Neoplasia y Tumores: Conceptos y Clasificación

Introducción y Concepto

• Neoplasia y tumor son términos intercambiables para masas anormales de tejido con crecimiento autónomo y excesivo.
• A diferencia de otras proliferaciones, el crecimiento neoplásico persiste tras cesar el estímulo inicial.
• Neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no se coordina con los tejidos adyacentes, persistiendo al cesar el estímulo.
• El término latino "tumor" originalmente refería a la hinchazón por inflamación, pero ahora es sinónimo de neoplasia.
• Neoplasia abarca tumores benignos y malignos, mientras que "cáncer" se refiere solo a neoplasias malignas.

Clasificación de Tumores

• Tumores se clasifican por comportamiento clínico-biológico en benignos y malignos.
• Benignos: masas delimitadas, sin diseminación, curables mediante resección quirúrgica y generalmente no alteran el pronóstico vital.
• Malignos: agresivos, invaden, infiltran y destruyen tejidos adyacentes con capacidad de metástasis, lo que dificulta su tratamiento y puede llevar al fallecimiento.
• Todas las neoplasias tienen parénquima (células neoplásicas proliferantes) y estroma (tejido de soporte conjuntivo y vasos sanguíneos).

Nomenclatura

• La denominación de tumores se basa en su comportamiento biológico (benigno o maligno) y en su histogénesis (célula/tejido de origen).
• Tumores benignos suelen terminar en "-oma".
• Tumores mesenquimales benignos se nombran indicando el tejido de origen + "-oma".
• La nomenclatura benigna epitelial incluye aspectos macroscópicos/microscópicos.
• Ejemplos de tumores epiteliales benignos: adenomas (glandulares), cistoadenomas (quísticos), papilomas (digitiformes), pólipos (en mucosas).
• Excepciones a la regla del sufijo "-oma" son melanoma, linfoma y mesotelioma (malignos).
• Los tumores con escaso estroma se ven blandos y carnosos macroscópicamente.
• Estroma colágeno abundante se denomina desmoplasia, haciendo los tumores duros.
• La clasificación y el comportamiento biológico de los tumores dependen del parénquima.

Clasificación de Tumores Malignos

• Carcinomas: derivados de células epiteliales.
• Sarcomas: originados en células mesenquimatosas.
• Tumores mesenquimatosos formadores de sangre: leucemias (células formadoras de sangre) y linfomas (linfocitos/precursores).
• Tumores epiteliales malignos similares al epitelio escamoso estratificado se llaman carcinomas escamosos o epidermoides.
• Aquellos con patrones de crecimiento glandular son adenocarcinomas.
• Tumores con células irreconocibles son tumores malignos indiferenciados.

Tejido de Origen y Tipos de Tumores

• Origen mesenquimal:
  • Benigno: fibroma, lipoma, condroma, osteoma.
  • Maligno: fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma.
• Vasos y recubrimiento:
  • Benigno: hemangioma, linfangioma, tumor fibroso benigno, meningioma.
  • Maligno: angiosarcoma, linfangiosarcoma, mesotelioma, meningioma invasivo.
• Células sanguíneas:
  • Benigno: ninguno listado.
  • Maligno: leucemia, linfoma.
• Músculo:
  • Benigno: leiomioma, rabdomioma.
  • Maligno: leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma.
• Origen Epitelial:
  • Benigno: papiloma escamoso, adenoma o cistoadenoma (glandular), adenoma bronquial, adenoma tubular renal, adenoma hepático, papiloma urotelial, mola hidatiforme, nevus.
  • Maligno: carcinoma epidermoide (escamoso), carcinoma basocelular, adenocarcinoma (glandular), carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatocarcinoma, carcinoma de células transicionales, coriocarcinoma, seminoma.

Tipos de Tumores Adicionales

• Tumores mixtos: células de la misma capa germinal.
• Teratomas: compuestos por células parenquimatosas representativas de múltiples capas germinales, derivados de células totipotenciales (típicamente en testículos/ovarios).

Tumores Mixtos

• Glándulas salivales: adenoma pleomorfo (benigno) o tumor maligno mixto salival.
• Primordio renal: tumor de Wilms (maligno).
• Células totipotenciales: teratoma maduro/quiste dermoide (benigno) o teratoma inmaduro/teratocarcinoma (maligno).

Lesiones No Neoplásicas

• Coristomas: restos ectópicos de tejidos no transformados (ej., células pancreáticas en el intestino delgado).
• Hamartomas: masas de tejido propio de la localización en la que se encuentran, pero desorganizado (ej., cartílago en los pulmones).

Neoplasias Benignas y Malignas

• La clasificación de un tumor como benigno o maligno depende de su comportamiento clínico.
• La evaluación morfológica y el perfil molecular del tumor clasifican las neoplasias por grado de diferenciación, invasión local y metástasis.
• La velocidad de crecimiento no es un factor determinante, ya que los tumores malignos pueden crecer de forma lenta y poco activa.

Diferenciación y Anaplasia

• Características histológicas de tumores incluyen pleomorfismo, morfología nuclear anómala, mitosis abundantes, pérdida de polaridad, aparición de células gigantes, necrosis isquémica.
• La diferenciación es el grado de similitud histológica y funcional entre células tumorales y células homólogas normales del tejido de origen.
• Un tumor bien diferenciado se asemeja mucho a su tejido de origen.
• La falta de diferenciación se denomina anaplasia.
• Las lesiones benignas tienen células neoplásicas bien diferenciadas; las malignas varían desde bien diferenciadas hasta indiferenciadas.
• Tumores bien diferenciados mantienen funciones de tejidos normales; células desdiferenciadas vuelven a fenotipos embriológicos o expresan proteínas no elaboradas normalmente.

Características Comparativas entre Tumores Benignos y Malignos

• Diferenciación:
  • Benigno: bien diferenciado, ocasionalmente estructura típica del tejido de origen.
  • Maligno: falta de diferenciación (anaplasia), estructura atípica.
• Velocidad de crecimiento:
  • Benigno: lento y progresivo, puede detenerse.
  • Maligno: errático, lento o rápido, mitosis anómalas.
• Invasión local:
  • Benigno: masas cohesivas, expansivas, bien delimitadas, no invaden.
  • Maligno: invasivo con infiltración del tejido circundante.
• Metástasis:
  • Benigno: ausentes.
  • Maligno: frecuentes en tumores indiferenciados y grandes.

Metaplasia y Displasia

• Metaplasia: sustitución de un tipo celular maduro por otro no presente usualmente en ese tejido (ej., epitelio respiratorio por epitelio escamoso estratificado en bronquiolos de fumadores).
• Displasia: crecimiento desordenado, pérdida de uniformidad celular y organización arquitectónica.
• La displasia varía de leve a grave y puede preceder al cáncer, pero no es sinónimo de malignidad.
• La eliminación del estímulo irritante puede permitir la recuperación.
• Cambios displásicos marcados que afectan todo el grosor del epitelio se consideran neoplasia preinvasiva o carcinoma in situ.

Invasión Local

• Tumores benignos crecen como masas cohesionadas y expansivas con una cápsula, sin infiltrar tejidos circundantes, facilitando la extirpación quirúrgica.
• Neoplasias malignas son invasivas e infiltrantes, destruyendo tejidos y sin cápsula definida, lo que dificulta la resección, requiriendo márgenes de tejido sano en la extirpación.

Metástasis

• Invasión de vasos linfáticos/sanguíneos/cavidades corporales, transporte y crecimiento de masas de células tumorales secundarias discontinuas del tumor primario.
• Diferencia crucial entre tumores benignos y malignos.
• La probabilidad de metástasis aumenta con la menor diferenciación, mayor invasión local, crecimiento rápido y gran tamaño del tumor primario.
• Los tumores del SNC y carcinomas basocelulares cutáneos son excepciones, ya que rara vez metastatizan.

Vías de Propagación del Cáncer

• Siembra de cavidades y superficies corporales: dispersión a espacios peritoneales, pleurales, pericárdicos o articulares.
• Diseminación linfática: transporte a ganglios linfáticos regionales y al cuerpo, aumentando el tamaño de los ganglios linfáticos.
• Diseminación hematógena: común en sarcomas y algunos carcinomas (ej., renales), preferencia por venas y patrón de flujo venoso.

Epidemiología del Cáncer

• El cáncer es una de las principales patologías y causa de morbimortalidad a nivel mundial.
• En 2020 se diagnosticaron 18.1 millones de casos nuevos y se prevé que aumente a 28 millones en dos décadas.
• Los cánceres más comunes son mama, pulmón, colon y recto, próstata y estómago.
• En España, se diagnostican más de 280,000 casos de cáncer anualmente, siendo el cáncer colorrectal el más frecuente.
• En hombres, los cánceres más comunes son próstata, colon y recto, pulmón y vejiga.
• En mujeres, destacan los cánceres de mama, colon y recto, y luego los de pulmón y útero.
• Los tumores fueron responsables del 24.7% de las muertes en España y son la segunda causa de muerte global.

Bases Moleculares del Cáncer

• El cáncer es considerado una enfermedad celular donde las células se dividen anormalmente, formando agregados que dañan tejidos, se nutren del organismo y alteran su fisiología.
• El proceso de transformación de células normales a cancerosas es carcinogénesis.
• La transformación progresiva relaciona alteraciones genéticas (mutaciones) que aumentan la división celular y generan descendencia clonal.

Protooncogenes y Genes Supresores

• Protooncogenes: genes que codifican proteínas implicadas en el crecimiento y proliferación celulares.
• Mutados se denominan oncogenes, incrementando la supervivencia y proliferación celular (mutación dominante).
• Genes supresores de tumores: genes que controlan la proliferación, reparación celular y apoptosis (muerte celular).
• Las mutaciones causan pérdida de función, fallando los mecanismos de control y reparación (comportamiento recesivo).

Factores que Danan el ADN

• Una célula normal experimenta diariamente ~20,000 eventos que dañan el ADN y ~10,000 errores de replicación.
• Las células reparan estos errores con ~153 genes (ej., BRCA1 y 2).
• Mutaciones en genes reparadores aumentan la sensibilidad a la adquisición y acumulación de mutaciones, aumentando la susceptibilidad al cáncer.
• Para que las mutaciones iniciadoras persistan y originen un clon tumoral, deben darse inestabilidad genómica e inflamación tumorigénica.
• Las características comunes de las células tumorales son desregulación energética, señalización proliferativa sostenida, evasión de supresores de crecimiento, evasión de destrucción inmune, evasión de apoptosis, mutación e inestabilidad genómica, inducción de angiogénesis y activación de invasión y metástasis.

Características de las Células Tumorales

• Independencia de señales de crecimiento: las células producen su propia señalización proliferativa anormal.
• Insensibilidad a estímulos que inhiben el crecimiento: las células tumorales evaden mecanismos de regulación de la división celular controlados por los genes supresores tumorales RB y p53.
• Evasión de apoptosis: las células tumorales evitan la muerte celular programada.
• Invasión y metástasis: las células adquieren mutaciones que les permiten invadir otros tejidos.
• Activación de un potencial de replicación inmortal: impide el límite de Hayflick a través de la hiperactivación de la telomerasa.
• Angiogénesis sostenida: la estimulación de la angiogénesis favorece el crecimiento tumoral y la metástasis.
• Reprogramación del metabolismo energético: el efecto Warburg permite cumplir con las demandas energéticas y biosintéticas del rápido crecimiento.
• Evasión de la destrucción inmune: escape del sistema inmune mediante la eliminación/cambio de antígenos de superficie, la producción de moléculas inmunosupresoras, o la inducción de fenómenos de tolerancia inmunológica.

Agentes Carcinógenos

• Mutaciones responsables de la carcinogénesis hereditarias o adquiridas por exposición a carcinógenos.
• Las sustancias ambientales se agrupan en carcinógenos químicos, radiación y agentes microbianos.

Carcinógenos Químicos

• La transformación neoplásica se divide en iniciación y promoción.
• Iniciación: carcinógenos provocan cambios irreversibles (mutaciones) en el genoma.
• Promoción: inducción tumoral al potenciar la proliferación de células previamente iniciadas (efecto reversible).
• Agentes iniciadores: acción directa (no precisan conversión metabólica) y acción indirecta (requieren conversión metabólica).
• Promotores: varios fármacos, fenoles y ésteres de forbol, estimulación estrogénica e inflamación crónica.

Carcinogenia de la Radiación

• Energía radiante (rayos UV o radiación ionizante) es cancerígena.
• Radiación ultravioleta (UV-B) causa cáncer de piel (carcinomas y melanomas).
• El daño del ADN ocurre por formación de dímeros de pirimidina.
• Radiación ionizante: induce mutaciones en el ADN, directa o indirectamente, generando radicales libres.
• Jerarquía de vulnerabilidad a la radiación: leucemias mieloides, cáncer de tiroides (niños), cáncer de mama y pulmón, piel, hueso e intestino.

Carcinogenia Microbiana

• Virus ARN oncógenos: HTLV-1 causa leucemia/linfoma de linfocitos T.
• Virus ARN utiliza Tax, una proteína que interfiere en mecanismos de reparación del ADN.
• Virus ADN oncógenos: se integran en el genoma del anfitrión (VPH, Epstein-Barr, hepatitis B y C).
• Otros agentes: Helicobacter pylori causa carcinoma o linfoma gástrico.

Manifestaciones Clínicas de los Tumores

• Tumores malignos y benignos generan morbilidad y mortalidad.
• Efectos locales:
  • Clínica a nivel local por efecto de masa y compresión de tejidos.
  • Tumores infiltrantes causan dolor, insuficiencia orgánica, aumentos de presión, herniación y obstrucción.
• Efectos hormonales:
  • Tumores productores de hormonas causan hipoglucemia o hipercalcemia.
• Caquexia cancerosa:
  • Pérdida extrema de grasa y masa corporal magra, debilidad profunda por producción de TNF y citoquinas inflamatorias.

Síndromes Paraneoplásicos

• Síndromes asociados a tumores no relacionados con diseminación o producción hormonal tisular.
• Afectan al 10% de pacientes con cáncer, manifestándose como:
  • Producción ectópica de hormonas (cáncer microcítico pulmonar produce ACTH).
  • Hipercalcemia por reabsorción ósea (producción de péptidos similares a PTH).
  • Neuropatía (autoanticuerpos contra antígenos tumorales).
  • Diátesis trombóticas (producción de sustancias protrombóticas).

Prevención del Cáncer

• Factores ambientales: influencias dominantes.
• En el Informe Mundial del Cáncer de la OMS, se identificaron 5 factores evitables: el tabaco, las infecciones, el alcohol, el sedentarismo y la alimentación inadecuada.
• Tabaco: asociado con cánceres de pulmón, cabeza y cuello, vejiga, riñón, esófago, páncreas, estómago, colon y recto.
• Alcohol: no existe un nivel seguro de consumo, el riesgo de cáncer aumenta incluso con consumos bajos.

Factores Adicionales de Riesgo

• Obesidad: representa un factor de riesgo evitable asociado a varios tipos de cáncer (mama, endometrio, colon, renal, vesícula biliar y páncreas).
• Agentes infecciosos: existen 10 agentes infecciosos clasificados como carcinógenos por la IARC.
• Virus del papiloma humano, Helicobacter pylori, virus de la hepatitis C y virus de Epstein-Barr.
• Exposición a radiación solar (UV), radiación natural terrestre (gas radón), exposiciones ocupacionales a carcinógenos y exposición a estrógenos no contrarrestada con progesterona.
• Edad: la mayoría de los casos ocurren en >55 años debido a la acumulación de mutaciones somáticas.

Trastornos Adquiridos y Predisposición Genética

• Trastornos adquiridos: inflamación crónica, lesiones precursoras y estados de inmunodeficiencia.
• Predisposición genética: mutaciones en la línea germinal incrementan el riesgo de cáncer a lo largo de la vida, provocando síndromes clínicos (mutaciones en genes supresores de tumores).

Diagnóstico del Cáncer

• Gradación y estadificación de los tumores para el pronóstico y la planificación del tratamiento.
• Gradación: basada en el grado de diferenciación, arquitectura tumoral o número de mitosis.
• Estadificación: basada en el tamaño del tumor primario y el alcance de la diseminación local/a distancia.

Clasificación TNM

• Sistema de estadificación: T (tamaño/invasión local), N (afectación de ganglios linfáticos regionales) y M (metástasis a distancia).

Diagnóstico del Cáncer en el Laboratorio

• Estudio histológico: método diagnóstico más importante (cortes fijados con formol e incluidos en parafina, o congelados para diagnósticos rápidos).
• Inmunohistoquímica: detecta productos celulares, ayuda al diagnóstico de tumores indiferenciados, determinación del lugar de origen de las metástasis y detección de moléculas de relevancia pronóstica/terapéutica.

Citometría de Flujo y Diagnóstico Molecular

• Citometría de flujo: mide la presencia de antígenos de membrana o el contenido de ADN en células tumorales, que se aplica al diagnóstico y la clasificación de leucemias y linfomas.
• Células tumorales circulantes: pueden obtenerse y aislarse, permitiendo facilitar el diagnóstico precoz.
• Diagnóstico molecular y citogenético: PCR (proliferaciones monoclonales vs. policlonales), FISH (translocaciones características) y pronóstico de la neoplasia maligna.
• Detección de enfermedad residual, diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer.

Perfiles Moleculares y Marcadores Tumorales

• Perfiles moleculares: secuenciación del genoma completo, valoración de modificaciones epigenéticas.
• Marcadores tumorales: detectados en sangre u otros líquidos corporales.
• Los marcadores tumorales son moléculas derivadas de tumores o asociadas a ellos que se detectan en sangre u otros líquidos corporales.
• Hormonas, antígenos oncofetales, isoenzimas, proteínas específicas, mucinas y otras glucoproteínas, marcadores acelulares del ADN.

Tratamiento del Cáncer

• Factores del tratamiento: origen del tumor, extensión, edad del paciente, su estado de salud, situación socioeconómica, escala de valores, entre otros.
• Cirugía: resección tumoral para eliminar células tumorales (cirugía citorreductora, cirugía paliativa o cirugía reparadora).
• Quimioterapia: administración de antineoplásicos, para eliminar células tumorales (ciclos de tratamiento con descansos).
• Radioterapia: técnica basada en radiación ionizante (externa o interna) que produce alteraciones en los tejidos.
• Terapias dirigidas: fármacos que actúan frente a moléculas específicas de células cancerígenas. Reduce los efectos adversos.
• Inmunoterapia: moléculas para aumentar la acción del sistema inmune y favorecer la eliminación del tumor.
• Terapia hormonal: fármacos que impiden la acción de las hormonas naturales del organismo.
• Otros tratamientos: hipertermia, terapia láser y terapia fotodinámica.