipyridamole : hypotension, rougeurs faciales (flushs)
  • Le dipyridamole est principalement utilisé en milieu IV, dans des contextes spécialisés.

Les inhibiteurs de la voie Gp IIb-IIIa

  • Administration uniquement par voie intraveineuse
  • Ces médicaments inhibent la formation de ponts de fibrine entre les récepteurs GP IIb/IIIa.

Abciximab

  • Un anticorps monoclonal qui se fixe aux récepteurs GP IIb/IIIa des plaquettes.
  • Empêche la formation du thrombus en occupant les récepteurs.

Eptifibatide et Tirofiban

  • Eptifibatide :
    • Petit peptide proche de la barborine, extraite du venin du serpent à sonnette pygmée.
  • Tirofiban :
    • D'origine synthétique, basé sur une molécule trouvée dans le venin de la vipère des pyramides.
  • Mode d'action : Bloquent les récepteurs GP IIb/IIIa.

Mode d'administration et utilisation

  • Administration intraveineuse
  • Utilisé lors d'interventions coronariennes percutanées (angioplastie)
  • Durée de traitement : 12 à 24 heures, max 72 heures
  • Association avec l'aspirine ou l'héparine.

Effets indésirables

  • Fort risque hémorragique, notamment avec la thrombopénie.

Résumé des antiagrégants plaquettaires

  • Utilisation :
    • Prévention secondaire des complications thromboemboliques artérielles (AVC, IDM, syndrome coronarien aigu)
  • Risques hémorragiques :
    • Le médicament est plus puissant, plus le risque est élevé.
    • Pas de surveillance biologique requise car ils agissent directement sur les plaquettes.
  • Association d'antiagrégants :
    • Risque thrombotique majeur : Association de deux antiagrégants avec mécanismes d'action différents (3 à 6 mois), suivi d'une monothérapie
      • Aspirine + Ticagrelor
      • Aspirine + Clopidogrel
      • Aspirine + Prasugrel
  • Attention : Les deux dernières molécules nécessitent une vigilance particulière en raison des risques d'interactions médicamenteuses.
  • Situations à risque :
    • Sensibilité individuelle à la molécule
    • Lésions organiques susceptibles de saigner
    • Troubles de l'hémostase
    • Risque hémorragique accru s'ils sont associés à d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Physiopathologie de la coagulation

  • La coagulation intervient après l'agrégation plaquettaire.
  • On utilise des anticoagulants pour agir sur cette phase.

Processus de coagulation

  1. Lésion vasculaire : Formation du clou plaquettaire.
  2. Hémostase secondaire : Voie extrinsèque, activation du facteur Xa.
  3. Activation de la prothrombine en thrombine par le facteur Xa.
  4. La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, bloquant la lésion.
  5. Voie intrinsèque (amplification) : facteurs XI et IX, aboutissant au facteur Xa.

Classification des anticoagulants

  • Héparines et Anti-facteur Xa
  • Anticoagulants oraux directs (AOD)
  • Antivitamines K (AVK)

Les héparines

  • Mode d'action : Inhibent le facteur Xa et la thrombine (IIa), via leur fixation à l'antithrombine (AT).
  • Deux types :
    • Héparine standard ou non fractionnée (HNF) : Se lie à l'antithrombine et inactive plusieurs enzymes de la coagulation (facteurs Xa et IIa), allongement du TCA.
    • Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) : Séquence plus courte, ne peuvent pas se lier simultanément à l'AT et à la thrombine, action privilégiée sur le facteur Xa.
  • L'héparine se lie spécifiquement à l'AT, agissant comme un catalyseur, et rendant le site réactif plus accessible aux protéases.
  • Les HBPM (moins de 18 monosaccharides) ne catalysent pas l'inhibition de la thrombine.
  • Pharmacocinétique :
    • Obtenues d'animaux (intestin de porc)
    • Administration par injection (IV ou SC), dégradées par voie orale.
    • Héparine sodique (IV) : demi-vie courte, injections toutes les 2 heures ou perfusion continue.
    • Héparine calcique (SC) : injection toutes les 8 à 12 heures.
    • HBPM : 1 à 2 injections par jour, éliminées par les reins.

Différences entre héparine standard et HBPM

  • Poids moléculaire :
    • HNF : 15 000 Da
    • HBPM : 5 000 Da (mélange de molécules de tailles variées)
  • Rapport anti-Xa :
    • HNF : 1
    • Enoxaparine : 4,1
    • Tinzaparine : 2
  • Libération du facteur vWF : Différences entre HNF, Enoxaparine, Daltéparine.
  • But commun : Prévenir les complications thrombo-emboliques veineuses et artérielles, à doses curatives ou préventives.
  • Utilisée en cas de besoin d'anticoagulation immédiate ou de remplacement d'un autre anticoagulant.

Héparine standard :

  • Se lie à l'AT, action anti-Xa et anti-IIa.
  • Action brève et rapide.
  • Demi-vie : 30 minutes (IV), 2 à 4 heures (SC).
  • Éliminée par le système réticulo-endothélial.
  • Ne traverse pas la barrière fœto-placentaire.

HBPM

  • Se fixent à l'AT, mais ne peuvent se lier au facteur Xa et à la thrombine simultanément.
  • Action anti-Xa.
  • Demi-vie : 4 à 6 heures, 1 à 2 injections par jour.
  • Éliminées par les reins.
  • Ne traversent pas la barrière fœto-placentaire.

Indications

  • Héparines sodiques ou calciques :
    • Thromboses artérielles ou veineuses déclarées (embolie pulmonaire)
  • HBPM :
    • Curatives et/ou préventives
      • Thromboses veineuses à risque modéré : Réviparine ou Daltéparine.
      • Thromboses veineuses à risque élevé : Nadroparine ou Enoxaparine.
      • Risque d'embolie pulmonaire : Tinzaparine ou Enoxaparine.

Interactions médicamenteuses

  • Pas d'association contre-indiquée, mais risque hémorragique accru en cas d'association avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Effets indésirables

  • Risque hémorragique accru avec la dose ou en cas d'association avec d'autres traitements.
  • Antidote : Sulfate de protamine.
  • Thrombopénie induite par l'héparine (TIH) :
    • Type I : Baisse modérée des plaquettes (30%), d'origine immuno-allergique (anticorps anti-PF4), nécessite l'arrêt immédiat du traitement.
    • Type II : Rare, plus grave, lyse plaquettaire, formation d'un complexe anticorps-plaquettes, thrombose veineuse, pulmonaire ou artérielle.
  • Le TIH de type 2 nécessite une surveillance hématologique régulière (2 fois par semaine pendant le premier mois, puis 1 fois par semaine).
  • Teste rapides pour identifier le TIH de type 2 :
    • Recherche d'Ac anti PF4-héparine (ELISA)
    • Test d'agrégation avec un plasma pauvre en plaquettes du patient et des plaquettes témoin-héparine.

Contre-indications

  • Antécédents de TIH.
  • Lésions organiques susceptibles de saigner.
  • Maladies de l'hémostase.
  • Chirurgie récente du cerveau ou de l'œil.
  • Hémorragies intracérébrales (contre-indication relative pour les HBPM).
  • Insuffisance rénale sévère (HBPM)

Suivi biologique

  • Évaluation de l'efficacité par le TCA ou l'activité anti-Xa.
  • Surveillance inutile en prévention, sauf en cas de saignement.
  • Taux cible pour le TCA : 2 à 3 fois le temps témoin (HNF), ou activité anti-Xa : 0,2 à 0,6 UI/ml.
  • Surveillance du taux de plaquettes pour limiter les risques de thrombopénies liées à l'héparine.

Les nouvelles héparines : les héparinoïdes

  • Danaparoïde (Orgaran) :
    • Utilisé chez les patients atteints de TIH de type 2.
    • Injection sous-cutanée 2 fois par jour pendant 7 à 10 jours.
  • Fondaparinux (Arixtra) :
    • Utilisé dans toutes les indications des héparines (préventives ou curatives).
    • Administration sous-cutanée, 1 fois par jour, 6 à 15 jours.

Les hirudines

  • Des inhibiteurs directs de la thrombine (anti-Xa et anti-IIa).
  • Molécules autrefois extraites des sangsues.
  • Utilisées aujourd'hui en chirurgie pour "manger" le sang stagnant et favoriser la restauration de la microvascularisation.

Molécules anti-thrombine

  • Administration par voie intraveineuse.
  • Lépirudine and Désirudine : Plus utilisées.
  • Bivalirudine and Argatroban : Encore en usage.

Indications

  • Chirurgie orthopédique.
  • Interventions coronaires percutanées (ICP).
  • Thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II.

Effets indésirables

  • Hypersensibilité.
  • Hémorragies (attention à l'adaptation de la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale).

Avantages des inhibiteurs directs de la thrombine

  • Relation dose-réponse prévisible.
  • Absence d'interactions avec le PF4 (utilisables en cas de TIH).
  • Inhibition de la thrombine fixée au caillot (efficacité sur la thrombine liée).
  • Liaison réversible (Bivalirudine et Argatroban).
  • Élimination peu influencée par l'insuffisance rénale.

Les anticoagulants oraux directs (ACOD)

  • Inhibiteurs spécifiques et réversibles du facteur Xa ou du facteur IIa.
  • Action rapide (2 à 4 heures), demi-vie de 10 à 18 heures.
  • Principalement éliminés par les reins (ajustement de la posologie en fonction de la clairance rénale, contre-indiqués en cas d'insuffisance rénale).
  • Surveillance biologique n'est pas systématiquement requise.

Les inhibiteurs directs de IIa : le suffixe DCI en -gtran (Dabigatran )

  • Inhibiteur de thrombine.
  • Prévention des risques thrombo-emboliques dans la prothèse de hanche ou de genou.

Dabigatran

  • Le Dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine.
  • Il est administré par voie orale une fois par jour pour une durée de traitement pouvant aller jusqu'à 35 jours.
  • Il présente une faible biodisponibilité, entrainant une grande variabilité d'efficacité entre les patients.
  • Il est contre-indiqué chez les patients présentant des problèmes d'hémorragie, d'insuffisance rénale ou hépatique.
  • Le Dabigatran a des avantages similaires au Fondaparinux mais il est administré par voie orale et n'est pas métabolisé par les cytochromes.
  • Sa forte variabilité inter-individuelle a mené à des effets secondaires importants qui ont failli entrainer l'arrêt de sa commercialisation.
  • Un antidote, le darucizumab, a été développé pour les situations d'urgence, comme les interventions chirurgicales ou les saignements mettant en danger le pronostic vital.

Inhibiteurs directs de Xa

  • Ces médicaments sont souvent utilisés pour la prévention des risques thrombo-emboliques après prothèse de hanche ou de genou.
  • Ils présentent une meilleure pharmacocinétique que le Dabigatran, avec une meilleure biodisponibilité, mais nécessitent une prise 1 à 2 fois par jour selon leur durée de vie.
  • Ils ont une activité anti-Xa spécifique et directe.
  • Ils sont contre-indiqués en cas de problèmes d'hémorragie ou d'insuffisance hépatique avec coagulopathie.
  • Pour l'insuffisance rénale, le Ruvaroxaban est utilisé à pleine dose (10mg/J) si la clairance de la créatinine (CICr) est supérieure à 30mL/min. La dose est réduite de moitié si la CICr est inférieure à 30 mL/min et le médicament est contre-indiqué si la CICr est inférieure à 15 ml/min.
  • Les avantages des inhibiteurs directs de Xa sont similaires à ceux du Fondaparinux.

Antivitamines-K (AVK)

  • Les AVK sont des médicaments anciens utilisés pour la prévention et le traitement des thromboses.
  • Ils inhibent le cycle de régénération de la vitamine K, diminuant la production des facteurs de coagulation II, VII, IX et X (mnémonique : “bloody Sunday” en 1972).
  • Ils inhibent également la protéine C et la protéine S, des inhibiteurs physiologiques de la coagulation.
  • Les AVK ont des antidotes : la vitamine K et le complexe pro-thrombique humain.
  • Le cycle de la vitamine K implique deux enzymes : VKORC1 et la vitamine K réductase.
  • Les AVK agissent en bloquant les enzymes VKORC1 et VKOR, empêchant le recyclage de la vitamine K et l’activation des facteurs de coagulation.
  • Il faut retenir que les AVK empêchent principalement l'activation des facteurs II, VII, IX et X, dépendants de la vitamine K.

Pharmacocinétique des AVK

  • La Fluindione (Previscan®) a une demi-vie longue (30 h) et une durée d’action courte, de l’ordre de deux jours.
  • L’Acénocoumarol (Sintrom®) a une demi-vie courte (8 h) et une durée d’action assez longue, de 48 à 96 heures.
  • La Warfarine (Coumadine®) a une demi-vie longue (40 h) et une durée d’action longue, de 96 à 120 h.
  • La Fluindione est privilégiée en France, tandis que la Warfarine est plus utilisée aux Etats-Unis.
  • Tous les AVK ont un délai d'action retardé en raison de leur mode d'action sur la vitamine K.
  • Le délai d'action minimal est de 3 à 4 jours, quel que soit l'AVK.
  • L'effet prolongé des AVK, dû à leur demi-vie longue, nécessite des précautions lors d'interventions chirurgicales, nécessitant d'arrêter le traitement longtemps à l'avance.

Indications des AVK

  • Les AVK sont utilisés en relais de l'héparinothérapie lorsque l'anticoagulation doit être prolongée.
  • Ils sont utilisés pour le traitement des phlébites, des embolies pulmonaires, la prévention des embolies artérielles (comme lors de la pose d'une valve mécanique) et la prévention des maladies thrombo-emboliques récidivantes, associées ou non à un infarctus du myocarde (IDM).

Contre-indications des AVK

  • Elles sont identiques à celles de l'héparine, mais plus particulièrement les insuffisances hépatiques et les patients peu coopérants.
  • Les AVK sont formellement contre-indiqués pendant la grossesse.

Effets indésirables des AVK

  • Les AVK présentent un risque hémorragique qui augmente avec la dose et en cas d'associations médicamenteuses. Un contrôle régulier est indispensable.

Interactions médicamenteuses des AVK

  • Les interactions médicamenteuses sont un problème majeur avec les AVK.
  • De nombreuses interactions sont contre-indiquées, notamment avec les salicylés à fortes doses, le miconazole et la phénylbutazone.
  • Les AVK sont fortement liés aux protéines plasmatiques, comme les inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques, et nécessite une attention particulière.
  • Les AVK peuvent majorer le risque hémorragique avec d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Précautions d'emploi des AVK

  • Les AVK sont contre-indiqués pendant la grossesse en raison du risque de malformations et d'avortements au premier trimestre et du risque hémorragique important au troisième trimestre.
  • Chez les sujets âgés, le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en raison du risque de chute, d'oubli ou de prise excessive.
  • Un régime alimentaire équilibré et stable est important, avec une limitation de l'apport ponctuel et excessif de vitamine K, présente dans les aliments comme le brocoli, les épinards, la laitue, le chou, le foie etc.
  • Les injections intramusculaires sont contre-indiquées en raison du risque d'hématome.
  • Les sports à risque (boxe) doivent être évités.
  • Des précautions doivent être prises lors d'extractions dentaires, nécessitant une discussion avec le dentiste.
  • Un carnet de suivi des INR (indicateurs de la coagulation) est important pour améliorer l'observance du traitement.

Modalités de relais héparine/AVK

  • Lorsque l'anticoagulation doit être prolongée, les AVK sont utilisés précocement après l'héparinothérapie (dès 48 h pour une phlébite).
  • Un comprimé par jour de Sintrom, Previscan ou 6mg de Coumadine est généralement prescrit.
  • L'équilibre est obtenu entre 4 et 7 jours en tenant compte de la demi-vie et du délai d'action des AVK.
  • L'héparine peut être arrêtée lorsque l'équilibre avec les AVK est atteint, avec 2 INR corrects entre 2 et 3 à 24 heures d'intervalle.
  • Des prises de sang régulières sont essentielles pour surveiller l'INR jusqu'à ce qu'il soit dans la fourchette thérapeutique.

Surveillance biologique des anticoagulants

  • Pour les AVK, des INR sont effectués régulièrement : tous les 2 jours jusqu'à stabilisation, puis mensuellement.
  • Pour les héparines non fractionnées, le TCA et le facteur anti Xa peuvent être utilisés.
  • L'activité anti-Xa est surveillée pour les HBPM, le Fondaparinux, le Daparinoïde en cas d'insuffisance rénale, et les anti-Xa comme le Rivaroxaban et l'Apixaban.
  • L'activité anti-IIa est surveillée pour le Dabigatran, mais en général, que ce soit pour l'activité anti-Xa ou anti IIa, la surveillance n'est effectuée que si le patient présente des effets indésirables ou des signes de récidive.

Thrombolytiques

  • Les thrombolytiques, appelés aussi fibrinolytiques ou thromboréducteurs, permettent de lyser les caillots en stimulant la formation de la plasmine à partir du plasminogène.
  • La fibrinolyse est ainsi limitée au thrombus et évite une activation généralisée du système de coagulation.
  • Les thrombolytiques sont utilisés en urgence pour le traitement de l'infarctus du myocarde (IDM) dans les 3-4 premières heures, de l'embolie pulmonaire grave et de l'AVC ischémique récent de moins de 3-4,5 heures.
  • Les thrombolytiques agissent en transformant le plasminigène en plasmine, une enzyme qui dégrade la fibrine et lyse le thrombus.
  • Il existe des molécules plus anciennes, comme la streptokinase et ses dérivés, d'origine naturelle et extraites de cultures de streptocoque hémolytiques.
  • L'Urokinase, d'origine naturelle, agit directement sur le plasminogène.
  • Les dérivés de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), obtenus par recombinaison génétique, transforment le plasminogène en plasmine en mimant l'action du tPA.
  • Les dérivés du tPA sont plus spécifiques, réduisant le risque allergique, améliorant le rapport bénéfice/risque et simplifiant les modalités d'administration.
  • Les thrombolytiques viennent en complément du traitement anticoagulant.
  • Ils sont administrés par voie intraveineuse ou intra-artérielle par bolus suivi d'une perfusion continue de 24 à 72 heures selon la substance et l'indication.
  • Les effets indésirables des thrombolytiques comportent un risque hémorragique, notamment un risque d'hémorragie intra-cérébrale, très important.
  • Les contre-indications des thrombolytiques sont les antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de lésion sévère du SNC, les hémorragies en cours ou le risque hémorragique, l'hypertension artérielle (HTA) sévère, les traumatismes ou les interventions chirurgicales récentes.

Conclusion

  • Les anticoagulants et les thrombolytiques sont des médicaments essentiels, mais présentent un risque hémorragique majeur.
  • Le rapport bénéfice/risque doit toujours être soigneusement évalué avant la prescription.
  • Ces médicaments sont en constante évolution, avec des protocoles modifiés concernant la posologie, les combinaisons de molécules et les indications.
  • De nouvelles molécules à action spécifique sont en développement.
  • Un suivi et une surveillance accrue sont essentiels pour les patients fragiles ou âgés.

Médicaments anti-coagulants

  • Les antivitamines K agissent sur les facteurs II, VII, IX et X de la cascade de la coagulation.
  • Les héparines peuvent provoquer des thrombopénies de type immunologique.
  • Il ne faut jamais associer un traitement par héparine avec des antivitamines K.
  • L’association d’aspirine et d’antivitamines K est contre-indiquée en raison d’une interaction au niveau des protéines plasmatiques.
  • Le suivi biologique des HBPM repose sur l’activité anti-Xa et sur une NFS (numération formule sanguine).

Médicaments anti-agrégants

  • L’aspirine (Kardégic®) est un inhibiteur réversible de la Cyclo-Oxygénase de type I.
  • Les anti-agrégants sont contre-indiqués dans les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde.
  • La Ticlodipine (Ticlid®) possède des effets indésirables : neutropénie ou agranulocytose..
  • Clopidogrel (Plavix®) est un antagoniste des récepteurs à l’ADP.
  • Les inhibiteurs du récepteur Gp IIb/IIIa sont des anti-agrégants puissants qui peuvent être utilisés en traitement chronique.

Mécanisme d'action des antivitamines K

  • Les antivitamines K inhibent la synthèse hépatique des profacteurs protéiques de la coagulation.
  • Le délai d’efficacité thérapeutique des antivitamines K est d’au moins 48h après le début du traitement.
  • En cas de surdosage d’antivitamines K, l’effet anticoagulant disparaît dès l’arrêt du traitement.

Suivi du traitement héparinique

  • Le traitement héparinique doit être suivi par des numérations plaquettaires répétées et un dosage d’antithrombine.

Suivi du traitement par une héparine non fractionnée

  • Le traitement par une héparine non fractionnée doit être suivi par des numérations plaquettaires répétées et un dosage d’antithrombine.

Mécanisme d'action des héparines

  • Les héparines inhibent le facteur Xa et la thrombine (facteur IIa) en se fixant sur l’antithrombine.
  • Les HBPM ont le même mécanisme d’action que les héparines, mais vont être spécifiques au facteur Xa.

Suivi biologique du traitement par anti-agrégants plaquettaires

  • Le traitement par anti-agrégants plaquettaires doit être suivi par une numération plaquettaire unique avant de démarrer le traitement, puis deux fois par semaine pendant le premier mois, puis 1 fois par semaine au-delà.
  • Le traitement par anti-agrégants plaquettaires doit faire l’objet d’un arrêt progressif, à l’inverse des anti-coagulants qui peuvent être interrompus d’un coup.

Diminution du TP

  • Une diminution du TP est observée dans un déficit en FVII, un traitement par AVK, une CIVD et une insuffisance hépatocellulaire.
  • Une diminution du TP n'est pas observée dans l’hémophilie A, car cette maladie affecte le facteur VIII et non le facteur VII.

Facteurs à synthèse hépatique

  • Les facteurs à synthèse hépatique I, II, V, IX, VII, X et XI sont les cibles connues du traitement par AVK
  • Le fibrinogène est également une cible connue des antivitamines K.

Autres points

  • Le facteur vWF n'est pas une cible connue des antivitamines K.
  • Les protéines C et S ne sont pas des cibles connues des antivitamines K.
  • La thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) est un effet indésirable grave du traitement par héparine.
  • La TIH survient généralement dans les 5 à 14 jours suivant le début du traitement par héparine.

Notes supplémentaires

  • Les informations fournies dans ce document sont à titre informatif uniquement.
  • Consultez toujours un professionnel de santé qualifié pour toute question relative à votre santé.
  • Ne modifiez jamais la posologie ou l’horaire de vos médicaments sans l’avis de votre médecin.
  • L’auto-médication peut être dangereuse.
  • Les informations médicales évoluent constamment, il est important de se référer aux sources les plus récentes.

Introduction

  • Les médicaments agissant sur l’hémostase visent à traiter ou prévenir la thrombose artérielle (AVC, infarctus du myocarde, angor) ou veineuse (phlébite, embolie pulmonaire).
  • Le risque hémorragique est une complication majeure, avec environ 17 000 hospitalisations par an.
  • Un suivi biologique est indispensable pour les patients sous anti-thrombotiques.
  • L’iatrogénie médicamenteuse représente un coût important pour la santé publique : 1 million de journées d’hospitalisation, 120 000 hospitalisations annuelles, un coût avoisinant les 300 millions d’euros et 13 000 décès.
  • Les AVK sont les principaux responsables de ces accidents iatrogènes.
  • La balance bénéfice-risque est à évaluer : efficacité du traitement vs risque hémorragique.
  • La population traitée (âge, fragilité) est en constante croissance ce qui augmente le nombre de personnes concernées.
  • La France compte environ 600 000 personnes traitées par AVK.
  • Les AVK sont la première cause d’iatrogénie médicamenteuse avec plus de 17 000 hospitalisations et près de 5 000 décès par an, soit un nombre supérieur aux décès liés aux accidents de la route.
  • Le vieillissement de la population entraîne une augmentation des maladies thrombo-emboliques.

Hémostase

  • L’hémostase est un processus complexe qui permet d’arrêter les saignements.
  • L’agrégation plaquettaire constitue la première étape de l’hémostase.
  • L’agrégation plaquettaire aboutit à la formation d’un clou plaquettaire qui doit être renforcé par la fibrine.
  • La coagulation du sang est l’étape finale du processus d’hémostase.
  • Chaque étape de la coagulation implique la transformation d’une proenzyme en enzyme active.

Physiopathologie de l’agrégation plaquettaire

  • L’endothélium vasculaire est une fine couche de cellules qui libère des facteurs d’activation plaquettaire en cas de lésion (facteur de von Willebrand, collagène).
  • L’activation des plaquettes déclenche la sécrétion de substances pro-agrégantes (thromboxane A2, ADP, sérotonine).
  • La formation de ponts de fibrinogène-fibrine entre les récepteurs Gp IIb-IIIa des plaquettes permet leur agrégation.

Classe des médicaments antiagrégants

  • Il existe trois grandes classes d’antiagrégants plaquettaires.
  • Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire (aspirine, AINS) inhibent la synthèse du thromboxane A2.
  • Les inhibiteurs de la voie de l’ADP (persantine, inhibiteurs du récepteur P2Y12) empêchent la liaison de l’ADP aux plaquettes.
  • Les inhibiteurs des récepteurs Gp IIb-IIIa (anticorps monoclonaux injectables) bloquent l’interaction du fibrinogène avec les plaquettes.
  • Les médicaments antiagrégants peuvent être administrés par voie orale (traitement de prévention) ou injectable (traitement aigu).

Contre-indications des antiagrégants

  • Les antiagrégants plaquettaires sont contre-indiqués en cas de lésion hémorragique active.
  • Les inhibiteurs de la COX-1 sont à éviter chez les enfants de moins de 15 ans et sont contre-indiqués durant le troisième trimestre de grossesse.

Effets indésirables des antiagrégants

  • Les antiagrégants plaquettaires peuvent provoquer des saignements, des troubles digestifs (gastralgies), une thrombopénie et des troubles hématologiques.

Interactions médicamenteuses des antiagrégants

  • Les antiagrégants plaquettaires peuvent augmenter le risque hémorragique lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments ayant un impact sur l’hémostase.

Inhibiteurs de COX

  • La cyclo-oxygénase (COX) est une enzyme impliquée dans la synthèse de molécules pro-agrégantes (TXA2) et anti-agrégantes (prostacycline).
  • L’aspirine inhibe irréversiblement les deux types de COX (COX-1 et COX-2), ce qui a pour conséquence une inhibition plus longue que pour les AINS.
  • Les plaquettes ne peuvent pas synthétiser de nouvelles COX, contrairement aux cellules endothéliales.
  • L’effet antiagrégant de l’aspirine est donc amplifié par la production continue de prostacycline.
  • L’inhibition irréversible de la COX-1 dure pendant la durée de vie des plaquettes (7 à 8 jours).

L’aspirine

  • L’aspirine est le médicament le plus utilisé pour inhiber l’agrégation plaquettaire.
  • L’aspirine est efficace à faible dose (75 à 325 mg/j).
  • L’aspirine est administrée par voie orale, une méthode adaptée à ce type de traitement.
  • L’aspirine subit un métabolisme important et présente une demi-vie courte (environ 20 minutes).
  • L’acide salicylique, métabolite actif de l’aspirine, a une demi-vie plus longue (2 à 4 heures).
  • L’aspirine présente une forte liaison aux protéines plasmatiques, ce qui peut entraîner des interactions médicamenteuses.
  • L’aspirine peut provoquer des saignements et des troubles digestifs (gastralgies).

Les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

  • Les AINS sont des inhibiteurs réversibles de la COX-1, ce qui implique une durée d’action plus courte que l’aspirine.
  • Les AINS peuvent être utilisés dans des situations où une intervention chirurgicale est programmée.
  • Les AINS sont administrés par voie orale, par voie intraveineuse ou sous forme de gels cutanés.
  • Tous les AINS augmentent le risque de saignement, quelle que soit leur forme d’administration.

Les inhibiteurs de la voie de l’ADP

  • Il existe deux approches principales pour inhiber la voie de l’ADP :
    • Les inhibiteurs non spécifiques de la voie de l’ADP (persantine)
    • Les inhibiteurs du récepteur P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel)
  • Les inhibiteurs du récepteur P2Y12 sont plus puissants que la persantine et ont une durée d’action plus longue.

Les inhibiteurs de la voie Gp IIb-IIIa

  • Les inhibiteurs de la voie Gp IIb-IIIa sont des médicaments injectables (anticorps monoclonaux) qui bloquent l’interaction du fibrinogène avec les plaquettes.
  • Ils sont principalement utilisés dans le traitement aigu des infarctus du myocarde et de l’angor instable.

Inhibiteurs de l’ADP

  • Le dipyridamole inhibe la formation d’ADP.
  • La ticlodipine, le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor agissent directement sur le récepteur de l’ADP.

Clopidogrel (Plavix)

  • Ancien et puissant inhibiteur de la voie de l’ADP.
  • Agit comme un antagoniste spécifique de l’ADP en se fixant au récepteur P2Y12.
  • Inhibition irréversible de l’agrégation plaquettaire.
  • Prodrogue, doit être métabolisé pour devenir actif.
  • Interactions médicaments importantes, notamment avec les inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques.
  • Risque accru d’hémorragie.
  • Contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Prasugrel (Effient)

  • Mode d’action similaire au clopidogrel.
  • Antagoniste de l’ADP en se fixant au récepteur P2Y12.
  • Inhibition irréversible de l’agrégation plaquettaire.
  • Généralement prescrit avec l’aspirine.
  • Effets secondaires plus forts, risque hémorragique plus élevé que le clopidogrel.
  • Contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère et de antécédents d’AVC.

Ticagrelor (Brilique)

  • Inhibition réversible de l’agrégation plaquettaire.
  • Antagoniste spécifique de l’ADP (P2Y12).
  • Efficacité similaire au prasugrel.
  • Effet disparaît en 24 à 72 heures en cas de saignement dû à la nature réversible du lien.

Ticlopidine et Dipyridamole

  • Peu utilisés aujourd’hui.
  • La ticlopidine inhibe la liaison de l’ADP à son récepteur.
  • Le dipyridamole inhibe la production d’ADP.
  • Remplacés par d’autres médicaments en raison des effets secondaires.
  • La ticlopidine a été largement abandonnée à cause de neutropénie et agranulocytoses sévères.
  • Le dipyridamole cause hypotension et rougeurs faciales (flushs).
  • Principalement utilisé en milieu IV dans des contextes spécialisés.

Inhibiteurs de la voie Gp IIb-IIIa

  • Uniquement administrés par voie intraveineuse.
  • Inhibent la formation de ponts de fibrine entre les récepteurs GP IIb/IIIa.

Abciximab

  • Anticorps monoclonal qui se fixe aux récepteurs GP IIb/IIIa.
  • Empêche la formation de ponts de fibrine.
  • Empêche la formation de thrombus.

Eptifibatide et Tirofiban

  • Eptifibatide : petit peptide proche de la barborine, extraite du venin du serpent à sonnette pygmée.
  • Tirofiban : d’origine synthétique, basé sur une molécule du venin de la vipère des pyramides.
  • Bloquent les récepteurs GP IIb/IIIa.

Mode d’Administration et Utilisation

  • Administration intraveineuse lors d’interventions coronariennes percutanées.
  • Durée de traitement : 12 à 24 heures, maximum 72 heures.
  • Toujours associés à l’aspirine ou l’héparine.

Effets Indésirables

  • Fort risque hémorragique, notamment avec la thrombopénie.

Résumé des Antiagrégants Plaquettaires

  • Utilisation : prévention secondaire des complications thromboemboliques artérielles.
  • Risques hémorragiques : plus le médicament est puissant, plus le risque est élevé.
  • Pas de surveillance biologique requise.
  • Association d’antiagrégants : en cas de risque thrombotique majeur, associer deux antiagrégants avec des mécanismes d’action différents pendant 3 à 6 mois, suivi d’une monothérapie.
  • Situations à risque : le traitement dépend de la sensibilité individuelle et de la présence de lésions organiques susceptibles de saigner ou de troubles de l’hémostase.

Physiopathologie de la Coagulation

  • La coagulation intervient après l’agrégation plaquettaire.
  • On utilise des anticoagulants pour agir sur cette phase.

Rappel du processus de coagulation

  • Formation du clou plaquettaire après une lésion vasculaire.
  • Début de l’hémostase secondaire par la voie extrinsèque.
  • Activation du facteur Xa, qui se transforme en facteur Xa.
  • Activation de la prothrombine en thrombine par le facteur Xa.
  • La thrombine convertit partiellement le fibrinogène en fibrine liée, bloquant la lésion vasculaire.
  • Voie intrinsèque (voie d’amplification) fait intervenir les facteurs XI et IX pour aboutir également au facteur Xa.

Classification des Anticoagulants

  • Héparines et Anti-facteur Xa.
  • Anticoagulants oraux directs (AOD).
  • Antivitamines K (AVK).

Héparines

  • Inhibent l’action du facteur Xa et de la thrombine (IIa) via leur fixation à l’antithrombine (AT).
  • Deux types : héparine standard et héparines de bas poids moléculaire (HBPM).

Héparine standard ou non fractionnée (HNF)

  • Se lie à l’antithrombine et inactive plusieurs enzymes intervenant dans la coagulation.
  • Allongement du temps de coagulation du plasma, évalué par le TCA.

Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

  • Séquence plus courte.
  • Action privilégiée sur le facteur Xa.

Pharmacocinétique des Héparines

  • Obtenues à partir d’animaux.
  • Administrées par injection, sous-cutanée ou intraveineuse.
  • L’héparine sodique (IV) a une demi-vie courte, injections toutes les 2 heures ou perfusion continue.
  • L’héparine calcique (SC) a une injection toutes les 8 à 12 heures.
  • Les HBPM (1 à 2 injections par jour) sont éliminées par les reins.

Différences entre héparine standard et HBPM

  • HNF : poids moléculaire de 15 000 Da, rapport anti-Xa de 1.
  • HBPM : poids moléculaire de 5 000 Da, rapports anti-Xa distincts.
  • Libération du facteur vWF différente.
  • Préviennent les complications thrombo-emboliques veineuses et artérielles.
  • Utilisées en cas de besoin d’anticoagulation immédiate ou de remplacement d’un anticoagulant.

Résumé des différences (héparine standard et HBPM)

  • HNF : action anti-Xa et anti-IIa, action brève et rapide, éliminée par le système réticulo-endothélial, ne traverse pas la barrière fœto-placentaire.
  • HBPM : action principalement anti-Xa, demi-vie de 4 à 6 heures, éliminée par les reins, ne traverse pas la barrière fœto-placentaire.

Indications des Héparines

  • Héparines sodiques ou calciques : thromboses artérielles ou veineuses déclarées.
  • HBPM : traitements curatifs et/ou préventifs.

Interactions médicamenteuses des Héparines

  • Pas d’association contre-indiquée, mais risque d’hémorragie accru.

Effets Indésirables des Héparines

  • Risque hémorragique accru avec la dose.
  • Antidote : sulfate de protamine.
  • Thrombopénie induite par l’héparine (TIH) : type I (baisse modérée des plaquettes, d’origine immuno-allergique), type II (formation d’un complexe anticorps-plaquettes, rare mais grave).
  • TIH plus fréquente avec les HNF qu’avec les HBPM.
  • Surveillance hématologique nécessaire.
  • Arrêt du traitement et passage à d’autres molécules en cas de TIH.

Contre-indications des Héparines

  • Antécédents de TIH.
  • Lésions organiques susceptibles de saigner.
  • Maladies de l’hémostase.
  • Chirurgie récente du cerveau ou de l’œil.
  • Hémorragies intracérébrales.
  • Insuffisance rénale sévère.

Suivi Biologique des Héparines

  • Évaluation de l’efficacité par le TCA ou l’activité anti-Xa.
  • Surveillance inutile en prévention, sauf en cas de saignement.
  • Taux cibles : TCA 2 à 3 fois le temps témoin, activité anti-Xa 0,2 à 0,6 UI/ml.
  • Vérification du taux de plaquettes.

Nouvelles Héparines : Héparinoïdes

  • Danaparoïde (Orgaran) : utilisé en cas de TIH type 2.
  • Fondaparinux (Arixtra) : utilisé dans toutes les indications des héparines.

Hirudines

  • Inhibiteurs directs de la thrombine, action anti-Xa et anti-IIa.
  • Proviennent des sangsues.

Utilisation des Sangsues en Chirurgie

  • Appliquées sur la zone pour "manger" le sang stagnant et favoriser la restauration de la microvascularisation.

Molécules Anti-thrombine

  • Administration intraveineuse.
  • Lépirudine et Désirudine : plus utilisées.
  • Bivalirudine et Argatroban : encore en usage, action spécifique anti-thrombine.

Indications des Inhibiteurs directs de la thrombine

  • Chirurgie orthopédique.
  • Interventions coronaires percutanées (ICP).
  • Thrombopénie induite par l’héparine (TIH) de type II.

Effets Indésirables des Inhibiteurs directs de la thrombine

  • Hypersensibilité.
  • Hémorragies.

Avantages des Inhibiteurs directs de la thrombine

  • Relation dose-réponse prévisible.
  • Absence d’interactions avec le PF4.
  • Inhibition de la thrombine fixée au caillot.
  • Liaison réversible.
  • Élimination peu influencée par l’insuffisance rénale.

Anticoagulants Oraux Directs (ACOD ou AOD)

  • Inhibiteurs spécifiques et réversibles du facteur Xa ou du facteur IIa.
  • Action rapide, délai de 2 à 4 heures.
  • Eliminés principalement par les reins.
  • Contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale, adaptation de la posologie nécessaire.
  • Surveillance biologique moins systématique.

Inhibiteurs directs de IIa : le suffixe DCI en -gtran (Dabigatran)

  • Inhibiteur de thrombine, utilisé en prévention des risques thrombo-emboliques dans la prothèse de hanche ou de genou.

Anticoagulants

  • Le Dabigatran est un anticoagulant oral qui inhibe la thrombine. Il est utilisé pour la prévention des accidents ischémiques, y compris les AVC, chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire.
  • Le Dabigatran a une faible biodisponibilité, ce qui signifie que peu de la molécule est absorbée dans le sang.
  • Les contre-indications au Dabigatran incluent les problèmes d'hémorragie, l'insuffisance rénale ou hépatique.
  • Le Dabigatran peut provoquer des effets secondaires importants. Un antidote, le darucizumab, est disponible pour les cas d’urgence chirurgicale ou de saignements menaçant le pronostic vital.
  • Les inhibiteurs directs de Xa sont utilisés pour prévenir les risques thrombo-emboliques dans les prothèses de hanche ou de genou.
  • Les inhibiteurs directs de Xa ont une meilleure biodisponibilité que le Dabigatran, mais doivent être pris une à deux fois par jour.
  • La Rivaroxaban nécessite une adaptation de posologie pour les patients atteints d'insuffisance rénale.
  • Les antivitamines K (AVK) sont des médicaments plus anciens qui inhibent la synthèse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (II, VII, IX et X).
  • Les AVK ont un délai d'action de plusieurs jours et nécessitent une surveillance régulière.
  • Les AVK ont un risque hémorragique important, et de nombreuses interactions médicamenteuses peuvent aggraver ce risque.
  • Les AVK sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et les sujets âgés.
  • L'alimentation est un facteur important à prendre en compte pour le dosage des AVK, car la vitamine K est présente dans de nombreux aliments.

Héparines

  • Les héparines de haut poids moléculaire et les héparines fractionnées sont toutes deux administrées par voie injectable.
  • Les héparines potentialisent l'action de l'antithrombine, une protéine qui inhibe la coagulation.
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) peuvent être administrées à titre curatif ou préventif.
  • Le suivi des HBPM peut inclure la numération plaquettaire, le TCA et le dosage de l'activité anti-Xa.

Thrombolytiques

  • Les thrombolytiques, également appelés fibrinolytiques, agissent en transformant le plasminogène en plasmine, qui dégrade la fibrine et dissout les caillots.
  • Les thrombolytiques sont utilisés en cas d'urgence pour traiter l'infarctus du myocarde, l'embolie pulmonaire grave et l'AVC ischémique récent.
  • Ils sont administrés par voie intraveineuse ou intra-artérielle.
  • Les thrombolytiques présentent un risque d'hémorragie, notamment d'hémorragie intracérébrale.

Conclusion

  • Les anticoagulants et les thrombolytiques sont des médicaments importants, mais ils présentent des risques élevés d’hémorragie.
  • Il est important de toujours peser le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ces médicaments.
  • La posologie et les indications des anticoagulants et des thrombolytiques sont en constante évolution.
  • Un suivi étroit et une surveillance accrue sont nécessaires pour les patients fragiles ou âgés.

Médicaments anticoagulants

  • Les antivitamines K (AVK) agissent sur les facteurs II, VII, IX et X de la cascade de coagulation.
  • Les héparines peuvent provoquer des thrombopénies de type immunologique.
  • Il ne faut jamais associer un traitement par héparine avec des antivitamines K.
  • L'association d'aspirine et d'antivitamines K est contre-indiquée en raison d'une interaction au niveau des protéines plasmatiques.

Suivi du traitement héparinique

  • Le suivi biologique du traitement par une héparine non fractionnée se fait par :
    • Dosage d'antithrombine
    • Numération plaquettaire répétée

Médicaments antiagrégants

  • L'aspirine (Kardégic®) est un inhibiteur réversible de la Cyclo-Oxygénase de type I.
  • Les antiagrégants sont contre-indiqués dans les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde.
  • La Ticlodipine (Ticlid®) possède des effets indésirables : neutropénie ou agranulocytose.
  • Clopidogrel (Plavix®) est un antagoniste des récepteurs à l'ADP.
  • Les inhibiteurs du récepteur Gp IIb/IIIa sont des antiagrégants puissants qui peuvent être utilisés en traitement chronique.

Mécanisme d'action des antivitamines K

  • Les antivitamines K inhibent la synthèse hépatique des profacteurs protéiques de coagulation.
  • Le délai d'efficacité thérapeutique est d'au moins 48h après le début du traitement.
  • En cas de surdosage, l'arrêt du traitement n'entraîne pas une disparition immédiate de l'effet anticoagulant.
  • L'inhibition de l'enzyme VKOR, qui dépend de la vitamine K, conduit à l'inhibition du cycle de régénération de la vitamine K.
  • L'inhibition du cycle de régénération de la vitamine K entraîne l'inhibition des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (2, 7, 9, 10).

Suivi du traitement par héparines

  • Le suivi biologique des HBPM repose sur l'activité anti-Xa et sur une NFS (numération formule sanguine).

Diminution du TP

  • Une diminution du TP est observée dans :
    • Un déficit en FVII
    • Un traitement par AVK
    • Une CIVD
    • Une insuffisance hépatocellulaire

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Description

Ce quiz porte sur la pharmacologie des médicaments liés à l'hémostase et à la thrombose. Il explore les catégories de thromboses, les hospitalisations dues à l'iatrogénie médicamenteuse, ainsi que les rôles des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires. Testez vos connaissances sur les mécanismes d'action des médicaments comme l'aspirine et leurs effets indésirables.

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