Heterogeneidad alélica y locus en hiperfenilalaninemias

Heterogeneidad alélica en el gen PAH

• Existe un alto grado de heterogeneidad alélica en el locus PAH, con más de 700 mutaciones diferentes reportadas en todo el mundo.
• Siete mutaciones comunes explican la mayoría de los alelos mutantes en poblaciones de origen europeo.
• Seis mutaciones comunes son responsables de la mayoría de las mutaciones de PAH en poblaciones asiáticas.
• La mayoría de los pacientes con hiperfenilalaninemia son heterocigotos compuestos, es decir, poseen dos alelos diferentes causantes de la enfermedad.

Consecuencias clínicas de la heterogeneidad alélica

• La heterogeneidad alélica en el locus PAH tiene consecuencias clínicas importantes, incluyendo la heterogeneidad enzimática y fenotípica.
• Las mutaciones que eliminan o reducen de manera importante la actividad PAH suelen causar la PKU clásica.
• Una actividad enzimática residual mayor se asocia a fenotipos más leves.
• Sin embargo, en pacientes homocigotos con ciertas mutaciones PAH, se han observado fenotipos que abarcan toda la gama desde la PKU clásica hasta la hiperfenilalaninemia sin PKU.

Implicaciones de la heterogeneidad alélica

• La falta de una correlación estricta entre genotipo y fenotipo es un rasgo común en muchas enfermedades monogénicas.
• Esto subraya el hecho de que incluso los rasgos monogénicos como la PKU no son trastornos genéticamente «simples».