Indirektno delujući holinomimetici

Indirektno delujući holinomimetici

• Drugi naziv za ove lekove su antiholinesteraze
• Mehanizam delovanja (MOA): sprečavaju hidrolizu acetilholina (ACh) → povećavaju koncentraciju ACh i delovanje na holinergičke receptore (muskarinske i nikotinske)
• Antiholinesteraze su slične strukture kao ACh i vezuju se za holinesterazu umesto ACh

Klasifikacija

• Reverzibilne antiholinesteraze:
• Kratkog delovanja (alkoholi): edrofonijum
• Srednjeg delovanja (karbamati): fizostigmin, neostigmin, piridostigmin
• Ireverzibilne antiholinesteraze:
• Dužeg delovanja, rastvorljive u lipidima (osim ekotiopata koji je polaran)
• Fosfatni estri su veoma stabilne kovalentne veze
• Primeri: ekotiopat, izoflurofat, paraokson, paration, malation, diazinon, itd.

Srednjeg delovanja, reverzibilne antiholinesteraze

• Karbamati
• Vezuju se za dva mesta na enzimu holinesteraze
• Svi su polarni osim fizostigmina
• Fizostigmin
• Piridostigmin
• Neostigmin

Vrijeme poluraspada (T½) hidrolize

• Acetilirani enzim (ChE) - 0,2 milisekundi
• Karbamilirani enzim - 15 minuta
• Fosforilirani enzim - 8 sati (na 38°C)

Farmakološki efekti

• Svi antiholinesteraze imaju nikotinska i muskarinska dejstva
• CNS efekti: ekscitacija, konvulzije, respiratorna insuficijencija, koma (samo za liposolubilne antiholinesteraze - fizostigmin i fosfatni estri, Izuzetak: ekotiopate)

Edrofonijum

• Reverzibilna antiholinesteraza
• Alkohol, polaran
• Primenjuje se putem injekcije (ne resorbuje se oralno)
• Vezuje se uglavnom za anionsko mesto na holinesteraze pomoću slabih vodoničnih veza
• Kratkog delovanja (5-15 minuta)
• Selektivniji efekat na neuromuskularni spoj od neostigmina
• Upotreba: dijagnostika miastenije gravis, razlikovanje miasteničkog krize i holinergičke krize, antidot za kurar

Upotreba Edrofonijuma

• Dijagnoza miastenije gravis i miasteničnog krize.
• Razlikovanje miastenične i holinergičke krize.
• Antidot za kurar

Karbamati

• Nisu navedeni

Fizostigmin

• Reverzibilna antiholinesteraza
• Alkaloid iz biljaka
• Tercijarni amin – dobar je lipofil (rastvorljiv u lipidima)
• Dobro se apsorbuje oralno
• Trajanje delovanja 0,5-2 sata
• Muskarinska i nikotinska aktivnost
• Prolazi kroz krvno-moždani barijeru (BBB) i deluje na CNS
• Upotreba: Glaukom (lokalno), sprečavanje postoperativnog abdomenalnog distenzije i zadržavanja mokraće, lečenje prekomernog doziranja atropina, fenotiazina i TCA (tricikličnih antidepresiva).
• Neželjeni efekti: konvulzije, ako se uzme u visokim dozama, slabljenje skeletnih mišića

Neostigmin

• Polarno, kvaternarni amonijak, oralni
• Muskarinske i nikotinske aktivnosti (snažno dejstvo na GIT i urinarnom traktu)
• Nema dejstva na CNS
• Trajanje delovanja 0.5-2 sata
• Primena: reverzija non-depolarizujućeg blokade neuromuskularnog spoja (NMJ), sprečavanje postoperativne distenzije abdomena i zadržavanja mokraće, lečenje miastenije gravis, produljenje dejstva suksametonijuma

Distgmin bromid

• Slično kao piridostigmin i neostigmin ali duže trajanje delovanja
• Vrjeme poluraspada oko 65 sati
• Oralna primena
• Primena: miastenija gravis, laksativ, lečenje zadržavanja mokraće

Piridostigmin

• Manje snažan i sporije deluje od neostigmina
• Preferira se zbog glatkog delovanja i manje učestalih doza
• Trajanje delovanja 3-6 sati
• Upotreba: miastenija gravis

Ambenijum

• Trajanje delovanja 4-8 sati
• Lečenje miastenije gravis
• Oralna primena

Ireverzibilni antiholinesteraze (organofosforna jedinjenja)

• Manje se koriste kao lekovi, duže trajanje delovanja
• Razvijeni kao nervni gasovi i uglavnom se koriste kao insekticidi
• Ireverzibilno se vezuju za acetilholinesterazu (AchE) na svim mestima gde se ACh oslobađa
• Starenje veze čini je veoma stabilnom
• E kotiopat i izoflurofat se koriste za lečenje glaukoma
• Trovanje organofosfornim spojevima:
• Prekomerna količina ACh
• Teška bradikardija, hipotenzija
• Bronhospazam
• Povećana pokretljivost GIT-a → grčevi i dijareja
• CNS efekti → konvulzije, koma i respiratorna insuficijencija
• Pocetni trzaji skeletnih mišića → slabljenje i paraliza mišića

Lečenje trovanja organofosfornim jedinjenjima

• Održavanje disanja
• Reaktori holinesteraze (oksimini)
• Atropin za blokiranje muskarinskih i centralnih dejstava

Oksini

• Pralidoksim (PAM): reaktor holinesteraze, obnavlja inhibirani enzim, pre nego što dođe do stvaranja stabilne veze
• Primenjuje se intravenozno u toku 15-30 minuta
• PAM nukleofilno napada fosforov atom, razbija fosfor-kysgen vezu i formira novu kovalentnu vezu sa hidroksil aminom. Ako se pralidoksim ne primi dovoljno brzo dolazi do ireverzibilnog reakcije izmedju fosfata i enzima (proces poznat i kao "starenje").

Pralidoksim (PAM) i CNS

• PAM ne prolazi u CNS jer je kvaternarna sol.
• 2PAM se daje i preobrazuje u PAM u CNS-u i regeneriše fosforilirani enzim
• Obidoksim je moćniji antidot i uobicajeno se daje intramuskularno

Donepezil, galantamin, rivastigmin

• Antiholinesteraze, oralne
• Upotreba: lečenje Alchajmerove bolesti

Ovaj kviz pokriva teme vezane za indirektno delujuće holinomimetike, uključujući antiholinesteraze i njihov mehanizam delovanja. Istražujemo različite vrste ovih lekova, kao i njihovu klasifikaciju na osnovu trajanja delovanja. Pripremite se za testiranje vašeg znanja o ovim važnim lekovima.