Galblaasfunctie, galstenen en lipidenopname

Achtergrond en Leerdoelen

• Deze ZSO sluit aan op de colleges over cholelithiase, geelzucht en het practicum 'ontsteking' in week 5.
• Gal is, samen met lipases uit de exocriene pancreas, essentieel voor de afbraak en opname van lipiden uit voeding.
• Galzoutvorming en recycling spelen hierbij een belangrijke rol.
• Via gal worden bilirubine, kleine hoeveelheden cholesterol en afvalstoffen uitgescheiden.
• Toxiciteit van galzouten en lipases op het epitheel moet hierbij vermeden worden.
• Verschillende condities kunnen leiden tot galophoping en galsteenvorming, wat veel voorkomende galwegaandoeningen veroorzaakt.
• Leerdoelen zijn het uitleggen van de regulatie van lipidenopname, de functie en effecten van galzouten, detoxificatieprincipes, mechanismen van galsteenvorming, en de pathogeniciteit ervan.

Galformatie en Secretie

• Gal speelt een cruciale rol bij de uitscheiding van bilirubine, cholesterol, zware metalen en vetoplosbare afvalstoffen.
• Het emulgeert vetten in het darmkanaal, wat vetabsorptie bevordert.
• Belangrijkste bestanddelen van gal zijn bilirubine (toxisch eindproduct heemafbraak), galzouten, cholesterol en fosfolipiden.
• Galzouten worden gevormd door conjugatie van galzuren, zoals cholinezuur en chenodeoxycholinezuur, met taurine of glycine.
• Galzouten vormen micellen met cholesterol en fosfolipiden, waardoor cholesterol oplost en de toxiciteit van galzuren vermindert.
• De meeste galzouten worden heropgenomen in de darm en via de enterohepatische circulatie teruggevoerd naar de lever.
• Specifieke transporteiwitten (MRP2, BSEP, MDR3, Sterolins 1 en 2) zorgen voor de uitscheiding van stoffen in gal.

Pathofysiologie van Hyperbilirubinemie

• Bilirubine wordt geproduceerd bij de afbraak van hemoglobine uit rode bloedcellen.
• Ongeconjugeerd bilirubine bindt aan albumine, wordt in de lever geconjugeerd met glucuronzuur en uitgescheiden in gal.
• In de darm wordt bilirubine omgezet in urobilinogeen, afgevoerd via ontlasting en urine.
• Hyperbilirubinemie ontstaat bij verstoring van deze balans.
• Er is onderscheid tussen ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (door overproductie, verminderde opname, gestoorde conjugatie) en geconjugeerde hyperbilirubinemie (door hepatocellulaire schade, obstructie, defecten in transporters).
• Ongeconjugeerd bilirubine is niet wateroplosbaar en kan zich ophopen in weefsels, zoals de hersenen (kernicterus bij pasgeborenen).
• Geconjugeerd bilirubine is wateroplosbaar en kan via de urine uitgescheiden worden.

Klinische Verschijnselen van Hyperbilirubinemie

• Geelzucht is het meest zichtbare symptoom, vooral in de huid en sclerae.
• Andere symptomen zijn jeuk, xanthomen (vetophopingen in de huid), verminderde vetopname en tekorten aan vitamine A, D, en K, en verhoogde waarden van alkalische fosfatase en GGT in het serum.
• Microscopisch zijn galpluggen, schuimige hepatocyten en apoptotische cellen zichtbaar in de lever.
• Fysiologische geelzucht bij pasgeborenen komt door lage UGT1A1-enzymniveaus, wat bilirubineconjugatie belemmert.

Galwegobstructie en Cholestasis

• Behandeling met blauw licht (fototherapie) zet bilirubine om in een oplosbare vorm die via de urine uitgescheiden kan worden.
• Obstructie van de grote galwegen (zoals de ductus choledochus) komt voor bij volwassenen (galstenen, tumoren, stricturen) en kinderen (galwegatresie, cystische fibrose, choledochuscysten).
• Obstructie kan leiden tot galophoping en leverschade, wat bij vroege behandeling reversibel is, maar anders leidt tot biliaire cirrose.
• Een veelvoorkomende complicatie is ascenderende cholangitis, een bacteriële infectie van de galwegen, met symptomen zoals koorts, rillingen, buikpijn en geelzucht.
• Sepsis beïnvloedt de lever door directe infectie, ischemische schade door hypotensie, en reactie op bacteriële toxines.
• Vooral bij gram-negatieve sepsis ontstaat cholestase, met galpluggen in de kanalen van Hering.

Cholelithiase (Galstenen) en Risicofactoren

• Galstenen veroorzaken >95% van de galwegaandoeningen en komen voor bij 10-20% van de volwassenen in westerse landen.
• Er zijn cholesterolstenen (bevattend >50% kristallijn cholesterolmonohydraat) en pigmentstenen (vooral bilirubine-calciumzouten).
• Risicofactoren zijn leeftijd, vrouwelijk geslacht, hormonale factoren (zwangerschap, anticonceptie), obesitas, snel gewichtsverlies, biliaire stase en genetische aanleg.
• De pathogenese van cholesterolstenen omvat oververzadiging van gal, vorming van cholesterolmonohydraatkristallen, verminderde galblaasbeweging, versnelde kristallisatie en verhoogde slijmsecretie.
• De pathogenese van pigmentstenen omvat onoplosbare calciumzouten van ongeconjugeerd bilirubine, overmaat ongeconjugeerd bilirubine door hemolyse of infecties, en bacteriële enzymen.

Klinische Kenmerken en Behandeling

• 70-80% van de patiënten met galstenen heeft geen klachten
• Symptomatische patiënten ervaren koliekpijn na een vetrijke maaltijd, vaak uitstralend naar de rug.
• Complicaties van galstenen omvatten cholecystitis, empyeem, perforatie, cholangitis, obstructieve cholestase, pancreatitis en galsteenileus.
• Diagnose kan gesteld worden middels bloedonderzoek, dat verhoogde waarden van alkalische fosfatase en GGT laat zien.
• Behandeling bestaat uit symptomatische behandeling of cholecystectomie (bij symptomatische cholecystolithiase, poliepen >1 cm, acute cholecystitis, verdenking op kanker).
• Altijd ingrijpen bij cholangitis, galsteenileus, cholecystitis, obstructieve icterus of pancreatitis.

Cholecystitis (Galblaasontsteking)

• Bijna altijd veroorzaakt door galstenen (90%), waarbij een steen de hals van de ductus cysticus blokkeert.
• Cholecystitis kan acuut of chronisch zijn en is de meest voorkomende reden voor een buikoperatie.
• Acute cholecystitis kan calculous (door stenen) of acalculous (door ischemie of galstase) zijn.
• Pathogenese van calculous cholecystitis omvat obstructie, verhoogde druk, schade door lysolecitinen en verminderde bloedtoevoer.
• Pathogenese van acalculous cholecystitis omvat ischemie, ontsteking en oedeem, galblaasstase, en komt vooral voor bij ernstig zieke patiënten.

Klinische kenmerken van Cholecystitis

• Calculous cholecystitis kenmerkt zich door eerdere galsteenkoliekaanvallen, progressieve pijn in de rechterbovenbuik, koorts, misselijkheid, braken en geen geelzucht.
• Acalculous cholecystitis verloopt sluipend bij ernstig zieke patiënten, waarbij vertraagde diagnose de kans op gangreen en perforatie vergroot.

Morfologie en Verloop van Chronische Cholecystitis

• Ontstaat meestal na eerdere acute aanvallen of herhaalde ontstekingen; 90% van de patiënten heeft galstenen.
• Pathogenese omvat chronische irritatie, oververzadiging van gal en bacteriële infecties.
• Morfologisch zijn er verdikte, stijve galblaaswanden met fibrose, chronische ontsteking met lymfocyten en Rokitansky-Aschoff sinussen.
• Klinische kenmerken zijn terugkerende pijn, misselijkheid, braken en vetintolerantie.
• Complicaties zijn bacteriële superinfectie, galblaasperforatie, ruptuur, galblaasfistel en verergering van bestaande aandoeningen.

Galwegen (Biliaire Boom)

• Galkanalen zijn een systeem tussen hepatocyten en galblaas, dat de galstroom aanpast op basis van hormonale en neurale signalen.
• Cholangiocyten bekleden de galwegen, reguleren de galstroom en zijn herkenbaar aan de aanwezigheid van tight junctions en een complete lamina basalis.
• Kleine galgangen hebben kubische cholangiocyten, grotere meer kolomvormige.
• Cholangiocyten bevatten microvilli en een primaire cilium die de galstroom detecteert en reageren op hormonale en neurale prikkels.
• Gal canaliculi zijn de kleinste kanaaltjes, gevormd door aangrenzende hepatocyten.
• De galstroom verloopt centrifugaal en wordt gereguleerd door sfincters.

Kanaal van Hering en Hepatische Stamcellen

• Kanaal van Hering is een overgangsstructuur tussen gal canaliculi en galgangetjes, bekleed met hepatocyten en cholangiocyten, en speelt een rol in de leverregeneratie.
• Het ondersteunt eenrichtingsverkeer van gal en schade kan bijdragen aan intrahepatische cholestase.
• Hepatische stamcellen bevinden zich in of nabij het kanaal van Hering en kunnen differentiëren in hepatocyten of cholangiocyten bij leverschade.

Galgang en Verloop van de Galwegen

• Vanaf het kanaal van Hering stroomt gal door intrahepatische galgangetjes naar interlobulaire galgangen, die overgaan in grotere gangen richting de porta hepatis.
• Het volledige verloop van de galwegen is: gal canaliculi → kanaal van Hering → intrahepatische galgangetjes → interlobulaire galgangen → rechter en linker ductus hepaticus → ductus hepaticus communis → ductus cysticus → ductus choledochus → ampulla hepatopancreatica → papil van Vater → duodenum.

Functies van Gal en de Galblaas

• De lever produceert gemiddeld één liter gal per dag, essentieel voor vetemulsificatie en uitscheiding van afvalstoffen (cholesterol, bilirubine, ijzer en koper).
• De regulatie van galstroom gebeurt via hormonale signalen (CCK, gastrine), zenuwsturing (parasympathische stimulatie bevordert contractie) en sympathische innervatie.
• De galblaas (vesica biliaris) is een peervormig orgaan dat gal opslaat, concentreert en afgeeft. - De wand van de galblaas heeft geen muscularis mucosa en submucosa, maar wel een muscularis externa. - Contractie van de spieren vermindert het volume van de galblaas. - De Mucosa bestaat uit cilinderepitheel met microvilli en apicale junctiecomplexen. - Het bevatsecretieblaasjes gevuld met glycoproteinen en Na+/K+-ATPase. - De Lamina propria bevat veel lymfocyten, plasmacellen, capillairen en mucine-secreterende klieren.
• Rokitansky-Aschoff sinussen zijn diepe invaginaties van de mucosa die de spierlaag binnendringen.
• Er zijn electolyttransportmechanismen en Aquaporines verantwoordelijk voor snelle watertransport bij de concentratie van gal.

Vertering van Triacylglycerol en Rol van Galzouten

• Triacylglycerolen (lipiden) zijn hydrofoob en vormen grote vetdruppels in het spijsverteringskanaal.
• Galzouten emulgeren vetten, creëren een groter contactoppervlak en stabiliseren vetdruppels.
• Galzouten worden gesynthetiseerd in de lever, opgeslagen in de galblaas en uitgescheiden in de dunne darm bij voedselinname.
• Pancreaslipase hydrolyseert triacylglycerolen tot vrije vetzuren en 2-monoacylglycerol, samen met colipase.
• Daarnaast worden ook cholesterolesterase en fosfolipase A2 uitgescheiden.
• De pH van de dunne darm wordt gereguleerd door de afscheiding van bicarbonaat uit de pancreas, essentieel voor de optimale werking van lipasen.

Absorptie van dieetvetten en Synthese van Galzouten

• Vetten worden verpakt in micellen voor transport naar de darmepitheelcellen.
• Micellen bestaan uit vetzuren, 2-monoacylglycerolen, cholesterol, lysophospholipiden en vetoplosbare vitaminen.
• De lipiden in micellen worden opgenomen, galzouten blijven achter.
• Korte en middellange keten vetzuren (C4-C12) hebben geen galzouten nodig en worden direct geabsorbeerd.
• Galzouten worden gereabsorbeerd in het ileum in een nauwkeurige cyclus, en keren via de vena portae terug naar de lever.
• Cholesterol is een structuurcomponent van celmembranen, precursor van steroïdhormonen/galzuren/vitamine D, en wordt omgezet in galzuren/galzouten.
• In de lever worden galzouten gesynthetiseerd uit cholesterol middels hydroxylatie naar 7-alpha-hydroxycholesterol en conjugering met CoA en taurine/glycine.

Metabolisme bilirubine

• Heem wordt in de lever afgebroken tot bilirubine en geconjugeerd met glucuronzuur voor uitscheiding in de gal.
• Rode bloedcellen hebben een levensduur van 120 dagen en worden door het reticulo-endotheliale systeem gefagocyteerd.
• Globine wordt afgebroken tot aminozuren, ijzer wordt hergebruikt.
• Heem wordt omgezet in biliverdine, gereduceerd tot bilirubine, waarna het in de lever wordt geconjugeerd met glucuronzuur.
• In de darm deconjugeren bacteriën bilirubine-diglucuronide en zetten het om in urobilinogenen
• Stercobiline geven de ontlasting hun karakteristieke bruine kleur
• Hier is een diagram van dit proces

Lipiden opname

Uiteindelijk worden vetzuren, 2-monoacylglycerol in Micellen naar de microvilli vervoerd , waardoor ze geabsorbeerd worden. Hier is een overzicht van opdracht 1:

• Vet komthet duodenum binnen
• Cholecystokine wordt afgescheiden door de darmen
• Pancreatische lipase en colipase
• Contractie van de Galbaas
• Afgeschieden Gal
• Afgifte van pancreatische lipase via Intercalated ducts
• CCK -> secretine -> bicarbonaat uit alvleesklier verhgogt PH
• Galzouten vanuit Hepatocyten worden via Galbaas uitgescheiden en emulgeren vetten, inhibiteren acitiviteit van Lipase -> Colipase heft inhibering op
• Pancreatische lipase en triglyceriden hydrolyseeren tot vetzuren.
• Esterases en Fosfolipase A2 geproduceerd scheiden overgebleven vetzuren af

Cholesterol omzetting en PH

Om Lipiden te emulgeren, moet cholesterol amfipatischzijn -> Hier voor zijn hydroxylase en taurine/Glycine nodig De PH in de maag is 2, dus is er secretie van biocarbonaat nodig. Dit gebeurt in de intercalated ductcellen van de alvleesklier. De ionisatiegraad kan bepaald worden door de pka: en de beste structuur om als micellen door de dunne darm te reizen is in Taurocholaat te zijn, omdat dit al veel eerder amfipatisch is, waardoor de micellen al gestabiliseert zijn. Verder is in een omgeving met verlaagde zuurtegraad de aanmaak Taurocholatzuur cytotoxisch, want vetoplossbare delen dringen de celmembraan binnen, waar ze emulgeren en kapot maken. Daarnaast kan een Pancreatitis leiden verlaagde PH, evenals beschadiging door Cholangitis, waardoor de aanlaak van bicarbonaathydroxy beschadigd.

Risico op pancreatitis en galstenen

70% Galzouten met name zijn amphifiel en zorgen ervoor dat cholesterol

• 10% cholesterol
• 5% eiwitten
• 1% bilirubine (98% geconjugeerd, 2% niet)

Galstenen in Westers zijn met namelijk cholesterol stenen:

• Komen veel voor -> bestaan vooral van
• Licht van keur

En pathogeen -> doordat ze gal oververzadigd en dus solide vormen In bilirubinestenen is er abnormale hoeveelheid bilirubine dat reageert met calicum en steen vormt

Het pigment is teken van ontsteking en steen in de galweg In deze groep komt vaker het volgende voor:

• Vrowuen
• Meer cholesterol
• Snel veel gewichtsverlies
• Obesitas

Het risico op galstenen is hoog als er al een galstenen pancreatits is, want die kunnen verstoring veroorzaken en het weefsel aan tasten.