Parametri Clinici: Creatinina e Clearance

Creatinina come parametro nel laboratorio clinico

• La creatinina è un parametro diagnostico importante nel laboratorio clinico.
• Il concetto di clearance è definito come il volume di plasma depurato da una sostanza nell'unità di tempo dal rene.
• La clearance si esprime in mL/min ed è correlata alla superficie corporea (1.73 metri quadrati per un uomo di 70 Kg di peso).
• La formula per calcolare la clearance è C= UxV/P, dove U è la concentrazione della sostanza nelle urine (mg/L), P è la concentrazione plasmatica della sostanza e V è il volume delle urine nell'unità di tempo (generalmente 24 ore).
• La clearance renale di un marcatore ideale di filtrazione è identica al volume di filtrazione glomerulare (VFG) ed è indipendente dalla sua concentrazione e dalla velocità di infusione.
• I glomeruli producono un ultrafiltrato dal plasma, determinato dalla pressione idrostatica attraverso la membrana basale semipermeabile.
• VFG (nefrone) = k x (ΔΡ - Δπ) dove k = coefficiente di filtrazione (dipende dalla superficie di filtrazione e dalla permeabilità) e ΔΡ - Δπ = differenza tra le pressioni idrostatica e oncotica.

Il marcatore ideale di filtrazione renale deve

• passare liberamente la membrana glomerulare.
• non deve essere riassorbito, secreto o metabolizzato dal tubulo renale.
• non deve essere legato alle proteine plasmatiche.
• non deve essere tossico.
• deve essere fisiologicamente inerte.

Misura della VFG

• La VFG non può essere misurata direttamente, ma indirettamente mediante la misura di marcatori di filtrazione esogeni che possiedono le caratteristiche del marcatore ideale.
• Gli esempi di marcatori di filtrazione glomerulare includono l'inulina, il 51Cr-EDTA e il 99Tc-DTPA.
• Metodi di misurazione per la VFG sono legati al tempo, alla radioattività e ai costi dei materiali, e questi metodi sono limitati agli studi di fisiologia.
• L'inulina, polimero del fruttosio con peso molecolare 5000 Da e raggio molecolare 130 nm, è un marcatore utile, ma non praticabile nell’uso clinico routine.

La creatinina

• La creatinina ha un peso molecolare di 113 Da.
• Non è legata a proteine nel plasma.
• Viene filtrata liberamente nel rene.
• Non è metabolizzata dal rene.
• È fisiologicamente inerte.
• Non è tossica.

Clearance della creatinina

• La clearance della creatinina è leggermente superiore a quella dell'inulina perché circa il 10% della creatinina plasmatica viene attivamente secreta dal tubulo.
• In caso di insufficienza renale, la differenza si incrementa.
• L'intervallo di riferimento per la clearance della creatinina è 90-140 mL/min x (1.73 m²) nei maschi adulti e 80-125 mL/min nelle donne.

Valori di riferimento della clearance della creatinina

• Sono disponibili valori di riferimento per la clearance della creatinina suddivisi per anno e genere.
• La clearance della creatinina può essere sovrastimata in soggetti obesi o con edema e sottostimata in pazienti con cirrosi o miopatie.

Metabolismo della creatinina

• La creatina viene sintetizzata nel fegato.
• Il 98% della creatina si trova nel muscolo scheletrico.
• Piccole quantità si trovano nel fegato, cervello e rene.
• La concentrazione sierica di creatinina varia da 1,6 a 7,9 mg/L.
• La creatina viene filrata liberamente ed attivamente riassorbita nei reni; l'escrezione urinaria di creatinina è inferiore a 100 mg/24 ore.
• La deidratazione non influenzata da enzimi contribuisce alla formazione della creatinina a partire dalla creatina e il turnover della creatina è costante nel soggetto normale e corrisponde a circa l’1,6% del pool totale, ogni giorno.
• La produzione giornaliera di creatinina nel soggetto normale è di circa 1,92 g. La principale fonte di produzione di creatinina è la massa muscolare.
• Il bilancio azotato è influenzato anche dalla dieta, che a sua volta influisce sulla massa muscolare e sul pool di creatina, nonché sull'escrezione della creatinina.
• Altri fattori che possono influenzare la produzione di creatinina includono l'età, il genere, le malattie muscolari con perdita di massa, le situazioni di catabolismo (glucocorticoidi, ipertiroidismo).
• Fattori come traumi, febbre, esercizio fisico, malattie epatiche possono influenzare la creatinina.
• Nei soggetti sopra i 60 anni si osserva una sclerosi glomerulare, una diminuzione media di 10 mL/min della VFG ogni 10 anni dopo i 30, e una diminuzione di 8 mL/min della clearance della creatinina ogni 10 anni dopo i 40 anni.
• La concentrazione della creatinina è normalmente simile agli anziani, nonostante diminuzione della clearance e produzione. La clearance declina da 140 mL/min a 100 mL/min, l'escrezione da 1,6 g/24 h a 1 g/24 h e la concentrazione sierica da 0.9 a 0.7 mg/dL.
• In gravidanza si assiste ad aumento di VFG e clearance della creatinina del 50% durante il primo trimestre e del 20% già alla quarta settimana. A seguito del parto si nota una riduzione della secrezione tubulare. Valori di 0.4-0.6 mg/dL nel siero sono normali durante la gravidanza, a differenza di valori sopra 0.8 mg/dL che potrebbero indicare una condizione patologica.

Malattia renale cronica (CKD)

• La concentrazione sierica di creatinina può rimanere nell'intervallo di riferimento anche in presenza di grave insufficienza renale.
• In caso di un incremento di creatinina, indica un peggioramento della VFG. Una concentrazione stabile di creatinina non indica una funzione renale stabile.
• La CKD è classificata secondo la National Kidney Foundation con diversi stadi, ciascuno con un intervallo di riferimento per la VFG.

Creatinina nell'insufficienza renale acuta (AKI)

• Nell'insufficienza renale acuta (AKI), si osserva un aumento della creatinina nel siero di 0,3 mg/dL (26,5 µmol/L) in 48 ore, o un aumento di 1,5 volte rispetto ai valori dell'ultima settimana, oppure un volume urinario inferiore a 0,5 mL/kg/h per sei ore.
• Diagnosi di AKI richiede anche altre analisi.

Altri test per AKI

• Altri test possono essere utili nella diagnosi di AKI inclusi NGAL, lipocalina, TIMP-2 e IGFBP7.

Urea

• Il dosaggio della creatinina è preferibile a quello dell'urea perché più specifico e sensibile.
• L'urea è influenzata dall'apporto alimentare in azoto, dal catabolismo proteico endogeno e dall'entità della diuresi.

Metodologie per stimare la VFG

• La concentrazione sierica di creatinina non può essere utilizzata da sola per determinare la VFG.
• La VFG è influenzata da fattori come l'età, il genere, l'etnia, la massa muscolare, la dieta, l'assunzione di farmaci, e l'accuratezza dei metodi di misura.
• Formule più accurate per stimare la VFG includono MDRD, Cockcroft-Gault, e CKD-EPI (2009, 2012, 2021).
• Le formule MDRD e CKD-EPI includono età, sesso, razza e creatinina come variabili e normalizzano il risultato a 1.73 m².

Cistatina C

• Ruolo biologico: le cistatine regolano l'attività delle proteinasi endogene, legati ai lisosomi o alle cellule morte. Formano complessi equimolecolari ad alta affinità. Ruolo difensivo sui batteri.
• Struttura: polipeptide non glicato in singola catena di 120 amminoacidi, contiene 2 ponti disolfuro tra le Cys 73-83 e 97-117, con pm di 13,4 kDa, e 1 mg/L corrispondente a 74.9 nmol/L. Le cistatine vengono prodotte da una varietà di cellule, con concentrazioni più elevate nel liquor e nel liquido seminale, ma la sua distribuzione è ubiquitaria. Il catabolismo avviene principalmente nel rene, dove la proteina viene estratta dalla circolazione mediante filtrazione, a causa del suo basso pm e della carica positiva al pH fisiologico. Viene completamente filtrata e riassorbita e catabolizzata nel tubulo prossimale, dopo la distruzione lisosomiale. La concentrazione nelle urine è trascurabile. La cistatina presenta una concentrazione stabile non influenzata da dieta o massa muscolare.
• Variabilità biologica: la variabilità analitica è dell'8,8%, intraindividuale del 15% e interindividuale del 6%. È opportuno utilizzare intervalli di riferimento tratti dalla popolazione generale per identificare anomalie e valori patologici. L'indice di individualità varia tra 1.63 e 2.63. La differenza critica (DC) è del 44% ed non presenta un ritmo circadiano.

Conclusione

• La creatinina è un marcatore diagnostico importante, largamente utilizzato nella pratica clinica.
• Variosa valutarlo non solo in laboratorio clinico ma anche nella comunità professionale.
• Si considerano molti fattori oltre a quelli strettamente clinici che influenzano il valore della creatinina ed i valori possono essere soggetti a numerose variazioni a seconda del tipo di soggetti esaminati.