Lisosomas: estructura y función

Lisosomas

• Los lisosomas son orgánulos relativamente grandes que se forman en el aparato de Golgi
• Contienen hidrolasas ácidas (proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas)
• Estas enzimas degradan material intracelular de origen externo (bacterias o alimento) o interno (estructuras celulares dañadas)
• Los lisosomas están rodeados de una sola membrana esférica
• Dicha membrana protege a la célula, ya que contienen enzimas que destruirían la célula entera si se liberaran
• Los lisosomas varían en tamaño de 0.02 a 0.5 µm
• Se ubican en todas las células animales
• La acidez del interior lisosomal es de pH 4.8, debido a que las enzimas proteolíticas funcionan mejor con un pH ácido, a diferencia del citosol que es de pH neutro
• La membrana del lisosoma estabiliza el pH bombeando iones de hidrógeno del citosol
• Las enzimas protegen al resto de la célula al digerir bacterias y otras sustancias que entran por endocitosis o fagocitosis
• Estas enzimas reciclan los orgánulos celulares englobándolos, digiriéndolos y liberando sus residuos en el citosol
• En 1955 estos compartimentos intracelulares acidificados se denominaron lisosomas, y aparecen en todas las células eucariotas
• Se diferencian de los endosomas porque carecen de receptores de manosa 6-fosfato, y su pH es todavía más ácido
• Son orgánulos donde se produce la degradación de moléculas provenientes de endocitosis o del interior celular a partir de autofagia
• Funcionan como sensores del estado metabólico de la célula

Características de los Lisosomas

• Son de origen animal
• Tienen forma esférica y derivan del aparato de Golgi
• No tienen un tamaño determinado, son polimórficos con contenido interno variable
• No existe sólo un lisosoma por célula
• Están delimitados del exterior por una membrana sencilla, impermeable a sustancias externas
• Necesitan proteínas intermediarias insertadas en la membrana para comunicarse con el exterior
• Engloban una cantidad grande de enzimas
• Tienen matrices internas con pH ácido de 5 para que las enzimas puedan ser funcionales
• Tienen una hemimembrana interna muy glicosilada que protege de la acidez uniendo proteínas a oligosacáridos

Tipos de lisosomas

• Los lisosomas primarios se forman primero y son pequeños
• Cuentan con un tamaño pequeño y homogéneo de 0.05 a 0.5 micras de diámetro
• No han comenzado su proceso de digestión
• Están cerca de la cara trans del aparato de Golgi, zona que envía vesículas
• Los lisosomas secundarios están activos y digiriendo
• Su tamaño es diferente entre ellos, siendo más grandes que los lisosomas primarios por su capacidad de procesar moléculas

Estructura del lisosoma

• Cuentan con corpúsculos generalmente esféricos de dimensiones variables de 100 a 150 nm de diámetro
• Su unidad de membrana representa el 5% del volumen celular
• El pH interno en los lisosomas es ácido, cerca de 5, donde las enzimas lisosomales muestran su máxima actividad, llamadas hidrolasas
• El pH se consigue gracias a bombas de protones en sus membranas, llamadas bombas de protones vacuolares (v-ATPasa)
• La membrana de glúcidos unidos protege al resto de la célula de esta actividad destructora
• Los glúcidos forman una barrera para impedir el contacto de las enzimas y la membrana lisosomal
• El pH citoplasmático próximo a 7.2, obstaculiza la actividad de estas enzimas
• Los lisosomas pueden contener juegos diferentes de enzimas, el defecto en una enzima causa consecuencias graves por la acumulación de productos no degradados
• Ejemplo: La enfermedad de la glucogénesis tipo II, donde la ausencia de β-glucosidasas produce cúmulos de glucógeno en los órganos
• Los lisosomas reciben distintos nombres, como primarios, secundarios y cuerpos residuales según el estado de degradación de las moléculas que contienen
• Los cuerpos residuales contienen material que ya no puede degradarse y quedan almacenados en la célula o expulsan el material

Formación de los lisosomas

• Los lisosomas contienen transportadores de membrana específicos que permiten que los productos de la degradación (aminoácidos, azúcares, nucleótidos) se transporten al citosol
• Los canales en la membrana del lisosoma permiten el paso de iones como el potasio, sodio, cloro y calcio
• Un potencial de membrana de -40 a -20 mV en reposo regula el gradiente de protones y otras actividades lisosomales para la liberación de calcio durante la exocitosis
• El sodio es el ión más abundante dentro del lisosoma
• Del retículo endoplásmico pasan por transporte vesicular a la cara cis complejo de Golgi, donde la manosa se une a un grupo fosfato
• El transporte vesicular o tubular avanza por los diferentes sáculos del dictiosoma, y en la cara trans se utiliza un receptor situado en las membranas de estos sáculos que reconoce la manosa-6-fosfato
• Las vesículas recubiertas de clatrina se escinden de la cara trans del complejo de Golgi
• Tras perder el recubrimiento de clatrina, un transporte dependiente reconoce los lisosomas y fusiona las vesículas a los mismos
• El pH ácido del interior del lisosoma disocia las enzimas del receptor
• El grupo fosfato unido a la manosa se libera dando enzimas maduras
• El proceso de reciclaje de los receptores separa vesículas del lisosoma y se fusionan con los sáculos de la cara trans del complejo de Golgi
• Los lisosomas se originan a partir de un proceso de intercambios vesiculares entre el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico, los endosomas, y los intermediarios entre estos compartimentos y la membrana celular
• Cada uno de los compartimentos puede crear vesículas e influye en la modificación o el procesamiento de proteínas
• En cada compartimento se procesan las proteínas hasta su forma final, agregando después cadenas de carbohidratos que indican su destino

HA pertecientes a los lisosomas

• Los endosomas transportan las HA pertenecientes a los lisosomas que "reconocen" sus carbohidratos
• Llegan a los lisosomas para recibir otras proteínas de la célula o de fuera y degradarlas
• En células donde no funcionan bien los lisosomas, no se degradan las proteínas y se acumulan en las vesículas, lo cual es perjudicial y se refleja en enfermedades
• Las principales funciones de los lisosomas están relacionadas con la degradación de comida por falta de alimentos, eliminación de componentes celulares dañados, terminación de señales mitóticas, eliminación de patógenos intracelulares e intercelulares y remodelación de tejidos y células

Funciones del lisosoma

• Los lisosomas son considerados la estación final de la vía endocítica
• La mayoría de las moléculas que se degradarán por esta vía deben pasar por los endosomas
• Las proteínas que no se reciclan a la membrana plasmática o al TGN desde los compartimentos endosomales se degradan en los lisosomas
• Unos autores dicen que la formación de los lisosomas se debe a la gemación o maduración de los endosomas tardíos con enzimas y moléculas degradativas necesarias
• Otros autores proponen que los lisosomas son orgánulos independientes de los endosomas donde la llegada de moléculas se produce con la fusión entre endosomas tardíos y lisosomas
• Reconocimiento y fusión entre endosomas y lisosomas pueden ocurrir en la misma célula

Dirigir proteínas integrales a los lisosomas

• Se produce una ubiquitinación de su parte citosólica, con una adición de la molécula ubiquitina
• Esto permite que las proteínas de membrana interaccionen con la maquinaria de reparto en los endosomas
• Los complejos proteicos retienen a las proteínas ubiquitinadas en zonas limitadas de la membrana endosomal, cubierta por clatrina
• Las proteínas quedan retenidas en los endosomas tempranos y luego transportados a los cuerpos multivesiculares, endosomas tardíos y lisosomas, donde se dañan receptores, transportadores, canales
• Los receptores que no son ubiquitinados pero sí endocitados, se reciclan a la membrana celular cuando llegan a los endosomas tempranos
• Las partículas obtenidas por fagocitosis siguen una vía propia al quedar englobadas por membrana que madurará y se convertirá en fagosoma
• La degradación de estas partículas se da cuando se fusionan los fagosomas con los lisosomas
• Una tercera vía de llegada de moléculas a los lisosomas es la autofagia para eliminar orgánulos deteriorados o material interno
• Cisternas del retículo endoplásmico engloban material interno formando un macroautofagosoma que se fusionará con los lisosomas
• Aproximadamente 60 tipos de enzimas lisosomales degradan proteínas, lípidos, sacáridos y nucleótidos
• Las enzimas se empaquetan en vesículas en el TGN del aparato de Golgi que se fusionarán con los endosomas tardíos
• el aparato de Golgi añade a las enzimas lisosomales un grupo glucídico fosfatado, la manosa-6-fosfato, reconocida por un receptor en el TGN
• El dominio citosólico de este receptor con cubierta de clatrina permite englobar al receptor más la hidrolasa en vesículas que se dirigirán hacia los endosomas tardíos
• Proteínas integrales de la membrana contienen una secuencia de aminoácidos de destino en la cara citosólica
• Si una hidrolasa muta, los lisosomas no pueden degradar esa molécula y se producen enfermedades
• La acumulación de lípidos produce daños en las mitocondrias y una inhibición de la autofagia

Sensibilidad metabólica

• Hay dos poblaciones de lisosomas según su localización en la célula: Una perinuclear más involucrada en la degradación y otra periférica relacionada con la percepción de los recursos
• mTOR es una quinasa de serina-treonina muy conservada evolutivamente, con dos isoformas: mTORC1 y mTORC2
• mTORC1 regula el crecimiento y división celular, respondiendo a nutrientes, señales de crecimiento o energía
• La localización de la proteína en la superficie es crítico para su función, así como los sensores que detectan aminoácidos dentro y fuera
• mTORC1 está activada si hay comida en abundancia, mientras que es inactivada en escasez, iniciando el proceso de macroautofagia
• La inactivación de mTORC1 primero activa los genes que disparan la macroautofagia y en el segundo lugar, desplaza los lisosomas periféricos hacia el interior celular para unirse a los autofagosomas
• Los autofagosomas acaban de englobar materia interno y degradan su contenido para obtener energía
• La degradación intensa relaciona macroautofagia con actividad lisosomal mientras el número de lisosomas disminiyen
• Los lisosomas se fusionan con autofagosomas creando autofagolisosomas
• ALR regenera los lisosomas, las membranas de estos compartimentos forman túbulos y generan vesículas de los extremos de esos túbulos
• Las nuevas vesículas son proto-lisosomas que maduran regenerando la población normal de lisosomas, en este proceso los fosfatos de la membrana intervienen en la membrana la AP2, clatrina, dinamina, microtúbulos y kinesina

Exocitosis y Organelos relacionados

• Los lisosomas tienen muy poca comunicación y son considerados un compartimento terminal
• Los lisosomas participan en una exocitosis regulada
• El hígado secreta enzimas lisosómicas a la bilis
• Exocitosis de orgánulos es similar a los lisosomas, como en los melanocitos
• En la fecundación, el acrosoma de los espermatozoides cargada de numerosas enzimas hidrolíticas se libera
• Las células eucariotas eliminan sustancias que degradan si los lisosomas terminan expulsando su material cuando e fusionan con la membrana plasmática
• En las células de mamíferos se produce secreción constitutiva que bajo ciertas condiciones puede realizar exocitosis regulada
• Algunas células tienen orgánulos relacionados con los lisosomas en cuanto a composición y fisiología, o bien son lisosomas modificados
• Se encuentran melanosomas de melanocitos, gránulos azurófilos y basófilos de leucocitos y mastocitos, gránulos líticos de los linfocitos T, etc
• La función de la mayoría de estos orgánulos es liberar contenido cuando la célula recibe ciertos estímulos

Componentes de los lisosomas

• Los lisosomas son sáculos membranosos con enzimas hidrolíticas que realizan la digestión intracelular controlada de los materiales extracelulares y de los orgánulos inservibles
• Contienen una mezcla de hidrolasas ácidas que presenta su actividad a pH ácido (sobre 5)
• La membrana del lisosoma impide que la célula que está dentro se autodigiera por las hidrolasas lisosomales
• Los lisosomas tienen una composición muy ácida (con un PH de 5,0), rodeados por una membrana protectora
• Contienen enzimas que se encargan de digerir diferentes sustancias:
  • Lipasas: Digerir sustancias lipídicas
  • Glucosidadas: Descompone y digieren carbohidratos
  • Proteasas: Digerir proteínas
  • Nucleasas: Degradan los ácidos nucleicos La clasificación de las proteínas sintetizadas que están en los lisosomas, endosomas o en la membrana plasmática, se originan en el aparato de Golgi

Heterofagia

• Significa comer y digerir algo no propio, para incorporar grandes moléculas del exterior
• Se introducen en vesículas, y al fusionarse estas con los lisosomas, las moléculas grandes se digieren con la ayudad las enzimas lisosomales

Procesos de la heterofagia:

• Fagocitosis
• Una célula utiliza su membrana plasmática para engullir una partícula grande con un compartimento interno llamado fagosoma, que está endocitada y efectuada por un fagocito
• La fagocitosis es de gran relevancia en nuestro organismo, con la capacidad de engullir o ingerir partículas de mayor o igual tamaño a 0.5 μm
• Los principales son los monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos, mientras que las células endoteliales poseen una función menos significativa
• la fagocitosis es una acción para las respuestas inmunitarias que eliminan patógenos
• El microbio infectado se reconoce por receptores de la superficie de los fagocitos, como los Toll-like receptors
• Al reconocer un microbio extraño, se inicia cascada de señales, donde la membrana extiende prolongaciones denominadas seudópodos, que rodean la partícula y la engullen dentro del fagosoma
• Posteriormente, estos compartimentos se fusionan con los lisosomas, que poseen enzimas proteolíticas y un pH bajo y ácido
• Tras descomponerse, algunos de los fragmentos se unen a las moléculas MHC para la inmunidad adaptativa específica

Endocitosis

• Se incorporan moléculas extracelulares englobadas por la membrana plásmatica
• Se fusionan posteriormente con comportimentos internos, principalmente con endosomas
• La endocitosis sirve para reciclar moléculas de la membrana plasmática
• la endocitosis compensa los procesos de exocitosis, y elimina el exceso de membrana añadida por las vesículas de exocitosis
• la pinocitosis capta material del espacio extracelular por invaginación de la membrana citoplasmática eucariota
• Tras replegarse la membrana se crea un endosoma llamado vesícula pinocítica o pinozoma, con moléculas diluidas o en suspensión en su interior
• Junto con la fagocitosis, constituyen los dos tipos principales de endocitosis entre células especializadas

Autofagia

• En la digestión los lisosomas digieren partes propias de la célula
• Este mecanismo se llama autofagia
• La célula descompone proteínas viejas, dañadas o anormales que están en su citoplasma, con reciclaje de funciones celulares ante estrés o ayuno
• Ayuda a destruir virus y bacterias, y posiblemente impide que células normales sean cancerosas al proporcionar nutrientes a las células o impedir que los medicamentos la destruyan
• La autofagia puede afectar la respuesta inmunitaria contra virus, y bacterias

Tipos de autofagia

• Macroautofagia: se degradan organelas dañadas o disfuncionales
• Microautofagia: se degradan moléculas dañadas, truncas o mal procesadas que adquieren la conformación adecuada
• Macroautofagia: elimina mitocondrias (mitofagia) disfuncionales
• La mitofagia es un proceso relevante en tumores y enfermedades como el Alzheimer
• Microautofagia: desintoxicación de tejidos y acumulación de proteínas y toxinas que involucran la muerte celular, como en pacientes con fibrosis quística

Inducción de autofagia y peroxisomas

• Se induce por falta de sustento, crecimiento, infecciones, estrés oxidativo e hipoxia
• Se puede inducir eliminando aminoácidos de la dieta
• La autofagia es necesaria para las células animales

Peroxisomas

• Los peroxisomas están en el citoplasma, son orgánulos comunes con forma de vesículas de membrana simple, que están en las células eucariotas
• Son orgánulos oxidativos al participar el oxígeno molecular como cosustarto para la formación de peróxido de hidrógeno (H2O2)
• Los peroxisomas tienen un gran capacidad de producir peróxido de hídrogeno con metabolismo de lípidos que involucran la conversión de especies reactivas de oxígeno
• Involucracion en el catabolismo de ácidos grasos de cadena larga, ácidos grasos cadena ramificada
• Reduccion de especies reactivas de oxígeno - especialmente el peróxido de hidrógeno3 y plasmógenos

Componentes de peroxisomas

• Son pequeños (0.1-1 µm diámetro)
• Matriz fina y granular, rodeada por una membrana
• La compartimentalización crea un ambiente que promueve reacciones metabólicas

Peroxisomas - Tamaño

• El número, tamaño y la composición proteica es variable y depende del tipo de célula y de las condiciones ambientales
• Los peroxisomas pueden derivar del retículo endoplásmico y replicar crecimiento de la membrana tras la división de orgánulos preexistentes
• Las proteínas de la matriz peroxisomal se traducen en el citoplasma y son importadas
• Las secuencias de aminoácidos específicos en el c-terminal (PTS1) o N-terminal (PTS2) señalizan el transporte hacia el orgánulo
• 36 proteínas conocidas, que participan en la biogénesis y mantenimiento de los peroxisomas, peroxinas que participan en procesos ensamblaje

Importacion de Peroxisomas

• Las proteínas importadas al retículo endoplásmico y mitocondria, no necesitan ser desplegadas

• Los receptores peroxinas PEX5 y PEX7 acompañan a la matriz: que contienen un PTS1 y PTS2 respectivamente

• la matriz peroxisomal

• La hidrólisis ATP es necesaria para el reciclaje de los receptores del citosol

• La ubicuitinación sirve para la exportación de PEX5 desde el peroxisoma

• PEX19: Receptor de PMP

• Las PMPs se insertan en la membrana peroxisomal

• pexofagia son degradationes de peroxinas

Composición química

• Pequeños componentes del interior de las células con enzimas como catalasa y peroxidasa, que ayudan a metabolizar ácidos grasos y el peróxido de hidrógeno
• Las enzimas no funcionan y daño el cuerpo

Funciones

• Se realizan reacciones oxidación similares a las producidas en las mitocondrias

• Metabolizar (metabolizar) los ácidos grasos y el peróxido de hidrógeno

• La energía es disipa con calor

• Peroxidasa

• La peroxidasa actua peróxido de hidrógeno (H2O2), es tóxica:

  • H2O2 ---------→ 2H2O + O2, el sistema que descompone el peróxido de hidrógeno
  • H2O2 + sustrato-H2 ---------→ 2H2O + sustrato

• Oxidar ácidos grasos y aminoácidos, aportan energía

• Hígado y riñon

• Detoxifacion:

  • Acido úrico
  • Metanol y etanol

• Grados acidos y aminoácidos no generados por ATP

• energía en forma de calor

Glioxisomas

• Tipo especial de peroxisoma
• Exclusivos de las celulas vegetales, aparecen semillas en germacion que permite producir glúcidos a partir de los ácidos grasos

Los lisosomas son orgánulos que contienen enzimas hidrolíticas para degradar material celular. Rodeados por una membrana, protegen la célula al digerir bacterias y reciclar orgánulos dañados. El pH ácido en su interior optimiza la actividad enzimática.