Introduction à la Pharmacométrie

Introduction à la Pharmacométrie

• La pharmacométrie étudie l'interaction entre les médicaments et les récepteurs biologiques.
• L'objectif est de comprendre comment les médicaments se lient aux récepteurs et de quantifier leur affinité.

Caractérisation de la liaison d'un médicament à un récepteur

• Deux méthodes principales sont utilisées: l'expérience de liaison (saturation) et l'expérience de déplacement (compétition).

Expérience de Liaison (Saturation)

• Cette expérience permet d'étudier la liaison entre un ligand et un récepteur de manière quantitative.
• On mesure la quantité de ligand qui se lie au récepteur en fonction de la concentration du ligand.
• Le principe repose sur l'incubation de récepteurs et de ligand, suivis d'une séparation et d'une quantification.

Incubation

• Le ligand est marqué radioactivement pour permettre sa quantification.
• La liaison ligand-récepteur (L-R) présente des propriétés spécifiques :
  • Saturable : nombre limité de sites de liaison (Bmax).
  • Réversible : faible énergie de liaison.

Séparation

• La séparation permet de distinguer les complexes ligand-récepteur des ligands libres.
• Techniques de séparation : filtration sur papier (récepteurs retenus, ligands passent).

Quantification

• La quantification permet de mesurer la quantité de ligand lié au récepteur.
• On utilise un ligand froid (non marqué) pour mesurer la liaison non spécifique.
• Deux paramètres importants :
  • Bmax : la concentration maximale de ligand liée au récepteur.
  • Kd : la concentration de ligand à laquelle la moitié des sites de liaison sont occupés.

Limites

• La radiomarquage est coûteux et prend du temps.
• Tous les ligands doivent être radios marqués.

Expérience de Déplacement (Compétition)

• Permet de déterminer l'affinité d'une substance pour un site d'intérêt.
• Principe : une substance non radioactive est ajoutée à un mélange de récepteurs et de ligand marqué pour rivaliser pour la liaison au récepteur.
• L'affinité du ligand non marqué est déterminée par sa capacité à déplacer le ligand marqué du récepteur.

Quantification

• Le Ki est un paramètre qui exprime l'affinité d'une substance pour un site d'intérêt.
• Plus le Ki est faible, meilleure est l'affinité.
• Un Ki plus petit signifie une molécule qui se lie mieux au récepteur.